4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二苯基磯酸醋（下文簡稱化r-10)，結(jié)構(gòu)式如式（10)所示：
[0046] ·:
*
[0047] 4-[(lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二予基磯酸醋（下文簡稱化r-11)，結(jié)構(gòu)式如式（11)所示：
[0048]
?
[0049] 4-[(1Ε，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基-二（4-甲基予基）磯酸醋（下文簡稱化r-12)，結(jié)構(gòu)式如式（12)所示：
[0050]
[0051] 4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二己基磯酸醋（下文簡稱化r-13)，結(jié)構(gòu)式如式（13)所示：
[0052]
?
[0053] 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二癸基磯酸醋（下文簡稱化r-14)，結(jié)構(gòu)式如式（14)所示：
[0054]
[0055] 0-{4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二甲基硫代磯酸醋（下文簡稱化r-15)，結(jié)構(gòu)式如式（15) 所示：[0056]
? ?
[0057] 0-{4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二異丙基硫代磯酸醋（下文簡稱化r-16)，結(jié)構(gòu)式如式（16) 所示：
[0058]
[0059] 0-{4-[(lE，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1，6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0,0-二己基硫代磯酸醋（下文簡稱化r-17)，結(jié)構(gòu)式如式（17) 所示：
[0060]
W. ?
[0061] 0-{4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二環(huán)己基硫代磯酸醋（下文簡稱化r-18)，結(jié)構(gòu)式如式（18) 所示：
[0062]
[0063] 0-{4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二帰丙基硫代磯酸醋（下文簡稱化r-19)，結(jié)構(gòu)式如式（19) 所示：
[0064] ￥
.，
[0065] 0-{4-[(lE，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1，6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二苯基硫代磯酸醋（下文簡稱化r-20)，結(jié)構(gòu)式如式（20) 所示：
[0066]
[0067] 體外實驗表明：姜黃素磯酸醋和姜黃素硫代磯酸醋類化合物對轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀 粉樣纖維形成均表現(xiàn)出一定的抑制作用，其中化合物化r-4Xur-5Xur-6和化r-16均表現(xiàn) 出較強(qiáng)的抑制作用，而化合物Cur-1、Cur-2、Cur-3、Cur-4、Cur-7和Cur-15表現(xiàn)出非常強(qiáng) 的抑制作用，化合物化r-3的抑制作用與陽性對照氣滅酸接近，具有良好的應(yīng)用開發(fā)前景； 因此優(yōu)選本發(fā)明所述姜黃素磯酸醋類化合物為化r-1、化r-2、化1-3、Cu;r-4、Cur-S、Cur-e、 〇11-7、Qir-lS和Qir-IG;更優(yōu)選為化r-l、〇11-3、〇11-4、〇11-7 和Qir-lS;最優(yōu)選 為Cu;r-3。
[0068] 一種本發(fā)明所述姜黃素磯酸醋類化合物的制備方法，所述化合物通過姜黃素與取 代磯醜氯經(jīng)磯醜化反應(yīng)得到，反應(yīng)化學(xué)方程式如下：
[0069]
[0070] 其中，X為0或S，
[0071] Ri和R2可W相同也可不同，分別獨(dú)立為：
[0072] (1)取代磯酸與離子形成的鹽或硫代磯酸與離子形成的鹽，所述離子為H\NH/或 金屬離子，所述金屬離子優(yōu)選為Li\化\r、化2\Mg2\ Ca2+或化;或
[007引似與有機(jī)堿形成的鹽；所述有機(jī)堿優(yōu)選為甲胺、二甲胺、S甲胺、己胺、二己胺、Η己胺、脈嗦或己醇胺；或 [0074]做苯環(huán)；或
[00巧](4)碳原子數(shù)為1~10的直鏈、支鏈或環(huán)狀焼姪基；或
[0076] (5)碳鏈中間或末端連接苯環(huán)的碳原子數(shù)為1~10的直鏈、支鏈或環(huán)狀焼姪基；
[0077] 反應(yīng)采用的溶劑為二氯甲焼或四氨巧喃，滴加磯醜化試劑的過程反應(yīng)體系保持在 (TC~5°C，滴加完畢反應(yīng)在2(TC進(jìn)行至姜黃素轉(zhuǎn)化完全；反應(yīng)中磯醜化試劑（取代磯醜 氯）與姜黃素的摩爾比例約為1.5:1。
[0078] -種本發(fā)明所述姜黃素磯酸醋類化合物的用途，所述化合物具有抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素 蛋白聚集活性，可用做治療與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)的淀粉樣變性疾病的藥物。
【具體實施方式】
[0079] 下面通過W下實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但下述實施例不應(yīng)理解為對本發(fā)明 的限制。
[0080]W下實施例中，烙點(diǎn)采用Fisher-化hn顯微烙點(diǎn)儀測定（溫度未經(jīng)校正）；核磁 共振光譜采用化ukerAvance400核磁共振儀測定，四甲基娃焼為內(nèi)標(biāo)；液相色譜-質(zhì)譜 (LC-M巧采用VarianMS500測定；氣相色譜-質(zhì)譜（GC-M巧采用ThermoFisherDSQ-GC MS測定；紫外吸收采用NanoDrop2000/2000C紫外-可見分光光度計測定；英光吸收采用 Lumina英光光度計測定；所用試劑均為分析純試劑。
[0081] 硅膠柱層析的流動相為石油離和丙麗的混合溶液。
[0082] 實施例1
[0083]
[0084] 將姜黃素1. 84g(0. 005mol)和Η己胺2. 02g〇). 02mol)溶于30血二氯甲焼中，得 到溶液，將溶液降至〇°C~5°C，保持所述溫度逐滴加入氯磯酸二甲醋1. 45g(0.OOSmol)的 二氯甲焼溶液5血，滴加完畢，升至2(TC并于該溫度反應(yīng)2地，停止反應(yīng)，得到混合產(chǎn)物，減 壓將混合產(chǎn)物中的溶劑蒸干，得到黃色油狀液體，用硅膠柱層析（石油離：丙麗的體積比 =15:1)得產(chǎn)物Cur-4 0.84g，產(chǎn)率 35. 1%。烙點(diǎn)（m.p):81-83°C。iH-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3. 890 (s, 6H)，3. 903 (s, 3H)，3. 916 (s, 3H)，5. 816 (s,IH)，6. 464-6. 527 (m, 2H)，6. 907 (d, IH)，7. 036-7. 113 (m, 4H)，7. 287 (d,IH)，7. 546-7. 608 (m, 2H) ;LC-MSm/z: 477 [M+1]。
[0085] 將實施例1制得的化r-4 0. 48g(ImmoU溶于二氧六環(huán)20血中，氮?dú)獗Ｗo(hù)， 在0 °C~5 °C滴加Η甲基漠娃焼0. 46g(3.OOmmol)，滴加完畢，升溫至2(TC攬拌化， 停止反應(yīng)得到混合溶液；將混合溶液在〇°C~5 °C冰箱中放置過夜，有黃色固體析 出，過濾固體，用〇°C~5°C的二氧六環(huán)洗涂得產(chǎn)物化r-1 0.35g，產(chǎn)率78.2%。m.p: 105-107 °C。1H-NMR(400Hz，DMS0)5 ;3.893(s，3H)，3.916(s，3H)，5.819(s，lH)，6.464 -6. 527 (m, 2H), 6. 916 (d,IH), 7. 036-7. 125 (m, 4H), 7. 287 (d,IH), 7. 541-7. 616 (m, 2H), 9. 725(s,IH)，16. 526 化r, 2H) ;LC-MSm/z:447[M-1]。
[008引 實施例2
[0087] 將實施例1制得的化r-1 0. 45g(lmmol)溶于20mL己醇中并冷卻至0°C~5°C，保 持該溫度逐滴加入氨氧化鋼0. 〇8g(2mmol)的水溶液2血，繼續(xù)反應(yīng)30min，停止反應(yīng)，有大 量黃色固體析出；過濾固體并用or~fTC的己醇洗涂得到沉淀，再將沉淀真空干燥得產(chǎn)物 Cur-3 0. 41g，產(chǎn)率 83. 3%。m.p;160-16rC。
[008引 實施例3
[0089] 將實施例1制得的化r-4 0. 48g(lmmol)溶于丙麗lOmL中，在(TC~5°C滴加賄化 鋼0. 23g(l. 50mmol)的丙麗溶液1. 00血，滴加完畢，升至20°C攬拌4她，反應(yīng)完全后得到固 體沉淀，過濾，用丙麗洗涂所述沉淀，得產(chǎn)物化r-2 0. 37g，產(chǎn)率75. 1%。m.p;143-145°C。 'H-NMR(400Hz, 〇2〇)δ：3. 819 (s, 3Η), 3. 882 (s, 3Η), 3. 912 (s, 3Η), 5. 831 (s,IH), 6. 406-6. 55 3 (m, 2H), 6. 825-7. 108 (m, 5H), 7. 269 (d,IH), 7. 525-7. 623 (m, 2H) ；LC-MSm/z: 451 [M-Na] 〇
[0090] 實施例4
[0091] 將姜黃素1.84g(0. 005mol)和H己胺2. 02g(0. 02mol)溶于30血二氯甲焼中，得 到溶液，將溶液降至〇°C~5°C，保持該溫度逐滴加入氯磯酸二己醋1. 38g(0.OOSmol)的二 氯甲焼溶液5血，滴加完畢，升至2(TC并于該溫度反應(yīng)2地，停止反應(yīng)，減壓將溶劑蒸干，得 到黃色油狀液體，將所述液體用硅膠柱層析（石油離：丙麗的體積比=15:1)得產(chǎn)物化r-5 0. 93g，產(chǎn)率 36. 8%。m.p:90-92°C。iH-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.258(t，6H)，3. 897(s，3H), 3. 912 (s, 3H),4. 231(t, 4H), 5. 812 (s, 1H),6. 456-6. 523 (m, 2H),6. 912 (d,IH),7. 035-7. 112 (m，4H)