由吡啶基肼制備吡啶基吡唑化合物及其衍生物的方法
【專利說明】由吡啶基肼制備吡啶基吡唑化合物及其衍生物的方法
[0001] 本發(fā)明涉及一種吡啶基吡唑化合物及其衍生物，尤其是吡啶基吡唑羰基化合物的 方法。還涉及這些吡啶基吡唑羰基化合物在制備為有用農(nóng)藥的鄰氨基苯甲酰胺衍生物中的 用途。因此，吡啶基吡唑化合物是用于鄰氨基苯甲酰胺衍生物的重要前體。該類化合物可 以用作農(nóng)藥，尤其是殺蟲劑，它們例如公開于W0 01/70671，W0 03/015518, W0 03/015519， W0 03/016284, W0 03/016300, W0 03/024222, W0 2003/062221， W0 2003/027099， W0 2004/067528, W0 2003/106427, W0 06/000336 ;W0 06/068669, W0 07/043677, W0 2008/126933，W0 2008/126858 和 TO 2008/130021 以及 WO 2007/006670，W0 2013/024009， WO 2013/024010,WO 2013/024003,WO 2013/024004, W0 2013/024005,W0 2013/024006, W0 2013/024169,TO 2013/024170,TO 2013/024171 中。
[0002] W0 2010/037688描述了 一種例如由乙烯基醚和肼開始制備NH-吡唑化合物的方 法。然而，隨后反應(yīng)成吡啶基吡唑化合物具有幾個缺點，例如待使用的二氯吡啶昂貴且必須 過量使用，待使用的極性溶劑昂貴且難以回收并且反應(yīng)序列朝向不希望的副反應(yīng)。
[0003] 本發(fā)明的目的是要提供制備吡啶基吡唑化合物和制備由其衍生的吡唑羧酰胺或 鄰氨基苯甲酰胺的替換或改進方法。這些方法應(yīng)簡單易行，要求4或3個或更少步驟且適 合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。這些方法應(yīng)具有良好產(chǎn)率和良好產(chǎn)物純度且由易得原料開始。它們額外 應(yīng)廉價且安全以及基于選擇性反應(yīng)。
[0004] 該目的通過下文詳細描述的方法實現(xiàn)。
[0005] 在第一方面，本發(fā)明涉及一種制備式（I)的吡啶基吡唑化合物的方法：
[0007]其中 R1 選自 CF 3和 CHF 2;
[0008] 包括使式（II)化合物：
[0010] 與式（III)化合物在酸存在下反應(yīng)的步驟：
[0011]
[0012] 其中R1如上所定義；和
[0013] R2選自C「C6烷基、C 2_C6環(huán)烷基、芳烷基和芳基。
[0014] 該方法在下文也稱為步驟（ii)。
[0015] 對于如上所述的鄰氨基苯甲酰胺農(nóng)藥，需要一種為式（I)化合物類型的吡啶 基吡唑化合物的前體。該化合物的制備在文獻中通常通過使3-取代的NH-吡唑與 2, 3-二氯吡啶在碳酸鉀存在下在DMF中在125°C下偶聯(lián)而實現(xiàn)（Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005)4898-4906)。
[0016] 考慮到合算的工業(yè)應(yīng)用，該方法具有一些缺點：該方法要求不存在水；在水中后 處理之后不能容易地回收DMF ;2, 3-二氯吡啶必須過量使用以有利于選擇性。然而，不能避 免雙取代吡啶作為副產(chǎn)物的形成并且產(chǎn)率很難改進。
[0017] W0 2013/024008和W0 2013/076092也使用由例如ETFB0和肼合成3-取代的 NH-吡唑，然后使該3-取代的NH-吡唑與2, 3-二氯吡啶偶聯(lián)的方法?；谠诓襟E2中作為 原料的2, 3-二氯吡啶，總產(chǎn)率為57% (步驟1 :77. 5%，步驟2 :74% )?；谧鳛樵系?NH-吡唑，化合物I的總產(chǎn)率為63% (步驟1 :77. 5% ;步驟2 :81. 5% )。
[0018] 即使在步驟1中假定產(chǎn)率高至92% (如W0 2010/037688, Solvay所述），可以計 算（包括步驟2 :81· 5% )的最好總產(chǎn)率僅為75%。
[0019] 工業(yè)規(guī)模上的方法通常要求更高產(chǎn)率，通常也導(dǎo)致更少的提純問題。
[0020] 更高產(chǎn)率將更為經(jīng)濟且因此是高度希望的。
[0021] 因此，本發(fā)明的目的是要提供一種制備式（I)化合物類型的吡啶基吡唑化合物的 經(jīng)濟方法。
[0022] 該目的由本發(fā)明的新工藝途徑實現(xiàn)。該途徑利用步驟的反轉(zhuǎn)，任選包括步驟的某 些改變。本發(fā)明涉及一種其中使吡啶基肼II (例如可由2, 3-二氯吡啶和肼得到）與式III 的乙烯基醚偶聯(lián)的方法。
[0023] 該反應(yīng)物式（II)化合物可以通過在文獻中已知的程序得到。例如，已知二氯吡啶 和肼可以以優(yōu)異產(chǎn)率，尤其是以超過90 %的產(chǎn)率反應(yīng)成式（II)化合物，例如對于2, 3-二氯 吡啶與水合肼的反應(yīng)見J〇C 35S. 810(1970)。例如，EP441718和CN102584694描述了對于 化合物II為92-98%的產(chǎn)率。
[0024] 在本申請中，例如見實施例2,步驟（ii)的產(chǎn)率為93. 7%。
[0025] 因此，由2, 3-二氯吡啶開始的總產(chǎn)率為86-92%。
[0026] 這顯著高于文獻中所述或由文獻計算的63或75%的最大產(chǎn)率。
[0027] 如上所述，W0 2010/037688描述了一種例如由乙烯基醚和肼開始制備NH-吡唑化 合物的方法。必須注意的是W0 2010/037688沒有描述N-雜芳基取代吡唑的合成，也沒有 描述N-吡啶基取代吡唑（Y可以為氮，或者甚至NHR3,其中R3為烷基芳基或芳烷基）的合 成。W0 2010/037688中對于烷基-或芳基取代（以及雜芳基取代）肼作為原料均沒有實施 例。
[0028] 根據(jù)該文獻，式（III)化合物如ETFB0與苯基取代（無雜芳基）肼的反應(yīng)不會得 到苯基吡唑產(chǎn)物（例如 J. Heterocycl. Chem. 30,1156 (1993))。Eur. J. Med. Chem. 2003, 38， 第157頁及隨后各頁的公布公開了對位取代苯基肼鹽酸鹽與ETFBO通過在乙醇中加熱的反 應(yīng)，得到3-CF3取代的N-苯基吡唑。在試驗部分（第164頁上的6. 1. 1.)中描述了得到所 需產(chǎn)物與5-CF3取代異構(gòu)體的60:40混合物。選擇性低。所需化合物在層析之后僅可以以 40%產(chǎn)率分離。用本發(fā)明反應(yīng)物重復(fù)該反應(yīng)，見對比例C1?？梢宰C實低選擇性和溫和產(chǎn)率。 該方法因此可能不適合工業(yè)應(yīng)用。
[0029] 因此，對于3-鹵代烷基取代芳基或雜芳基吡唑的選擇性方法，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人 員將會舍棄使用該反應(yīng)。
[0030] Eur. J. Med. Chem. 2003, 38，第 157 頁及隨后各頁中所用方法 Tetrahedron 67 (2011) 5663中進一步開發(fā)用于ETFBO的C1CF2類似物，使其與苯基肼和4-N0 2-苯基肼反 應(yīng)。此時也用本發(fā)明反應(yīng)物重復(fù)該反應(yīng)，見對比例C2。可以檢測到與不希望的異構(gòu)體混合 的所需產(chǎn)物，但主產(chǎn)物為不同化合物。因此，該方法可能不適合工業(yè)應(yīng)用。
[0031] 因此，對于3-鹵代烷基取代芳基或雜芳基吡唑的選擇性方法，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人 員將會舍棄使用該反應(yīng)。
[0032] 與烷基取代肼的反應(yīng)得到異構(gòu)體混合物?；蛘?，必須使用更復(fù)雜的途徑獲得取 代的苯基吡唑，例如如 Tetrahedron Lett. 2012 (53)，第 5488 頁；Eur. J. Org. Chem. 2004， 695_709 ;0rg.Biomol. Chem.，2009, 7, 2155-2161 所述。
[0033] 沒有描述使N-雜芳基取代肼與ETFBO反應(yīng)的嘗試。因此，高度驚人的是本發(fā)明方 法得到式（I)化合物，尤其以高選擇性和高產(chǎn)率，尤其是比用反應(yīng)步驟的不同順序的已知 方法要高的產(chǎn)率。
[0034] 本發(fā)明方法具有一系列優(yōu)點，因為它們克服了現(xiàn)有技術(shù)方法的上述缺點。本發(fā)明 方法，尤其是步驟（ii)，以高產(chǎn)率和優(yōu)異的區(qū)域選擇性提供了式（I)的吡啶基吡唑化合物。 導(dǎo)致不希望的副產(chǎn)物的不希望副反應(yīng)最小化。這使得例如可以通過蒸餾（或在該工藝步驟 中的隨后蒸餾/結(jié)晶）進行的提純更容易。該產(chǎn)物有時可以沒有提純而用于下一反應(yīng)步驟 中。這防止了在后處理或提純過程中的損失并且這也節(jié)省了時間、資源和/或能量。本發(fā) 明方法的其他優(yōu)點是這些方法可以在溫度溫度下運行。溶劑可以回收和再利用。待用試劑 是安全且廉價的，這就成本和安全方面而言是有利的。反應(yīng)物廉價且易得或者可以容易地 制造。由于這些性能，這些方法因此適合工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，這是另一優(yōu)點。
[0035] 在稱為步驟（ii)的反應(yīng)中使用的酸是質(zhì)子酸且可以選自無機或有機酸。在一個 實施方案中，該酸可以選自濃HC1，濃硫酸，濃磷酸，苯磺酸和對甲苯磺酸。在一個實施方案 中，該酸選自鹽酸HC1，硫酸H2S04和磷酸Η 3P04,優(yōu)選鹽酸HC1和硫酸H2S04。在另一實施方 案中，該酸可以選自濃HC1和濃硫酸氏304。在另一實施方案中，該酸為氣態(tài)HC1。
[0036] 在一個實施方案中，該酸為含水酸。含水酸是指相應(yīng)酸與水的混合物。在一個其 中相應(yīng)酸為HC1的實施方案中，水的量可以為63-75 %或63-70 %。
[0037] 在一個實施方案中，該酸為濃鹽酸。濃鹽酸可以被理解為濃度直到飽和溶液，這意 味著在20°C下1升飽和HC1水溶液含有720g HC1。在另一實施方案中，該酸為濃硫酸。濃 硫酸可以含有至多98 %硫酸。
[0038] 酸的量可以在寬范圍內(nèi)變化。例如可以在0. 05-10當量[="eq"，相對于化合物 (II)]，或0. l-5eq，或0. l_3eq，或0. 15_3eq，或0. 15_2eq內(nèi)變化。例如在硫酸情況下它可以 為0. 15-leq且在濃鹽酸情況下至多為2當量。在一個實施方案中，該酸相對于化合物（II) 以欠化學(xué)計量比使用。"欠化學(xué)計量"比是指當量數(shù)小于1，例如〇. 05eq，0. leq，0. 15eq， 0· 2eq，0· 25eq，0· 3eq，0· 35eq，0· 5eq，0· 6eq，0· 7eq，0· 75eq，0· 8eq，0· 9eq。在一個實施方案 中，當量數(shù)小于〇. 5。
[0039] 在一個實施方案中，該反應(yīng)在溶劑中進行。在一個實施方案中，該反應(yīng)在選自甲 苯、乙苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯、己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或其混合物的有 機溶劑中進行。
[0040] 在一個實施方案中，該反應(yīng)在為芳族溶劑的溶劑中進行。在一個實施方案中，芳族 溶劑選自甲苯、乙苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯或其混合物，優(yōu)選甲苯。在一個實 施方案中，該反應(yīng)在非芳族有機溶劑中進行。在一個實施方案中，非芳族有機溶劑選自己 烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或其混合物。
[0041] 該反應(yīng)所進行的溫度（反應(yīng)溫度）可以在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知曉的寬范圍內(nèi) 變化，這通常取決于待使用溶劑的回流溫度。在一個實施方案中，該反應(yīng)在15-150°C，或 20-150°C，或 20-120°C，或 25-120°C，或 30-120°C，或 40-120°C，或 50-120°C，或 60-120°C， 或70-120°C的溫度下進行。
[0042] 該反應(yīng)的持續(xù)時間取決于酸的量和反應(yīng)溫度而變化。反應(yīng)結(jié)束可以通過本領(lǐng)域熟 練技術(shù)人員已知的方法監(jiān)測，例如薄層色譜法，HPLC。在一個實施方案中，該反應(yīng)在加熱至 回流下進行至多20小時。
[0043] 尚未描述過用式（III)化合物[式（III)化合物，在R2=乙基的情況下： "ETFB0"（4-乙氧基-1，1，1-三氟丁 -3-烯-2-酮）]轉(zhuǎn)化式（II)化合物一（3-氯-2-吡 啶基）肼。
[0044] 考慮到?jīng)]有加入酸的相同反應(yīng)導(dǎo)致主要形成式（IV)化合物這一事實，本發(fā)明結(jié) 果是驚人的：
[0046] 其中 R1 選自 CF 3和 CHF 2。
[0047] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式（IV)化合物：
[0049] 其中 R1 選自 CF 3和 CHF 2。
[0050] 通過脫水（例如借助溫度或酸加入），可以將式（IV)化合物轉(zhuǎn)化成式（V)化合物：
[0052] 其中 R1 選自 CF 3和 CHF 2。
[0053] 在反應(yīng)配對在室溫（20-25Γ )下混合時，式（IV)化合物也在本發(fā)明條件下形成。 然而，當在酸存在下在加熱至回流下反應(yīng)時，以高產(chǎn)率得到式（I)化合物。僅以較小程度形 成式（V)化合物（副產(chǎn)物）。
[0054] 本發(fā)明方法不依賴于反應(yīng)配對的加料順序?？梢詫⑺崽峁┰谌軇┲?，然后向其中 加入式（II)化合物，或可以在將式（II)化合物提供在溶劑中，然后向其中加入酸，然后例 如在室溫（20-25°C )下加入式（III)化合物。
[0055] 式（III)化合物可以一次加入或者隨時間分批加入（連續(xù)或多次投料）。還可以 僅在加熱所提供的反應(yīng)混合物之后加入式（III)化合物。式（III)化合物可以作為純化合 物或作為在溶劑中的溶液，優(yōu)選在選定溶劑中的溶液加入。
[0056] 在另一實施方案中，加料順序是在20-30°C下將式（II)和（III)化合物提供在溶 劑中，然后在25-30°C下加入該酸。
[0057] 在另一實施方案中，加料順序是將酸提供在溶劑中，然后在室溫（通常是 20-25°C )下加入式（III)和（II)化合物。
[0058] 在另一實施方案中