一類具有抗腫瘤活性的脫氫樅酸苯并咪唑席夫堿類雜環(huán)衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及一類具有抗腫瘤活性的脫氨秋酸 苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年死于癌癥人數(shù)達(dá)150萬，已居死因第一位，腫瘤已成為全世界死 亡率最高的重大惡性疾病之一。腫瘤治療的常規(guī)方法主要為化療，即使用DNA合成抑制劑 或細(xì)胞分裂抑制劑之類的細(xì)胞毒制劑來抑制腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)，運(yùn)些制劑也會(huì)殺傷正常的 增殖較快的細(xì)胞，引起感染、出血等癥狀。因此，開發(fā)出選擇性較、安全性好、療效高的腫瘤 抑制藥物是現(xiàn)代腫瘤疾病研究的重要方向。
[0003] 脫氨秋酸是從松香中分離出的一種天然二祗樹脂酸，在松香中約含5%，而在松 香的主要深加工產(chǎn)品歧化松香中含量可達(dá)50%W上，是一種資源豐富的天然祗類化合物。 脫氨秋酸衍生物具有多種生物活性，如抗菌、細(xì)胞毒、抗?jié)儭⒖共《?、抗炎、免疫抑制、抗?化等，已引起了國內(nèi)外研究者的關(guān)注。近年來國內(nèi)外已有不少W脫氨秋酸或類似物為母體， 合成具有抗腫瘤活性的衍生物的報(bào)道。運(yùn)些研究表明，充分利用脫氨秋酸的生物活性、生理 活性、無毒和可再生的天然特性，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，有希望開發(fā)新型抗腫瘤藥物， 提高松香深加工產(chǎn)品的利用價(jià)值，具有良好的開發(fā)前景。
[0004] Schiff堿是指由醒（酬）基與胺基兩種官能團(tuán)通過縮成含亞胺基（-CH=N-)或 甲亞胺基（-CR=N-)的一類有機(jī)化合物。Schiff堿是一類非常重要的化合物，通常是 由各種活潑幾基化合物與胺類物質(zhì)縮合而形成的，其合成相對(duì)容易且種類繁多。改變幾基 上取代基團(tuán)，選擇靈活多樣的胺類及變化給予體原子的類型與位置，可W開拓出許多從鏈 狀到環(huán)狀、從單齒到多齒、從對(duì)稱到不對(duì)稱，性能各異、結(jié)構(gòu)多變的Schiff堿化合物，運(yùn)將 具有重要的化學(xué)和生物學(xué)的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一類泣曲擅活性較直 的具有抗腫瘤活性的脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案的如下：本發(fā)明提供了一種具有 通式I所示結(jié)構(gòu)的脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0007]
[000引 其中，
[0009] 本發(fā)明所述的具有通式I所示結(jié)構(gòu)的脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生物的 制備方法，包括W下步驟：
[0010] (1)脫氨秋酸經(jīng)過酷氯化、甲醋化反應(yīng)得到脫氨秋酸甲醋，具有通式III所示結(jié) 構(gòu)：
[0011]
[0012] (2)脫氨秋酸甲醋經(jīng)NBS漠代得到12-漠代脫氨秋酸甲醋，具有通式IV所示結(jié)構(gòu)：
[0013]
[0014] (3) 12-漠代脫氨秋酸甲醋經(jīng)發(fā)煙硝酸雙硝化得到12-漠-13, 14-二硝基脫異丙基 脫氨甲醋，具有通式V所示結(jié)構(gòu)：
[0015]
[0016] (4) 12-漠-13, 14-二硝基脫異丙基脫氨甲醋經(jīng)化/肥I還原得到12-漠-13, 14-二 氨基脫異丙基脫氨松香酸甲醋，具有通式VI所示結(jié)構(gòu)：
[0017]
[0018] 巧）12-漠-13, 14-二氨基脫異丙基脫氨松香酸甲醋與漠化氯反應(yīng)制得脫氨秋酸 咪挫類衍生物，具有通式VII所示結(jié)構(gòu)：
[0019]
[0020] (6)脫氨秋酸咪挫類衍生物與不同取代基的水楊醒反應(yīng)制得相對(duì)應(yīng)取代基的脫氨 秋酸席夫堿類衍生物，具有通式I所示結(jié)構(gòu)：
[0021]
[0022] 其中
[0023] 本發(fā)明所述的具有式I所示結(jié)構(gòu)的脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0024] 進(jìn)一步地，所述腫瘤為肝癌。
[0025] 有益效果：本發(fā)明具有抗菌及抗腫瘤活性，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的脫氨秋酸席 夫堿類衍生物對(duì)人肝癌細(xì)胞化pG2和SMMC-7721有顯著的抑制作用。
[0026] 本發(fā)明是在脫氨秋酸苯環(huán)上引入咪挫雜環(huán)，通過咪挫雜環(huán)側(cè)鏈上的氨基與不同芳 基取代基的水楊醒縮合生成該類脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿衍生物。該類衍生物的結(jié)構(gòu)較為 新穎，國內(nèi)外未見報(bào)道。具有開發(fā)抗腫瘤藥物的價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0027] W下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，運(yùn)些實(shí)施例是本發(fā)明的闡釋 和舉例，并不W任何形式限制本發(fā)明的范圍。
[0028] 本發(fā)明提供了一種具有通式I所示結(jié)構(gòu)的脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生 物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0029] Ur
[0030] 其中，
[0031] 本發(fā)明所述的具有通式I所示結(jié)構(gòu)的脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生物的 制備方法，包括W下步驟：
[0032] (I)脫氨秋酸經(jīng)過酷氯化、甲醋化反應(yīng)得到脫氨秋酸甲醋，具有通式III所示結(jié) 構(gòu)：
[0033]
[0034] 似脫氨秋酸甲醋經(jīng)NBS漠代得到12-漠代脫氨秋酸甲醋，具有通式IV所示結(jié)構(gòu)：
[0035]
[0036] (3) 12-漠代脫氨秋酸甲醋經(jīng)發(fā)煙硝酸雙硝化得到12-漠-13, 14-二硝基脫異丙基 脫氨甲醋，具有通式V所示結(jié)構(gòu)：
[0037]
[0038] (4) 12-漠-13, 14-二硝基脫異丙基脫氨甲醋經(jīng)化/肥1還原得到12-漠-13, 14-二 氨基脫異丙基脫氨松香酸甲醋，具有通式VI所示結(jié)構(gòu)：
[0039]
[0040] 巧）12-漠-13, 14-二氨基脫異丙基脫氨松香酸甲醋與漠化氯反應(yīng)制得脫氨秋酸 咪挫類衍生物，具有通式VII所示結(jié)構(gòu)：
[0041]
[0042] (6)脫氨秋酸咪挫類衍生物與不同取代基的水楊醒反應(yīng)制得相對(duì)應(yīng)取代基的脫氨 秋酸席夫堿類衍生物，具有通式I所示結(jié)構(gòu)：
[0043]
[0044]其中：
[0045] 本發(fā)明所述的具有式I所示結(jié)構(gòu)的脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0046] 所述腫瘤為肝癌。
[0047] 實(shí)施例1
[004引脫氨秋酸甲醋（III)的合成
[004引在500血S口圓底燒瓶中，將脫氨秋酸30g(0.ImoU溶于100血苯中，緩慢加入 10. 9mL的氯化亞諷化15mol)加熱回流化，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去反應(yīng)液中的苯和多余的 氯化亞諷，得到黃色油狀的脫氨秋酸酷氯。向瓶中加入60mL的甲醇，加熱回流化，反應(yīng)結(jié) 束后，減壓除去溶劑，乙醇重結(jié)晶得到白色針狀晶體即為脫氨秋酸甲醋（30. 63g，97. 6% )， m.P. 62. 3 ~63. 9°C。
[0050] 實(shí)施例2
[0051] 12-漠脫氨秋酸甲醋（IV)的合成
[005引將15g脫氨秋酸甲醋溶于100血干燥乙臘中，然后向混合溶液中加入12g NBS，在 室溫條件下，避光反應(yīng)24h后，減壓蒸出溶劑乙臘，并趁熱加入四氯化碳IOOmU冷卻后， 過濾出溶液中的不溶物，減壓蒸出溶劑四氯化碳，將其用無水甲醇溶解，重結(jié)晶得到白色 針狀晶體10.5g，即為12-漠脫氨秋酸甲醋，產(chǎn)率67%，m.p.133. 5~135.7°C。
[00閲實(shí)施例3
[0054] 12-漠-13, 14-二硝基脫異丙基脫氨甲醋（V)的合成
[00巧]將19mL發(fā)煙硝酸與1. 5mL濃硫酸的充分混合，并在冰浴的條件下，將12-漠脫 氨秋酸甲醋（3g)加入發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混酸中，混合物攬拌反應(yīng)40min，反應(yīng)結(jié)束 后，將混合物倒入冰水（W冰為主）中，冰水中析出嫩黃色固體，過濾收集淺黃色固體， 用硅膠柱對(duì)其進(jìn)行分離純化，溶劑選用石油酸丙酬體系（體積比50:1)，得到純化合物 12-漠-13, 14-雙硝基脫異丙基脫氨秋酸甲醋（Ig，30% )。m.P.173. 6~175. 2°C。
[005引 實(shí)施例4
[0057] 12-漠-13, 14-二氨基脫異丙基脫氨甲醋（VI)的合成
[005引將0. 22g 12-漠-13, 14-雙硝基脫異丙基脫氨秋酸甲醋溶于20ml的無水乙醇中， 向混合溶液中加入Iml的蒸饋水、0. 3g鐵粉、濃鹽酸8滴，攬拌回流1. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 過濾除去未反應(yīng)完的鐵粉，氨氧化鋼中和至中性，過濾，抽濾得到棟黃色的液體，減壓除去 溶劑，得到黃色油狀的12-漠-13, 14-二氨基脫異丙基脫氨甲醋化18g，82%)。
[00則 實(shí)施例5
[0060] 脫氨秋酸咪挫衍生物（VII)的合成
[006。 將5血水和0.IOg漠化氯（Immol)加入到溶有化合物VU0. 18g)的乙醇（20血） 溶液中，混合液攬拌回流化，減壓除去溶劑，殘?jiān)枚燃谉芙狻⑺?次、飽和碳酸氨鋼 溶液及飽和氯化鋼溶液各洗一次，無水硫酸鋼除水，減壓出去溶劑，硅膠柱分離純化，溶劑 選用石油酸/丙酬體系（體積比10:1)，得到化合物VII(0.IOg,45% )。
[0062]M. P. 218-220 °C ;Anal. CalccK % )for (：1化4化噸〇2:。56. 28化5. 97 ;N, 10. 37 ;化und(% ) :C, 56. 32化5. 99 ;N, 10. ：M ;IR化Br) : V 3360, 3150, 3051，2931，2863, 1724, 16 42, 1558, 1456, 1255, 1129, 736cm S 'H-NMR(CDCI3,500MHz) : 5I.22 (s, 3H),I.28 (s, 3H),I.4 9 (m, 2H)，I. 60~I. 95 (m, 4H)，2. 17~2. 31 (m, 3H)，2. 84 (m, 2H)，3. 67 (s, 3H,COOCH3)，5. 02化 rs, 3H)，7. 11 (s,IH,H-7) ;ESI-MS m/z 406. 1，408.I[M+田+。
[006引實(shí)施例6
[0064] 脫氨秋酸苯并咪挫席夫堿類雜環(huán)衍生物（I-a)的合成
[0065] 將0.1 g化合物VII (0. 25mmol)溶于15血乙醇中，向混合液中加入0. 03g的 水楊醒，混合液攬拌回流lOh，有黃色固體析出，過濾，乙醇洗涂，烘干，即得到純化合物 l-a(0.OigAOVo) O
[0066] M. p. 241-243 °C；Anal. Calcd ( % ) for €36?擊C, 61. 18化5. 53 ;N,8. 23 ; 化und( % ) :C, 61. 20 ;H, 5. 54 ;N,8. 20 ;IR(邸r) : V 3357, 2933, 2342, 1707, 1605, 1569, I 474, 1431，1383, 1