Q 6烷基氨基的保護(hù)基團(tuán)，本文所用的可被取代的烷 氧基羰基不受特別限制。實(shí)例包括其烷基部分具有1至6個碳原子（例如，1至4個碳原子） 的并可被取代的烷氧基羰基等。烷氧基羰基的取代基的實(shí)例包括鹵素、金剛烷基、三甲基甲 娃烷基、苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、恩基、勿基等。當(dāng)被取代時，烷氧基幾基例如被1至3 個取代基取代。可被取代的烷氧基羰基的具體的實(shí)例包括：低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰 基、乙氧基幾基、叔丁氧基幾基；1 _金剛烷基氧基幾基；2-金剛烷基氧基幾基；2, 2, 2-二氣 乙氧基幾基；2-二甲基甲娃烷基乙氧基幾基；芳烷氧基幾基，例如節(jié)氧基幾基、3, 5- 二叔丁 基節(jié)氧基幾基、對甲氧基節(jié)氧基幾基、對硝基節(jié)氧基幾基、苯乙氧基幾基和9-恩基甲氧基 羰基；9-芴基甲氧基羰基；等。特別地，優(yōu)選叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基 等，最優(yōu)選叔丁氧基幾基。
[0141] 由式中的私或R2'表不的6烷基氣基"表不單（C i 6烷基）氣基。具體的實(shí)例包 括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基等，優(yōu)選單（c14 烷基）氣基，并且最優(yōu)選甲基氣基。
[0142] 在本說明書中，受保護(hù)的Q 6烷基氨基是指其中氨基的一個氫原子被C i 6烷基替 代并且其他氫原子被可被取代的烷氧基羰基替代的氨基。
[0143] 在本說明書中，受保護(hù)的Q 6烷基氨基優(yōu)選為受保護(hù)的C i 4烷基氨基，并且更優(yōu)選 為受保護(hù)的甲基氨基。
[0144] 在本說明書中，被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的巰基的保護(hù)基團(tuán)是芳烷基、芐氧基甲基、芐硫基 甲基、低級烷氧基羰基、2, 2, 2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基或3-硝 基-2-吡啶亞磺?；７纪榛膶?shí)例包括但不特別限于，芐基、對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、 對硝基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基等。低級烷氧基羰基的實(shí)例包括但不不限于，叔丁氧 基羰基等。在這些保護(hù)基團(tuán)中，尤其優(yōu)選對甲氧基芐基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基 等，并且最優(yōu)選叔丁氧基羰基。
[0145] 在由式⑴和⑵表示的化合物中，^2和1?2'可以是下列：
[0146] &為氫、可被取代的q 6烷基、可被取代的C3 i。環(huán)烷基、可被取代的C6 14芳香烴、可 被取代的4至10元飽和雜環(huán)、或可被取代的4至10元不飽和雜環(huán)；以及
[0147] 私或1?2'中的一個為由選自低級烷基甲硅烷基、低級烷基二苯基甲硅烷基、低級烷 基低級烷氧基苯基甲硅烷基和低級烷氧基二苯基甲硅烷基的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基，由可被 取代的烷氧基羰基保護(hù)的氨基，或者由選自芳烷基、芐氧基甲基、芐硫基甲基、低級烷氧基 羰基、2, 2, 2-三氯乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亞磺 ?；谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)的巰基。
[0148] R" R2和R2'還可為下列：
[0149] &是除了上述"可被取代的C i 6烷基、可被取代的C3 i。環(huán)烷基、可被取代的C6 14芳 香烴、可被取代的4至10元飽和雜環(huán)和可被取代的4至10元不飽和雜環(huán)"之外的官能團(tuán)； 以及
[0150] 私或1?2'中的一個為由選自低級烷基甲硅烷基、低級烷基二苯基甲硅烷基、低級烷 基低級烷氧基苯基甲硅烷基和低級烷氧基二苯基甲硅烷基的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基，通過可 被取代的烷氧基羰基保護(hù)的氨基或Ci 6烷基氨基，或者
[0151] 由選自芳烷基、芐氧基甲基、芐硫基甲基、低級烷氧基羰基、2, 2, 2-三氯乙氧基羰 基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亞磺?；谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)的巰基。
[0152] &、私和R2'可進(jìn)一步為下列：
[0153] &為氫、可被取代的q 6烷基、可被取代的C3 i。環(huán)烷基、可被取代的C6 14芳香烴、可 被取代的4至10元飽和雜環(huán)、或可被取代的4至10元不飽和雜環(huán)；以及
[0154] 私或1?2'中的一個為由可被取代的烷氧基羰基保護(hù)的C16烷基氨基。
[0155] 在本說明書中，R3優(yōu)選為氨基。
[0156] 下文示出由式（1)和（2)表示的化合物中的m、n、X、&、R2、R 2'和R3的優(yōu)選的組 合：
[0157] m:0至2的整數(shù)；
[0158] n :0或大于0的整數(shù)并使得0彡m+n彡3 ;
[0159] X:溴或碘；
[0160] R1:氫、可被取代的C i 6烷基、可被取代的C3 i。環(huán)烷基、可被取代的C6 14芳香烴、可 被取代的4至10元飽和雜環(huán)、或可被取代的4至10元不飽和雜環(huán)；
[0161] R2, R2' ：私或1?2'中的一個為由上述保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基，或由可被取代的烷氧基 羰基保護(hù)的氨基或Q 6烷基氨基，并且R 2或R 2'中的另一個為氫；以及
[0162] R3:氨基。
[0163] 下文示出由式（1)和（2)表示的化合物中的m、n、X、&、R2、R 2'和R3的更優(yōu)選的 組合：
[0164] m 和 n : (m，n) = (0, 1)、（1，1)、（0, 2)、（2, 1)或（1，2);
[0165] X:溴或碘；
[0166] &:氫、C 3 7環(huán)烷基、C6 14芳香經(jīng)、或4至10元不飽和雜環(huán)；
[0167] R2, R2' ：私或1?2'中的一個為由上述保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基，或由可被取代的烷氧基 羰基保護(hù)的氨基或Q 6烷基氨基，并且R 2或R 2'中的另一個為氫；以及
[0168] R3:氨基。
[0169] 下文示出由式（1)和（2)表示的化合物中的m、n、X、&、R2、R 2'和R3的還更優(yōu)選 的組合：
[0170] m 和 n : (m，n) = (0, 1)、（1，1)、（0, 2)、（2, 1)或（1，2);
[0171] X:溴或碘；
[0172] R1:氫、C37環(huán)烷基、C614芳香烴、或在環(huán)中包含至少一個氮原子且進(jìn)一步在環(huán)中包 含選自氧、氮或硫的相同或不同類型的〇至3個雜原子的單環(huán)或雙環(huán)不飽和雜環(huán)；
[0173] R2, R2' ：私或1?2'中的一個為由上述保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基，或由可被取代的烷氧基 羰基保護(hù)的氨基或Q 4烷基氨基，并且R 2或R 2'中的另一個為氫；以及
[0174] R3:氨基。
[0175] 下文示出由式（1)和（2)表示的化合物中的m、n、X、&、R2、R 2'和R3的甚至更優(yōu) 選的組合：
[0176] m 和 n : (m, n) = (0, 1)、（1，1)或（0, 2);
[0177] X:溴或碘；
[0178] :氣、環(huán)丙基、苯基或陸琳基；
[0179] R2, R2' ：私或1?2'中的一個為由叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)的羥基，或由叔丁氧基 羰基保護(hù)的氨基或Q 4烷基氨基，并且R 2或R 2'中的另一個為氫；以及
[0180] R3:氨基。
[0181] 下文示出由式（1)和⑵表示的化合物中的m、n、X、&、R2、R 2'和R3的另外甚至 更優(yōu)選的組合：
[0182] m 和 n : (m, n) = (0, 1)、（1，1)或（0, 2);
[0183] X:溴；
[0184] :卩奎琳基；
[0185] R2，R2' ：R2為由叔丁氧基羰基保護(hù)的氨基或甲基氨基，并且R2'為氫；以及
[0186] R3:氨基。
[0187] 由式（1)和⑵表示的化合物優(yōu)選為由具有m、n、X、&、R2、R 2'和R3的優(yōu)選組合 的式⑴和⑵表示，并且更優(yōu)選由具有m、n、X、HR，和私的更優(yōu)選組合的式⑴和 (2)表示。
[0188] 由式（1)和（2)表示的化合物的鹽通常是指用于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的鹽，并且只要不 對本發(fā)明的制備方法產(chǎn)生不利影響，則其不受限制。實(shí)例包括鹽，例如具有羧基的化合物與 加成至該羧基的堿的堿式加成鹽；以及具有氨基或堿性雜環(huán)基團(tuán)的化合物與加成至該氨基 或堿性雜環(huán)基團(tuán)的酸式加成鹽。
[0189] 堿式加成鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂 鹽；銨鹽；以及有機(jī)胺鹽，例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三 乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和N，N' -二芐基乙二胺鹽。
[0190] 酸式加成鹽的實(shí)例包括：無機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和高氯酸 鹽；有機(jī)酸鹽，例如醋酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸 鹽和三氟醋酸鹽；以及磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
[0191] 下文描述了制備由式（2)表示且作為本發(fā)明的起始物料的化合物的方法。然而， 制備由式（2)表示且作為本發(fā)明的起始物料的化合物的方法并不限于下文。
[0192] 由式（2)表示且作為本發(fā)明的起始物料的化合物可以通過例如下列制備方法1制 備：當(dāng)札表示官能團(tuán)時，R2SR 2'中的至少一個為由可被取代的烷氧基羰基保護(hù)的氨基或 Q 6烷基氨基，或由上述保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的巰基。
[0193] 制備方法1
[0194]
[0195] 在式中，1^表示離去基團(tuán)，1?4和1?5表示氫或者表示氨基的取代基，且R^m、n和X 為如上所定義。R 2a或R2a'中的一個為由可被取代的烷氧基羰基保護(hù)的氨基或C16烷基氨 基，或由選自芳烷基、節(jié)氧基甲基、節(jié)硫基甲基、低級烷氧基幾基、2, 2, 2-二氣乙氧基幾基、 9_芴基甲氧基羰基、叔丁基硫烷基和3-硝基-2-吡啶亞磺酰基的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的巰基；以 及R 2a和R2a'中的另一個為氫。
[0196]步驟 a
[0197] 在此步驟中，由式（3)表示的化合物和由式（4)表示的化合物用于進(jìn)行Mitsunobu 反應(yīng)以制備由式（5)表示的化合物。
[0198] 可以按照已知方法（例如，在Synthesis,第1頁，1981中描述的方法）或與此方 法相似的方法進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。
[0199]步驟 b
[0200] 由&和R5表示的"氨基的取代基"是指由上述1?3表示的氨基的取代基。在此步 驟中，當(dāng)&和1? 5表示氫時，即當(dāng)由R3表示的氨基沒有被取代時，由式（5)表示的化合物與 氨或其鹽經(jīng)歷反應(yīng)以制備由式（6)表示的化合物。通常根據(jù)已知方法（例如，在J.Med. Chem.，2009, 52, 5974-5989中描述的方法）來進(jìn)行此步驟。當(dāng)&和R 5不表示氫時，可以根 據(jù)相似的方法進(jìn)行此步驟。
[0201]步驟 c
[0202] 在此步驟中，將札引入由式（6)表示的化合物以制備由式（7)表示的化合物。
[0203] 在溶劑（其不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響）中存在過渡金屬催化劑和堿的情況下，通常 可根據(jù)已知方法（例如，Chemical Reviews，95卷，第2457頁，1995)進(jìn)行此步驟。
[0204] 可以根據(jù)通常已知的方法合成對應(yīng)于&的硼酸或硼酸酯。當(dāng)對應(yīng)于R :的鹵素化 合物容易獲得時，可以將由式（6)表示的化合物轉(zhuǎn)化為硼酸或硼酸酯，然后利用相似的方 法制備由式⑵表示的化合物。
[0205]步驟 d
[0206] 在此步驟中，將鹵素引入化合物（7)以制備由式（15)表示且作為本發(fā)明的起始物 料的化合物。
[0207] 可以通過W02006/102079中公開的方法或與其相似的方法進(jìn)行鹵化。例如，當(dāng)進(jìn) 行溴化時，可以使用N-溴代丁二酰亞胺。
[0208] 當(dāng)札為官能團(tuán)，且R2SR2'中的至少一個為由上述保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基時，可以 通過例如下列制備方法2制備由式（2)表示且作為本發(fā)明的起始物料的化合物。
[0209] 制備方法2
[0210]
[0211] 在式中，Pi表示氨基的保護(hù)基團(tuán)，P2表示羥基的保護(hù)基團(tuán)，LJPL2為離去基團(tuán)，并 且心和R 5為氨基的取代基；以及R i、m、n和X為如上所定義。
[0212]步驟 e
[0213] 在此步驟中，保護(hù)由式（3)表示的化合物的氨基以制備由式（8)表示的化合物。
[0214] 可以通過利用通常已知的方法（例如，在Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley&Sons (1981)中描述的方法）或與此方法相似的方法 來保護(hù)氨基。
[0215] 只要不對上述步驟產(chǎn)生不利影響，則由Pi表示的氨基的保護(hù)基團(tuán)不受限制。實(shí)例 包括三苯甲基、對甲氧基芐基、2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基等。
[0216] 步驟f和g
[0217] 按照步驟b進(jìn)行步驟f，并且按照步驟c進(jìn)行步驟g。
[0218]步驟 h
[0219] 在此步驟中，對由式（10)表示的化合物的受保護(hù)的氨基去保護(hù)以制備由式（11) 表示的化合物?？梢酝ㄟ^通常已知的方法（例如，在Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley&Sons (1981)中描述的方法）或與其相似的方法進(jìn)行 氨基的去保護(hù)。
[0220]步驟 i
[0221] 在此步驟中，利用通常已知的方法（例如，在J. Med. Chem.，2009, 52, 5974-5989 中描述的方法）或與這種方法相似的方法在堿性條件下將由式（11)表示的化合物和由式 (12)或（12'）表示的化合物用于制備由式（13)或（13'）表示的化合物。由匕表示的羥 基的保護(hù)基團(tuán)可以是上文關(guān)于由私和R2'表示的"被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥基"所提及的保護(hù) 基團(tuán)。
[0222]步驟 i
[0223] 按照步驟d進(jìn)行此步驟。
[0224] 當(dāng)由式（2)表示且用作本發(fā)明的起始物料的化合物的&是氫時，通過使用例如 6_溴-4-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶或4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶代替由式 (3)表示的化合物，可以按照步驟a和b制備由式（14)或（14'）表示的化合物。
[0225] 本發(fā)明的制備由式（1)表示的含吡咯并嘧啶環(huán)的三環(huán)化合物的方法包括下列步 驟。
[0226]
[0227] 在式中，UplT 2、K3、X、m和n為如上所足乂。里具體地，該萬'/云包拈：便有機(jī)硼 烷試劑作用于由表示式（2)的吡咯并嘧啶衍生物或其鹽的步驟；和在堿金屬氫氧化物的存 在下使用零價鈀催化劑進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的步驟。
[0228]有機(jī)硼烷試劑的實(shí)例包括9-BBN (9-硼雙環(huán)[3. 3. 1 ]壬烷）、9-BBN (9-硼雙環(huán) [3.3.1]壬烷）二聚體、二仲異戊基硼烷（雙（1，2-二甲丙基）硼烷）、三甲丙基硼烷 ((1，1，2_三甲丙基）硼烷）等。有機(jī)硼烷試劑優(yōu)選為9-BBN(9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷）或 9-BBN (9-硼雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷）二聚體，且更優(yōu)選為9-BBN (9-硼雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷）。在 制備出烷基硼烷中間體的情況下，使用的有機(jī)硼烷試劑的量不受特別的限制。有機(jī)硼烷試 劑的用量可以是1至20摩爾/摩爾由式⑵表示的化合物；從促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行的觀點(diǎn)，有機(jī) 硼烷試劑的量優(yōu)選為6至10摩爾。
[0229] 當(dāng)使有機(jī)硼烷試劑作用于由式（2)表示的吡咯并嘧啶衍生物或其鹽時，認(rèn)為會制 備出烷基棚燒中間體。
[0230] 在本發(fā)明的制備方法中，在使有機(jī)硼烷試劑作用于由式（2)表示的吡咯并嘧啶衍 生物之后，可以確認(rèn)在系統(tǒng)中烷基硼烷中間體的產(chǎn)生。例如，LCMS光譜可以用作確認(rèn)方法。
[0231] 堿金屬氫氧化物的實(shí)例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等。優(yōu)選使 用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫。更優(yōu)選使用氫氧化鋰或氫氧化鈉。在分子內(nèi) 環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行的情況下，使用的堿金屬氫氧化物的量不受特別的限制。堿金屬氫氧化物的 用量可以是1至100摩爾/摩爾由式⑵表示的化合物，且優(yōu)選為2至20摩爾/摩爾由式 (2)表示的化合物。堿金屬氫氧化物可以以堿金屬氫氧化物水溶液的形式來使用。
[0232] 零價鈀催化劑的實(shí)例包括四（三苯基膦）鈀（0)、三（二亞芐基丙酮）二鈀（0)、 鈀碳（〇)等。優(yōu)選使用四（三苯基膦）鈀（〇)或三（二亞芐基丙酮）二鈀（〇)，且更優(yōu)選使 用四（三苯基膦）鈀（0)。在分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行的情況下，使用的零價鈀催化劑的量不受 特別的限制，并根據(jù)催化劑的類型可以改變。零價鈀催化劑的用量可以是0. 0001至1摩爾 /摩爾由式⑵表示的化合物，且優(yōu)選為0.01至0.5摩爾/摩爾由式⑵表示的化合物。
[0233] 如果需要，除了零價鈀催化劑，還可以添加配體。配體的實(shí)例包括三苯基膦、 1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵、三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、2-二環(huán)己基膦基-2'，6'-二甲 氧基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基-2'，4'，6' -三異丙基聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基）聯(lián)苯、2-二環(huán) 己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基）聯(lián)苯、4, 5'-雙（二苯基膦基）-9, 9'-二甲基氧雜蒽等。 當(dāng)三（二亞芐基丙酮）二鈀（0)用作零價鈀催化劑時，可以添加三苯基膦作為配體。在分 子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行的情況下，使用的配體的量不受特別的限制。配體的用量可以是0. 0001 至4摩爾/摩爾式⑵的化合物，且優(yōu)選0. 01至2摩爾/摩爾式⑵的化合物。
[0234] 有機(jī)硼烷試劑、堿金屬氫氧化物和零價鈀催化劑的組合優(yōu)選為優(yōu)選的有機(jī)硼烷試 劑、優(yōu)選的堿金屬氫氧化物和優(yōu)選的零價鈀催化劑的組合，且更優(yōu)選為更優(yōu)選的有機(jī)硼烷 試劑、更優(yōu)選的堿金屬氫氧化物和更優(yōu)選的零價鈀催化劑的組合。更具體地，優(yōu)選使用以下 的組合：至少一種選自9-BBN(9-硼雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷）和9-BBN(9-硼雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷） 二聚體的成員；至少一種選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫的成員；以及至少 一種選自四（三苯基膦）鈀（〇)和三（二亞芐基丙酮）二鈀（〇)的成員。更優(yōu)選使用以下 的組合：9-BBN(9-硼雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷）；至少一種選自氫氧化鋰和氫氧化鈉的成員；以及 四（三苯基膦）鈀（0)。
[0235] 由式（1)和（2)表示的化合物與有機(jī)硼烷試劑、堿金屬氫氧化物和零價鈀催化劑 的組合優(yōu)選為優(yōu)選的由式（1)和（2)表示的化合物與優(yōu)選的有機(jī)硼烷試劑、優(yōu)選的堿金屬 氫氧化物和優(yōu)選的零價鈀催化劑的組合。更優(yōu)選使用更優(yōu)選的由式（1)和（2)表示的化合 物與更優(yōu)選的有機(jī)硼烷試劑、更優(yōu)選的堿金屬氫氧化物和更優(yōu)選的零價鈀催化劑的組合。
[0236] 在不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的情況下，溶劑不受限制。其實(shí)例包括：烴類（例如苯、 甲苯和二甲苯）、醚類（例如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)）、非質(zhì)子極性 溶劑（例如，N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和六甲基磷?；０罚⑺?、其混合物等。優(yōu)選 使用1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃。從有機(jī)硼烷試劑和生成的烷基硼烷中間體的穩(wěn)定性 的觀點(diǎn)，特別優(yōu)選四氫呋喃。在反應(yīng)進(jìn)行的情況下，使用的溶劑的量不受特別的限制。溶劑 的用量可以是式（2)化合物的重量的1至300倍，且優(yōu)選是式（2)化合物的重量的10至96 倍。
[0237] 在獲得式（1)化合物的情況下，反應(yīng)時間不受特別的限制。反應(yīng)時間可以是0. 1 至100小時，且優(yōu)選為0. 5至24小時。
[0238] 在最終獲得式（1)化合物的情況下，反應(yīng)溫度不受特別的限制。反應(yīng)溫度可以 是-20°C至溶劑的沸騰溫度，且優(yōu)選為0至150°C。在使用零價鈀催化劑和堿金屬氫氧化物 水溶液進(jìn)行烷基硼烷中間體的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)時，低反應(yīng)溫度傾向于引起副反應(yīng)，這導(dǎo)致 低收率。因此，溫度優(yōu)選為61°C或更高。
[0239] 本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步任選地包括額外的步驟。
[0240] 在本發(fā)明中獲得的由式（1)表示的化合物可以進(jìn)一步被分離和純化?？梢酝ㄟ^已 知的分離和純化方法來進(jìn)行分離和純化，例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和色 譜法。
[0241] 在分離或純化之后或在沒有分離或純化的情況下，在本發(fā)明中獲得的由式（1)表 示的化合物可以經(jīng)歷其他步驟。
[0242] 當(dāng)在本發(fā)明中獲得的由式（1)表示的化合物具有異構(gòu)體如光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu) 體、區(qū)域異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體時，任何一種異構(gòu)體及其混合物都包括在化合物的范圍內(nèi)，除 非另外說明。例如，當(dāng)由式（1)表示的化合物具有光學(xué)異構(gòu)體時，從外消旋混合物中分離的 光學(xué)異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的化合物的范圍內(nèi)，除非另外說明。通過已知的合成和分離方 法（例如，濃縮、溶劑萃取、柱色譜法和重結(jié)晶）可以以單一化合物形式獲得此類異構(gòu)體中 的每一種異構(gòu)體。
[0243] 如上所述，當(dāng)由式（1)表示的化合物具有光學(xué)異構(gòu)體時，由式（1)表示的化合物包 括每種對映異構(gòu)體及其混合物，除非另外說明。由式（1)表示的化合物可以是R和S對映 異構(gòu)體的混合物。此類混合物可以是：例如包含90%或更多、95%或更多、或99%或更多的 R對映異構(gòu)體的混合物；或包含90%或更多、95%或更多、或99%或更多的S對映異構(gòu)體的 混合物。
[0244] 手性拆分的方法包括，例如：非對映異構(gòu)體方法，其中使手性拆分試劑作用于由式 (1)表示的化合物以形成鹽，并利用所獲得的鹽的溶解性差異等來獲得對映異構(gòu)體中的一 種；優(yōu)先結(jié)晶法，其中將對映異構(gòu)體中的一種加入外消旋混合物的過飽和溶液中作為用于 結(jié)晶的晶種；以及柱色譜法，例如使用手性柱的HPLC。在非對映異構(gòu)體方法中可用的手性 拆分試劑可以適當(dāng)?shù)剡x自例如：酸拆分試劑，例如酒石酸、蘋果酸、乳酸、扁桃酸、10-樟腦 磺酸及其衍生物；以及堿性拆分試劑，例如番木鱉堿、士的寧、奎寧等生物堿化合物、氨基酸 衍生物、辛可尼丁和a-甲基芐胺。不僅可通過獲得由式（1)表示的化合物的對映異構(gòu)體 混合物且接著通過上述手性拆分，還可通過對由式（1)表示的化合物的合成起始物料進(jìn)行 上述手性拆分等并利用其對映異構(gòu)體中的一種，從而可獲得由式（1)表示的化合物的對映 異構(gòu)體中的一種。獲得由式（1)表不的化合物的對映異構(gòu)體中的一種或由式（1)表不的化 合物的起始物料化合物的對映異構(gòu)體中的一種的方法包括，在生成不對稱碳的反應(yīng)步驟中 通過調(diào)整催化劑等的反應(yīng)條件優(yōu)先獲得對映異構(gòu)體中的一種的方法。
[0245] 在本發(fā)明中獲得的由式（1)表示的化合物會經(jīng)歷去保護(hù)、引入額外的側(cè)鏈或官能 團(tuán)轉(zhuǎn)換，并且可以用作醫(yī)療藥物等的制備中間體。例如，由下列式（1'）表示的化合物（其 包含在式（1)中）及其鹽可用作喹啉基吡咯并嘧啶基稠環(huán)化合物（其顯示出抗腫瘤活性） 的制備中間體。本發(fā)明還提供了由下列式（1'）表示的化合物或其鹽。
[0246]
[0247] 在式中，m為0至2的整數(shù)；
[0248] n為0或大于0的整數(shù)并使得0彡m+n彡3 ;
[0249] R3為可被取代的氨基；
[0250] &或R6'中的一個為由可被取代的烷氧基羰基保護(hù)的氨基或Q 6烷基氨基；以及
[0251] &或1?6'中的另一個為氫。
[0252] 當(dāng)將由式（1'）表示的化合物或其鹽用于進(jìn)行例如下列反應(yīng)時，可以獲得由式 (16)表示的喹啉基吡咯并嘧啶基稠環(huán)化合物或其鹽。
[0253]
[0254] 在式中，R3、m和n為如上所定義；R7或R/中的一個是由下列式（17)表示的基團(tuán)：[0255]
[0256] (其中Rs為氫或C丨，
[0257] Rg、!^。和Rn為相同的或不同的，且各自表示氫、鹵素、C14烷基或式（a):
[0258] -CH2-N(R12) (R13) (a),
[0259] (其中R12和R13為相同的或不同的，且各自表示氫或q 4烷基，或R12和R13連同與 它們連接的氮一起可以形成4至6元雜環(huán)烷基））；以及
[0260] 馬或1?7'中的另一個為氫。
[0261] 從由式（r)表示的化合物或其鹽制備由式（16)表示的喹啉基吡咯并嘧啶基稠環(huán) 化合物或其鹽的方法可以包括下列步驟：
[0262] A :對由可被取代的烷氧基幾基保護(hù)的氣基或G 6烷基氣基（其由式（1'）表不的 化合物或其鹽中的&或R 6'中的一個來表示）去保護(hù)；以及
[0263] B :使去保護(hù)的化合物或其鹽經(jīng)歷酰胺化。
[0264] 可以通過通常已知的方法，例如在Prote