8. 59 (s, 1H)，7. 88(d,J = 16. 0Hz, 1H),7. 41 (d, J = 2. 4Hz, 1H),7. 30 (d, J = 2. 4Hz, 1H),7. 26 (d, J = 8. 8Hz, 1H),6. 9 3-6. 87 (m, 1H),6. 35 (d, J = 16. 0Hz, 1H),4. 26 (q, J = 7. 1Hz, 2H),3. 88 (s, 3H) I. 35 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ;13C NMR(100MHz, CD3Cl) S 168. 2, 155. 2, 138. 3, 132. 0, 129. 2, 125. 8, 113. I (2C) ,112.4 (2C),102. 4, 60.1 , 56. 0, 14. 6. MS (ESI) : 246. 6 ([M+H]+).
[0090] 實(shí)施例23 N-乙基-3-乙氧羰基乙烯基吲哚的制備
[0091]在12mL球磨罐中加入N-乙基吲噪（145mg，Immol)，丙稀酸乙醋（130mg， I. 3mmol)，醋酸鈕（22. 4mg，0? lmmol)，二氧化猛（174mg，2mmol)，硅膠（525mg)，再加入 2 顆 直徑為IOmm的不銹鋼球，蓋上球磨蓋，放入球磨機(jī)以每分鐘600r/min的轉(zhuǎn)速運(yùn)行使混合物 反應(yīng)40分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，將全部反應(yīng)混合物 從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接用石油醚和乙酸乙酯（體積比20:1)的洗 脫劑進(jìn)行柱層析分離，所得含目標(biāo)化合物的洗脫液蒸除溶劑后干燥，得到N-乙基-3-乙氧 羰基乙烯基吲哚209mg，收率為86 %。
[0092] 白色固體：87-89 °C，1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 93-7. 84 [m, 2H, including 7. 88(d, J = 16Hz, IH)], 7. 40-7. 20(m, 4H), 6. 39(d, J = 16. 0Hz, 1H),4. 25 (q, J = 7. 1Hz, 2H),4. 18 (q, J = 7. 3Hz, 2H),I. 50 (t, J = 7. 3Hz, 3H),I. 35 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz，CDC13)S168.1，137.9，137.0，131.2，126.1，122.7，121.1，120.6，112.4，112. I, 109.9,60.0,41.4, 15.4, 14. 6. MS(ESI) : 244([M+H]+)；HMRS(ESI) :C15H17NO2 ([M+H]+) :calc d. 244. 1332, Found: 244. 1332.
[0093] 實(shí)施例24 N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基-5-硝基-吲哚的制備
[0094]在12mL球磨罐中加入N-乙基-5硝基-吲噪（176mg，Immol)，丙稀酸乙醋（130mg， I. 3mmol)，醋酸鈕（22. 4mg，0? lmmol)，二氧化猛（174mg，2mmol)，硅膠（525mg)，再加入 2 顆 直徑為IOmm的不銹鋼球，蓋上球磨蓋，放入球磨機(jī)以每分鐘600r/min的轉(zhuǎn)速運(yùn)行使混合物 反應(yīng)40分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，將全部反應(yīng)混合物 從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接用石油醚和乙酸乙酯（體積比15:1)的洗 脫劑進(jìn)行柱層析分離，所得含目標(biāo)化合物的洗脫液蒸除溶劑后干燥，得到N-甲基-3-乙氧 羰基乙烯基-5-硝基-吲哚110mg，收率為40 %。
[0095]黃色固體：137-139°C，1H NMR (400MHz, CDCl3)S8. 81 (d, J= 2Hz, 1H), 8. 21-8. 16(m, 1H), 7. 83(d, J = 16. 0Hz, 1H),7. 47 (s, 1H),7. 37 (d, J = 8. 8Hz lH)，6.46(d，J = 16.0Hz，1H) ,4.28 (q，J = 7.1Hz，2H) ,3.88 (s，3H) ,1.37 (t，J = 7. 1Hz，3H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) S 166. 9, 142. 1，140. 1，135. 4, 134. 5, 124. 9, 118. 1，117 .0, 114. 9,113. 9, 109. 7, 60. 5, 34. 0, 14. 9. MS (ESI) : 275 ([M+H]+) ；HMRS (ESI) : C14H14N2NaO4 ([ M+Na]+) :calcd:297. 0846, Found: 297. 0859.
[0096] 對比例I N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基吲噪的制備（41^￥.〇161]1.1111:. Ed. 2005, 44, 3125.)
[0097]在密封的反應(yīng)管中加入N-甲基吲噪（131mg，Immol)，丙稀酸乙醋（150mg， 1.5mmol)，醋酸鈀（22. 4mg，0. lmmol)，用氧氣包充入氣體后，針管注入DMS0(5mL)及三氟乙 酸（914mg，8mmol)，混合物升溫至60°C反應(yīng)6. 5小時(shí)。TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，用 20mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，水洗，乙酸乙酯萃?。↖OmLX 3)，收集酯層，無水硫酸鈉干燥，減 壓蒸除溶劑后用石油醚和乙酸乙酯（體積比15:1)的洗脫劑進(jìn)行柱層析分離，所得含目標(biāo) 化合物的洗脫液蒸除溶劑后干燥，得到N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基吲哚，收率85%。（對 比實(shí)施例9)
[0098] 對比例2 N-甲基-3-正丁氧羰基乙烯基吲哚的制備（Org. Lett. 2012, 14, 5920.)
[0099]在密封的反應(yīng)管中加入N-甲基吲噪（131mg，lmmol)，丙稀酸乙醋（200mg， 2.0mmol)，醋酸鈕（22.4mg，0.1mmol)，無水醋酸銅（326mg，1.8mmol)，DMF(9mL)， DMSO(ImL)，反應(yīng)混合物加熱至70°C攪拌反應(yīng)18小時(shí)。TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，用 20mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，水洗，乙酸乙酯萃?。↖OmLX 3)，收集酯層，無水硫酸鈉干燥，減 壓蒸除溶劑后用石油醚和乙酸乙酯（體積比15:1)的洗脫劑進(jìn)行柱層析分離，所得含目標(biāo) 化合物的洗脫液蒸除溶劑后干燥，得到N-甲基-3-丁氧羰基乙烯基吲哚，收率75%。（對 比實(shí)施例16)
[0100] 由上述對比例可知，在機(jī)械球磨條件下進(jìn)行氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng)制備3-烯基吲 哚類化合物與傳統(tǒng)溶液中加熱反應(yīng)相比，反應(yīng)過程中無需使用環(huán)境不友好的高沸溶劑如 (DMF，DMS0);反應(yīng)時(shí)間大大縮短（分別由原來的6.5h縮短至45min;18h縮短至40min);剛 哚與烯烴的反應(yīng)投料比由原來的I :1. 5~2降低至當(dāng)量反應(yīng)1 :1，減少了原料消耗；機(jī)械球 磨反應(yīng)后無需進(jìn)行溶液萃取洗滌處理，可直接經(jīng)柱層析分離純化得到純的目標(biāo)產(chǎn)物，操作 相對簡便，環(huán)境友好，且收率均能達(dá)到較高值。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（III)所示的3-烯基吲哚類化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方 法為： 在不銹鋼球磨罐中，加入原料式（I)所示的N-取代吲哚化合物和式（II)所示的烯烴 化合物、催化劑醋酸鈀、氧化劑二氧化錳、助磨劑硅膠、研磨介質(zhì)不銹鋼球，密封球磨罐，置 于球磨機(jī)中以100~650r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行球磨反應(yīng)20~75min后，反應(yīng)混合物經(jīng)分離純 化，得到式（III)所示的3-烯基吲哚類化合物； 所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物與式（II)所示的烯烴化合物的投料物質(zhì)的量之 比為1 :0. 5~5. 0 ;所述催化劑醋酸鈀與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì)的量 之比為0. 01~0. 4 :1 ;所述氧化劑二氧化錳與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物 質(zhì)的量之比為〇. 5~4. 0 :1 ;式⑴或式（III)中，R1為氫、甲基、乙基或芐基；R2為甲基、甲氧基、氯、溴或硝基； 式（II)或式（III)中，R3為甲氧羰基、乙氧羰基或丁氧羰基。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述助磨劑硅膠的質(zhì)量用量為式⑴所 示的N-取代吲哚化合物質(zhì)量的2~8倍。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述研磨介質(zhì)不銹鋼球的直徑為8~ 12mm，不銹鋼球的個(gè)數(shù)為2個(gè)。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物 與式（II)所示的烯烴化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 :1~3. 0。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑醋酸鈀與式（I)所示的 N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì)的量之比為0. 05~0. 25 :1。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑二氧化錳與式（I)所示的 N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì)的量之比為1~3 :1。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述球磨機(jī)的轉(zhuǎn)速為300~600r/min。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述球磨反應(yīng)的時(shí)間為30~60min。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)混合物分離純化的方法為： 從反應(yīng)混合物中取出不銹鋼球，將反應(yīng)混合物進(jìn)行柱層析分離，以石油醚/乙酸乙酯體積 比2~50 :1的混合溶劑為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，蒸除溶劑后干燥，即得式 (III)所示的3-烯基吲哚類化合物。10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的制備方法為： 在不銹鋼球磨罐中，加入原料式（I)所示的N-取代吲哚化合物和式（II)所示的烯烴 化合物、催化劑醋酸鈀、氧化劑二氧化錳、助磨劑硅膠、2個(gè)直徑8~12mm的不銹鋼球，密封 球磨罐，置于球磨機(jī)中以300~600r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行球磨反應(yīng)30~60min后，從反應(yīng)混合 物中取出不銹鋼球，將反應(yīng)混合物進(jìn)行柱層析分離，以石油醚/乙酸乙酯體積比5~40 :1 的混合溶劑為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，蒸除溶劑后干燥，即得式（III)所示的 3-烯基吲哚類化合物； 所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物與式（II)所示的烯烴化合物的投料物質(zhì)的量之 比為1 :1~3. 0 ;所述催化劑醋酸鈀與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì)的量之 比為0. 05~0. 25 :1 ;所述氧化劑二氧化錳與式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物質(zhì) 的量之比為1~3 :1 ;所述助磨劑硅膠的質(zhì)量用量為式（I)所示的N-取代吲哚化合物質(zhì)量 的2~5倍。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(III)所示的3-烯基吲哚類化合物的制備方法：在不銹鋼球磨罐中，加入原料式(I)所示的N-取代吲哚化合物和式(II)所示的烯烴化合物、催化劑醋酸鈀、氧化劑二氧化錳、助磨劑硅膠、研磨介質(zhì)不銹鋼球，密封球磨罐，置于球磨機(jī)中以100～650r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行球磨反應(yīng)20～75min后，反應(yīng)混合物經(jīng)分離純化，得到式(III)所示的3-烯基吲哚類化合物；本發(fā)明方法首次將機(jī)械研磨技術(shù)有效運(yùn)用到氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng)中用以制備3-烯基吲哚類化合物，底物適用范圍廣，且經(jīng)濟(jì)高效，環(huán)境友好。
【IPC分類】C07D209/18
【公開號】CN104945303
【申請?zhí)枴緾N201510330391
【發(fā)明人】俞靜波, 賈侃彥, 蘇為科, 馮雯
【申請人】浙江工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年6月15日