-甲苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0084] 4- (4-氟-3-苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0085] 4-(4-氯苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)_呋喃酮，
[0086] 4-(2, 5-二氟苯基）-2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0087] 4-(3, 5-二氯苯基）-2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0088] 4- (3-氟-4-苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0089] 2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-4-[4-(三氟甲基）苯基]-3 (2H)-呋 喃酮，
[0090] 2, 2-二甲基-4-[4-(甲基亞磺酰基）苯基]-5-[6-(甲磺?；?3-吡 啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0091] 4-[4-(乙基亞磺?；┍交鵠-2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡 啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0092] 4-(3-甲氧基-5-甲基苯基）_2, 2-二甲基_5-[6-(甲磺?；?3_吡 啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0093] 2,2-二甲基-4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基）苯基]-5-[6-(甲磺?；?3-吡 啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0094] 4-(4-乙氧苯基）-2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0095] 4- (4-氯-3苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0096] 4- (3, 5-二乙氧基苯基）-2, 2-二甲基-5- (6-(甲磺酰基）-3-吡啶）-3 (2H)-呋喃 酮，
[0097] 4-(3, 5-二氯苯基）-2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0098] 2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-4-(4-丙氧基苯基）-3 (2H)-呋喃酮，
[0099] 2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-4-(4-硝基苯基）-3 (2H)-呋喃酮，
[0100] 4-(4-氨基苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0101] 4-(2, 4-二氯苯基）-2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0102] 4-(2-氯-4甲基苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮。
[0103] 本發(fā)明的一個更優(yōu)選實施方式中，式（I)的化合物選自：
[0104] 2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-4-苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0105] 4-(4-苯甲氧基）-2,2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0106] 2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺酰基）-2-吡啶]-4-對甲基苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0107] 4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0108] 4- (2, 5-二氟苯基）-2, 2-二甲基-5- [5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0109] 4- (3, 5-二氯苯基）-2, 2-二甲基-5- [5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0110] 4- (3-氟-4-苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5- [5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0111] 2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-4-(4-(三氟甲基）苯基）-3 (2H)-呋 喃酮，
[0112] 2, 2-二甲基-5- [ (5-甲磺?；?2-吡啶]-4- (2, 4-二氯苯基）-3 (2H)-呋喃酮，
[0113] 2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-4-苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0114] 4- (4-苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0115] 2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-4-對甲苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0116] 4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0117] 4- (2, 5-二氟苯基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0118] 4- (3, 5-二氯苯基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0119] 4- (3-氟-4-苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0120] 2, 2-二甲基-5-(6-(甲磺酰基）-3-吡啶）-4-[4-(三氟甲基）苯基]-3 (2H)-呋 喃酮，
[0121] 4- (2, 4-二氯苯基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮。
[0122] 本發(fā)明還涉及上述發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物、異構體和前體藥物。所謂前體藥物 是指上述式（I)所代表化合物的任何前體，在體內(nèi)能夠分解和釋放式（I)所代表的化合物。
[0123] 式（I)所代表的一些化合物是可以存在手性中心的，因此會產(chǎn)生各種立體異構 體。本發(fā)明也包括這其中的每個立體異構體及其混合物。而且，本發(fā)明中的一些化合物可 能存在順反異構體。本發(fā)明包括其中的每個幾何異構體及其混合物。
[0124] 本發(fā)明還包括藥用組合物，由有效劑量的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、 溶劑合物、異構體或前體藥物加上一個或多個藥用輔料所組成。
[0125] 本發(fā)明還包括式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體或者前體 藥物在制備用于預防或治療動物和人的由環(huán)氧化酶，特別是環(huán)氧化酶2 (COX-2)，介導的疾 病的藥物中的應用。
[0126] 本發(fā)明還包括式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體或者前體 藥物在制備用于治療動物和人的癌癥、炎癥、疼痛、發(fā)燒的藥物中的應用，包括癌癥（包括 非小細胞肺癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、皮膚癌、頭頸癌 等）、骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、急性疼痛、圍手術期疼痛、手術后疼痛、腰痛、肩關節(jié)周圍炎、 頸肩腕癥候群、腱鞘炎、痛經(jīng)、牙痛等。
[0127] 本發(fā)明還包括式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體或者前體 藥物在制備用于預防或治療癌癥，包括結腸癌、乳腺癌的藥物中的應用。
[0128] 本發(fā)明還包括式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體或者前體 藥物在制備用于預防或治療動物和人的抑郁癥的藥物中的應用。
[0129] 本發(fā)明還包括式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體或者前體 藥物在制備用于預防或治療動物和人的精神分裂癥的藥物中的應用。
[0130] 本發(fā)明還包括式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體或者前體 藥物在制備用于預防或治療動物和人的腦梗死、癲癇、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柶澓Ｄ?病和老年癡呆癥）、腺瘤息肉尤其是家族性腺瘤直腸息肉的藥物中的應用。
[0131] 上面所述的動物包括犬科、馬科、貓科、鹿科等，如狗、狼、貓、熊貓、馬、鹿等。
[0132] "藥學上可接受的"是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化 學上或物理上與構成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上相兼容。
[0133] "鹽"和"可藥用的鹽"是指式（I)所示的化合物或其立體異構體，或其前藥的有機 鹽和無機鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到的，或者是通過使用合 適的有機或無機酸或堿分別與式（I)所示化合物，或其立體異構體，或其前藥反應，然后分 離獲得鹽。常用的鹽包括如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、 苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、 檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳 糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽以及其它類似鹽。這些鹽可能也包括堿或堿土金屬中的陽離子，如 鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及其它類似物，以及無毒的銨、季銨和銨陽離子，包括但不限于銨、四甲 基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺鹽、三甲基胺鹽、三乙胺鹽、乙胺以及其它類似物。其他例子詳見 本專利的參考文獻Berge，etal.，J.Pharm.Sci.，66,1-19(1977)。
[0134] 式（I)所示化合物的鹽可以通過將式（I)所示化合物的溶液與所需酸或堿適當進 行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀，可以通過過濾而收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收 而得到。
[0135] 式（I)的化合物可以以非溶劑化形式或者諸如水，乙醇等的可藥用溶劑的溶劑化 形式存在，且可預期的是本發(fā)明包括所有溶劑化和非溶劑化的形式。
[0136] "前藥"是指一種作為藥物前體的化合物，該化合物可在對主體給藥后在體內(nèi)通過 一個化學或生理過程（例如，通過置于生理PH值或通過酶作用）釋放活性藥物。關于前藥 的合成與使用的討論，參見T.Higuchi和W.Stella的文章：〃ProdrugsasNovelDelivery Systems，"vol.14oftheACSSymposiumSeries，andinBioreversibleCarriersin DrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamon Press，1987。這兩篇文章的內(nèi)容均被引用并入本文中。"前藥"也可包括本發(fā)明化合物的代 謝前體，該類前藥在對主體給藥時可能不具有活性，但可在體內(nèi)轉化為本發(fā)明的化合物。前 藥也可以是天然存在或者化學合成的化合物。
[0137] 式（I)所示的化合物可以包含不對稱或手性中心，從而以不同的立體異構體形式 存在。可預期的是，所有式（I)所示的化合物的立體異構體及其混合物，包括外消旋混合 物都是本發(fā)明的一部分。另外，也包括所有的幾何異構體和位置異構體。例如：如果式（I) 所示的化合物含有雙鍵，則其順式與反式兩種形式及其混合物也都包括在本發(fā)明的范圍之 內(nèi)。
[0138] 非對映異構體混合物可以通過本領域普通技術人員熟知的方法（如色譜法和/或 分步結晶法）基于它們的物理化學差異來分離為它們的各個非對映異構體。對映異構體的 分離可通過與具有光學活性的化合物反應，將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合 物，然后分離非對映異構體，再將單獨的非對映異構體轉化（如水解）成相應的純對映異構 體。另外，某些式（I)所示的化合物可以為阻轉異構體（如，取代的聯(lián)芳烴），也是本發(fā)明中 的一部分。
[0139] 式（I)的化合物還可以作為處于平衡中的互變異構體存在，且所有這些形式都包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0140] 本發(fā)明的一種實施方式中，本發(fā)明包括了同位素標記的式（I)化合物，所述同位 素標記化合物是指與本文中所列化合物相同，但是其中的一個或多個原子被另一個原子取 代，該原子的原子質量或質量數(shù)不同于自然界中常見的的原子質量或質量數(shù)?？梢砸胧?(I)化合物中的同位素包括包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，即2h、3h、13c、14c、15n、17o、180、31P、 32P、35S、18F和36C1。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式（I)的化合物及其立體異構 體和前藥，以及該化合物、立體異構體或者前藥的可藥用的鹽均應包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0141] 某些同位素標記的式（I)化合物，例如那些被如3H和14C等放射性同位素標記的 化合物，可被用作化合物和或底物的組織分布分析中。氚（即3H)和碳14(即14C)同位素 因其相對容易制備和易于檢測而特別優(yōu)選。另外，一些同位素，如氘代（即2H)，由于有更好 的代謝穩(wěn)定性（如提高體內(nèi)半衰期、或者降低給藥劑量）從而提供某些治療優(yōu)勢，因此，可 在某些情況下優(yōu)選。所述同位素標記的式（I)化合物通?？捎帽绢I域普通技術人員已知的 方法諸如用同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑來制備。
[0142] 本發(fā)明包括所有上述提到的化合物，尤其是式（I)所