專利名稱：制備六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，以及用于該方法中的新穎中間體。更具體地說，本發(fā)明涉及制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立體選擇性方法，及易于工業(yè)上按比例擴(kuò)大的方法。
背景技術(shù)：
六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇是存在于反轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)中的一個(gè)重要藥理學(xué)部份，該抑制劑的實(shí)例包括例如在Ghosh等人，J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290，EP 0 715 618，WO99/67417及WO 99/65870中所述的抑制劑。所述出版物均據(jù)此并于本文供參考。
制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(式(7))已知有幾種方法。
Ghosh等人在J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290中描述了一種對(duì)映體選擇性合成，以便由3(R)-蘋果酸二乙酯和3(S)蘋果酸二乙酯出發(fā)，分別獲得旋光純形式的(3R，3aS，6aR)與(3S，3aR，6aS)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。此方法包括數(shù)個(gè)步驟，譬如使用二異丙基氨基化鋰的烯丙基化步驟，接著為還原步驟，進(jìn)一步為Swern氧化步驟，接著為臭氧裂解，和使用9-硼雙環(huán)并[3.3.1]壬烷(9-BBN)的硼氫化步驟。Ghosh等人還公開了六氫-呋喃并[2，3-]呋喃-3-醇的(3R，3aS，6aR)與(3S，3aR，6aS)兩種對(duì)映體異構(gòu)物的外消旋合成，接著將最后產(chǎn)物用酶法拆分。后一合成方法是由2，3-二氫呋喃開始，并包括以N-碘代琥珀醯亞胺與烯丙醇處理該中間體的步驟，和在催化劑(即鈷肟)存在下基團(tuán)環(huán)化等步驟。臭氧裂解后進(jìn)行還原，得到外消旋六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。旋光化合物(3R，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，是在酶法拆分后通過硅膠層析得到。Pezeck等人，Tetrahedron Lett.1986，27，3715-3718亦描述利用臭氧裂解合成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的途徑。六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇亦被描述為在旋光性全氫呋喃并[2，3-b]呋喃衍生物合成中的中間體(Uchiyama等人，TetrahedronLett.2001，42，4653-4656)。在此程序中的關(guān)鍵步驟為2，3-二氫呋喃的氧硒化。此程序適合在關(guān)驗(yàn)室規(guī)模下使用，但不易于按比例擴(kuò)大。雖然由Ghosh等人所述的兩種合成途徑以合理產(chǎn)率及高對(duì)映體過量提供(3R，3aS，6aR)與(3S，3aR，6aS)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，但此兩者僅適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，由于許多原因，不易于工業(yè)上按比例擴(kuò)大。例如，此等已知途徑的缺點(diǎn)是使用昂貴物料、重金屬及稀有化合物，譬如N-碘代琥珀醯亞胺、催化劑鈷肟、二異丙基氨基化鋰及9-BBN。必要的臭氧分解步驟的缺點(diǎn)是產(chǎn)生具高度反應(yīng)性與震動(dòng)敏感性的臭氧化物與過氧化物，使得此步驟太危險(xiǎn)，以致不能被應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模。再者，臭氧分解以及Swern氧化高度放熱，因此，必須在極低溫度下進(jìn)行。此外消旋途徑需要在合成的最后步驟中進(jìn)行酶法拆分，接著為硅膠純化。另外，此外消旋途徑的缺點(diǎn)是總物料平衡低，其原因是，導(dǎo)致最后對(duì)映異構(gòu)上純化合物的拆分步驟是發(fā)生在合成的最后步驟，而用它只能得到最高50％產(chǎn)率的所要的對(duì)映異構(gòu)物。兩種現(xiàn)有技術(shù)已知的途徑還會(huì)產(chǎn)生大量廢料，譬如在洗滌操作中的溶劑與鹽。因此，此等已知方法不適合在工業(yè)規(guī)模上用以產(chǎn)生六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的旋光純的立體異構(gòu)物。
本發(fā)明的主要目的是提供一種與現(xiàn)有技術(shù)已知方法及其缺點(diǎn)相比是經(jīng)過改進(jìn)的制造六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。另一目的是提供一種適合工業(yè)上按比例擴(kuò)大的合成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種立體選擇性方法，包括其中中間體或最后化合物的立體化學(xué)受到控制的步驟，從而能合成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立體異構(gòu)物。另一目的是提供一種方法，其允許以等于或高于上述方法的總產(chǎn)率，制造六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，并且對(duì)映異構(gòu)物過量高于50％。本發(fā)明的另一目的是提供一種由容易得到的起始物和試劑出發(fā)制造六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。本發(fā)明的另一目的是提供新穎的中間化合物，其可作為六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇合成中的前體使用。
本發(fā)明作者已出乎意料地發(fā)現(xiàn)一種新穎的和創(chuàng)造性的方法，用于合成立體異構(gòu)混合物形式或純形式的六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
因此，本發(fā)明是涉及六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成，自式(1)中間體開始，其中P1與P2各獨(dú)立表示氫、羥基保護(hù)基，或可一起形成連二醇保護(hù)基，使該式(1)中間體 轉(zhuǎn)變成式(3)硝基甲烷衍生物，其中R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氫或C(＝O)OR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時(shí)，與R1及它們所連接的原子一起可形成6至8-圓環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)可任選地被烷基、芳烷基或芳基取代， 接著，使該硝基甲烷衍生物利用例如Nef反應(yīng)轉(zhuǎn)變成式(6)四氫呋喃衍生物，其中OR4表示醇化物，譬如烷氧基， 然后通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，使式(6)中間體轉(zhuǎn)變成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
上述方法具有的另一優(yōu)點(diǎn)是使用易于取得的起始物，譬如經(jīng)O-保護(hù)的甘油醛。該方法中使用的其它試劑是安全的且可大量取得。再者，該方法的各步驟均以良好產(chǎn)率提供所要的化合物。另外，該方法的各步驟可以立體選擇性進(jìn)行，這使得在適當(dāng)情況下使用旋光純的化合物和試劑時(shí)，可以合成該化合物的純立體異構(gòu)物形式。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法易于工業(yè)上按比例擴(kuò)大。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步驟a)使式(1)中間體縮合 形成式(2)α，β-不飽和酯，其中P1、P2、R1及R2均如上文定義， b)使該式(2)酯與硝基甲烷反應(yīng)，形成式(3)中間體， c)使該式(3)中間體進(jìn)行Nef反應(yīng)，形成式(4)與(4’)中間體
d)使該式(4)與(4’)中間體轉(zhuǎn)變成式(6)中間體，及 e)通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成式(7)化合物。
在一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步驟a)使式(1)中間體與式CHR2R5-C(＝O)-OR1的適當(dāng)氧羰基亞甲基試劑縮合，其中R1與R2是如上文定義，且R5表示氫、羧酸酯、鏻鹽或膦酸酯。
形成式(2)α，β-不飽和酯，其中P1、P2、R1及R2均如上文定義， b)使該式(2)酯與硝基甲烷反應(yīng)，形成式(3)中間體，
c)通過用堿并隨后用強(qiáng)酸處理，使該式(3)中間體進(jìn)行Nef反應(yīng)，形成式(4)與(4’)中間體的混合物，其中R4是如上文定義， d)僅在R2不為氫的情形，使式(4)與(4’)中間體脫羧基化，從而分別形成式(5)與(5’)中間體， e)以適當(dāng)?shù)倪€原劑，使其中R2為氫的式(4)與(4’)中間體或式(5)與(5’)中間體還原，形成式(6)中間體，及， f)通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成式(7)化合物。
在該方法中，上文所提及步驟的順序，可與上文引述的字母順序不同。例如，該方法的步驟(a)與(b)可以顛倒，其條件是使用式CHR2R8-(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，代式式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，而其中R8與R5不同之處，在于R8不能夠形成Wittig或Horner-Emmons試劑，譬如鏻鹽或膦酸酯。而且，若R2為氫，則類似步驟e)中所述的C(＝O)-OR1部份的還原，可在步驟(c)Nef反應(yīng)的前進(jìn)行。
其中R5表示羧酸酯的式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，是例如式R1O-C(＝O)-CHR2C(＝O)-OR1的二羧酸酯。其中R5表示鎓鹽的式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，可具有例如式(R6)3P＝CR2-C(＝O)-OR1，其中R6為烷基、芳基或芳烷基。其中R5表示(R7O)2P(＝O)-的式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亞甲基試劑，可具有例如式(R7O)2P(＝O)-CHR2-C(＝O)-OR1，其中R7為烷基、芳基或芳烷基。
適當(dāng)?shù)兀景l(fā)明涉及一種方法，其中P1與P2一起形成連二醇保護(hù)基，特別是，該連二醇保護(hù)基為酸不穩(wěn)定性保護(hù)基，其在Nef反應(yīng)的堿處理步驟期間，仍然保持不受影響。優(yōu)選該連二醇保護(hù)基選自亞甲基、二苯亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、異亞丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對(duì)-甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基及2-硝基亞芐基。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，P1與P2一起形成二烷基亞甲基，譬如異亞丙基或3-亞戊基。
令人感興趣的連二醇保護(hù)基是不會(huì)在式(1)、(2)及(3)中間體內(nèi)造成另一個(gè)立體原中心的保護(hù)基。
R1與R3宜各自獨(dú)立為C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，特別是C1-6烷基，尤其是R1與R3各獨(dú)立為甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，優(yōu)選R1與R3各獨(dú)立為甲基、乙基或叔丁基。
R1與R3當(dāng)合在一起以-R1-R3-表示時(shí)，優(yōu)選為-CH2-或-CH2-CH2-，可任選地被C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基取代。R4宜為C1-6烷基，特別是R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，優(yōu)選R4為甲基或乙基。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的純立體異構(gòu)物，特別是(3R，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立體選擇性方法。
于本文中使用的“羥基保護(hù)基”一詞，是指一種會(huì)保護(hù)羥基在合成程序期間防止不期望反應(yīng)的取代基，譬如Greene，“有機(jī)合成的保護(hù)基”(John Wiley & Sons，New York(1981))中所述的O-保護(hù)基。O-保護(hù)基包拓被取代的甲基醚類，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基、芐基及三苯甲基；四氫吡喃基醚類；被取代的乙基醚類，例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚類，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基；及經(jīng)由羥基與羧酸反應(yīng)而制成的酯類，例如醋酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
于本文中使用的“連二醇保護(hù)基”一詞，是指呈縮醛或縮酮形式及呈原酸酯形式的保護(hù)基。呈縮醛或縮酮基團(tuán)形式的保護(hù)基，其具體實(shí)例包括亞甲基、二苯亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、異亞丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對(duì)-甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基、2-硝基亞芐基等，而呈原酸酯形式的保護(hù)基，其具體實(shí)例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲胺基)亞乙基、α-(N，N-二甲胺基)亞芐基、2-氧雜亞環(huán)戊基等。
本文中使用的“烷基”一詞，單獨(dú)或作為基團(tuán)的一部份，是指飽和單價(jià)烴基，具有直鏈或分枝狀烴鍵，或者在有至少3個(gè)碳原子存在的情況中，為環(huán)狀烴類或其組合，且含有1至20個(gè)碳原子(C1-20烷基)，適當(dāng)?shù)貫?至10個(gè)碳原子(C1-10烷基)，優(yōu)選為1至8個(gè)碳原子(C1-8烷基)，更優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子(C1-6烷基)，最好為1至4個(gè)碳原子(C1-4烷基)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本文中使用的“芳基”一詞，包括通過除去一個(gè)氫而衍生自芳族烴的有機(jī)基團(tuán)，并包括單環(huán)與多環(huán)基團(tuán)，譬如苯基、聯(lián)苯基、萘基。本文中使用的“芳烷基”一詞，是指式芳基-烷基的基團(tuán)，其中烷基與芳基均如上文定義。芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基等。
本文中使用的“烷氧基”一詞，單獨(dú)或作為基團(tuán)的一部份，是指烷基醚基團(tuán)，其中烷基一詞是如上文定義。烷基醚基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中使用的“立體選擇性方法”與“立體選擇性步驟”術(shù)語，主要涉及一種方法或步驟，其中當(dāng)使用旋光純的起始物質(zhì)時(shí)，在該方法或該步驟結(jié)束時(shí)得到所關(guān)心的純立體異構(gòu)形式的化合物。
“立體化學(xué)異構(gòu)物形式”或“立體異構(gòu)物形式”的術(shù)語，于本文中使用時(shí)，是定義所有可能的異構(gòu)形式及構(gòu)象形式，它們由相同的原子通過相同鍵合順序構(gòu)成，但具有不可交換的不同的三維結(jié)構(gòu)，這是在該方法期間所獲得的化合物或中間體可具有的。除非另外說明或指出，否則化合物的化學(xué)命名涵蓋了該化合物可具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。該混合物可含有該化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)物、對(duì)映異構(gòu)物及/或構(gòu)象異構(gòu)物。更具體地說，立體原中心可具有R-或S-構(gòu)型，非對(duì)映異構(gòu)物可具有順式或反式構(gòu)型，在二價(jià)環(huán)狀飽和基團(tuán)上的取代基，可具有順式-或反式-構(gòu)型，且烯基可具有E或Z-構(gòu)型。該化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，無論是純形式或是彼此互混的形式，都被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文中所述的式(1)中間體及起始物質(zhì)或試劑的純立體異構(gòu)物形式，是被定義為基本上不含該化合物、起始物質(zhì)或試劑的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其他對(duì)映異構(gòu)物或非對(duì)映異構(gòu)物形式的異構(gòu)物。適當(dāng)?shù)?，“立體異構(gòu)物上純”化合物、起始物質(zhì)或試劑一詞，是指具有立體異構(gòu)物過量為至少50％(即最少75％的一種異構(gòu)物與最高25％的其他可能異構(gòu)物)，最高達(dá)立體異構(gòu)物過量為100％(意即1005的一種異構(gòu)物，而無其他異構(gòu)物)的化合物、起始物質(zhì)或試劑，優(yōu)選的是具有立體異構(gòu)物過量為75％直至100％的化合物、起始物質(zhì)或試劑，更優(yōu)選立體異構(gòu)物過量為90％直至100％的化合物、起始物質(zhì)或試劑，又更優(yōu)選立體異構(gòu)物過量為94％直至100％的化合物或中間體，最優(yōu)選立體異構(gòu)物過量為97％直至100％?！皩?duì)映異構(gòu)上純”與“非對(duì)映異構(gòu)上純”的術(shù)語，應(yīng)以類似方式理解，可是要分別考慮所研究的混合物的對(duì)映異構(gòu)過量和非對(duì)映異構(gòu)物過量。
雖然，制備本發(fā)明式(7)的立體異構(gòu)純化合物的方法，可有利地采用立體異構(gòu)純的起始物質(zhì)，但一般可能期望通過應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)已知的純化程序，進(jìn)一步純化此等化合物與中間體。例如，對(duì)映異構(gòu)物可藉由其非對(duì)映異構(gòu)的鹽與旋光性酸的選擇性結(jié)晶化作用而互相分離?；蛘撸瑢?duì)映異構(gòu)物可藉由層析技術(shù)，使用手性固定相分離。
盡管六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇具有三個(gè)立體原中心，理論上應(yīng)出現(xiàn)8種不同立體異構(gòu)物，但只有4種立體異構(gòu)物被視為存在。這是由于六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇中的雙環(huán)結(jié)構(gòu)的剛性所致，它造成其反式-稠合的立體異構(gòu)物是熱力學(xué)上不利的。只有具有順式-稠合構(gòu)型的立體異構(gòu)物才是熱力學(xué)穩(wěn)定的，因此減少了六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立體異構(gòu)物數(shù)目，成為下列


本發(fā)明的方法可參考圖式1而更為明了，其中P1與P2各獨(dú)立表示氫、羥基保護(hù)基，或可一起形成連二醇保護(hù)基，R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氫或COOR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時(shí)，與R1及它們所連接的原子合起來形成6至8-圓環(huán)狀基團(tuán)，其可任選地被烷基、芳基或芳烷基取代；且R4表示烷基。
圖式1描繪一種合成方法，用以合成六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7)，由式(1)中間體開始，其中，P1與P2各獨(dú)立表示氫、羥基保護(hù)基，或可一起形成連二醇保護(hù)基。
上文所提及的羥基保護(hù)基與連二醇保護(hù)基，可容易地藉由本領(lǐng)域的已知方法而裂解，譬如水解作用、還原作用等，可根據(jù)所使用的保護(hù)基適當(dāng)?shù)剡x擇。根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方案，連二醇保護(hù)基是一種酸不穩(wěn)定性保護(hù)基，其中“酸不穩(wěn)定性”一詞，于本文中使用時(shí)，是指容易使用酸性條件裂解掉的連二醇保護(hù)基。
圖式1 本發(fā)明中使用的幾種被保護(hù)的式(1)甘油醛是已知化合物。這些被保護(hù)的甘油醛衍生物的對(duì)映選擇性以及外消旋性合成方法，已被描述于文獻(xiàn)中。例如，2，3-O-異亞丙基-S-甘油醛的制備，是描述于C.Hubschwerlen，Synthesis，1986，962中，2，3-O-異亞丙基-R-甘油醛的制備，是描述于C.R.Schmid等人，J.Org.Chem.1991，56，4056-4058中，而2，3-O-異亞丙基-(R，S)-甘油醛的制備，是描述于A.Krief等人，TetrahedronLett.1998，39，1437-1440中。該式(1)中間體可市購(gòu)而得，或在反應(yīng)之前制成，或當(dāng)場(chǎng)形成。根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案，該化合物是當(dāng)場(chǎng)形成。
在制備式(7)化合物的優(yōu)選方法的第一個(gè)步驟中，式(2)α，β-不飽和酯是由式(1)中間體與適當(dāng)?shù)难豸驶鶃喖谆噭┰谶m當(dāng)溶劑存在下，于適當(dāng)溫度下縮合制得。
一般而言，在式(1)起始物質(zhì)中引進(jìn)＝C(R2)C(＝O)OR1部份的任何反應(yīng)程序均可利用。例如，式(1)中間體向式(2)中間體的轉(zhuǎn)化，可使用一種利用式CHR2R5-C(＝O)OR1的氧羰基亞甲基基團(tuán)的反應(yīng)程序進(jìn)行，例如經(jīng)由Wittig反應(yīng)，使用式(R6)3P＝CR2-C(＝O)OR1的磷葉立德；經(jīng)由Horner-Emmons反應(yīng)，于堿存在下使用式(R7O)2P(＝O)-CHR2-C(＝O)OR1的膦酸酯；或經(jīng)由Knoevenagel型縮合反應(yīng)，于堿存在下，使用式R1OC(＝O)-CHR2-C(＝O)OR1的丙二酸酯衍生物，其中R1、R2、R6及R7均具有如上文所定義的相同意義。另一種替代方法，可使用Reformatsky試劑，譬如氧羰基亞甲基鋅鹵化物。再一種替代方法涉及使用-C(＝O)-O-部份的前體，譬如氰化物。此類反應(yīng)程序Jerry March的高等有機(jī)化學(xué)手冊(cè)中有詳細(xì)說明。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，該氧羰基亞甲基試劑是選自(烷氧羰基亞甲基)磷烷，例如(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷、(甲氧羰基亞甲基)-三苯基磷烷、(乙氧羰基亞甲基)三甲基磷烷、(乙氧羰基亞甲基)-三乙基磷烷、(乙氧羰基亞甲基)三環(huán)己基磷烷或(乙氧羰基亞甲基)三丁基磷烷；二烷基膦酰醋酸烷基酯與二芳基膦酰醋酸烷基酯，例如膦酰醋酸三乙酯、二甲基膦酰醋酸乙酯、二乙基膦酰醋酸甲酯或二苯基-膦酰醋酸乙酯；烷基丙二酸酯類，例如丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二叔丁酯及丙二酸環(huán)異亞丙基酯。
適當(dāng)堿的實(shí)例，包括但不限于烷基胺類與芳族胺類，譬如吡啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)并[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，3-二氮雜雙環(huán)并[3.4.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲胺基吡啶、喹啉、三乙胺及N，N-二異丙基乙胺；以及鈉-、鉀-或鋰氫化物；鈉-、鉀-、鋰-或銫碳酸鹽；鈉-、鉀-、鋰-或銫碳酸鹽與醇鹽堿，譬如鈉、鋰或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽、丁醇鹽、叔丁醇鹽及叔戊醇鹽；丁基鋰與二異丙基鋰。
供此反應(yīng)用的適當(dāng)溶劑是本領(lǐng)域已知用于縮合反應(yīng)的任何烴、醚、鹵化烴或芳族溶劑。這包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯類、苯、三甲苯類、叔丁基甲基醚、二烷基醚類(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、環(huán)己烷、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇及異丙醇。
若采用Knoevenagel型的縮合，則亦可合宜地使用酸酐，譬如醋酸酐，在此縮合反應(yīng)中作為脫水劑。水自反應(yīng)介質(zhì)中除去將推動(dòng)反應(yīng)的平衡朝向α，β-不飽和二酯，結(jié)果使反應(yīng)完全。醋酸酐可被四氫呋喃、N-甲基-嗎啉或醋酸異丙酯取代。添加堿可增加Knoevenagel反應(yīng)的產(chǎn)率。實(shí)例包括使用烷基胺類，譬如三乙胺。此種堿最好是以少量添加。或者，Knoevenagel反應(yīng)可使用TiCl4進(jìn)行。
此縮合反應(yīng)的適當(dāng)溫度范圍，是在室溫與適當(dāng)溶劑的回流溫度之間，這是容易由有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員決定的條件。優(yōu)選在室溫下操作此反應(yīng)。
根據(jù)縮合反應(yīng)的類型及所使用的試劑，可合成出式(2)的α，β-不飽和單酯類(當(dāng)R2＝H時(shí))或式(2)的α，β-不飽和二酯類(當(dāng)R2＝COOR3時(shí))。式(2)的α，β-不飽和單酯類(R2＝H)與二酯類，其中R3與R1不同，可以得到環(huán)繞雙鍵的E或Z型立體化學(xué)形式。E/Z異構(gòu)物比例取決于所應(yīng)用的縮合試劑與反應(yīng)條件，特別是反應(yīng)溶劑。
此種優(yōu)選方法的下一步驟，包括將作為甲醯基前體的硝基甲烷，在適當(dāng)?shù)膲A存在下添加至式(2)α，β-不飽和酯中間體中，形成式(3)的1，4-加成產(chǎn)物。此硝基甲烷加成步驟是以非對(duì)映異構(gòu)選擇性方式發(fā)生。在戊酸酯骨架的碳原子3(C-4)處新形成的立體中心，是受碳原子4(C-4)的氧化位置處的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的控制。
順/反比例是進(jìn)一步受α，β-不飽和酯(2)的類型(E或Z，單-或二-酯)，所使用堿的類型，及反應(yīng)條件，譬如反應(yīng)溶劑與反應(yīng)溫度等的控制。通常主要為順式加成產(chǎn)物。
適當(dāng)堿的實(shí)例，包括但不限于DBN(1，3-二氮雜雙環(huán)并[3.4.0]壬-5-烯)與DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一雜-7-烯)、三乙胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)并[2.2.2]-辛烷(DABCO)、二甲氨基吡啶(DMAP)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氟化四丁基銨、氫氧化四丁基銨。適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯類、苯、三甲苯類、叔丁基-甲基醚、二烷基醚類(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1，2-二氯乙烷與1，1，1-三氯乙烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。反應(yīng)溫度是設(shè)定在約0至約100℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約10至約50℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約定室溫下。
式(3)中間體可替代地利用一種包括以下步驟的方法制成，首先使式(1)中間體與硝基甲烷縮合，形成式(8)中間體，其次，使該式(8)中間體與式CHR2R8-C(＝O)-OR1的適當(dāng)?shù)难豸驶鶃喖谆噭┓磻?yīng)，形成該式(3)中間體。
應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用現(xiàn)有技術(shù)已知的其它反應(yīng)程序，自式(1)中間體開始，得到式(3)中間體。
在根據(jù)本發(fā)明方法中的下一步驟，是從式(3)中間體開始，形成式(6)中間體。
達(dá)成此目的的一種方式，涉及經(jīng)由Nef反應(yīng)，使式(3)中間體轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的甲醯基衍生物。此步驟通過首先以堿，然后以強(qiáng)酸處理式(3)中間體來進(jìn)行，結(jié)果形成式(4)與(4’)中間體。
Nef反應(yīng)通常被定義為一伯或二仲硝基烷轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的羰基化合物(N.Kornblum有機(jī)反應(yīng)1962，12，101與H.W.Pinnick有機(jī)反應(yīng)1990，38，655)。在經(jīng)典程序中，是將硝基烷用堿在硝基官能基的α-位置去質(zhì)子化，接著通過添加過量的強(qiáng)酸使中間體“氮酸酯”鹽進(jìn)行酸催化水解作用，獲得羰基衍生物。
適當(dāng)?shù)膲A可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。適當(dāng)堿包括但不限于無機(jī)堿，譬如堿金屬、堿土金屬及銨的氫氧化物與烷氧基化物。適當(dāng)堿亦包括但不限于金屬氨基化物與烷基鋰。適當(dāng)強(qiáng)堿的實(shí)例為二異丙基氨基化鋰、氨基化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、丁醇鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋇、甲基鋰、丁基鋰、己基鋰、苯基鋰及氫氧化烷基季銨、DBN(1，3-二氮雜雙環(huán)并[3.4.0]壬-5-烯)與DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯)、1，4-二氮雜雙環(huán)并[2.2.2]辛烷(DABCO)、碳酸鉀、碳酸鈉。
本文中使用的“強(qiáng)酸”一詞，是指任何常用強(qiáng)酸，譬如無機(jī)強(qiáng)酸類，例如鹽酸與硫酸，及有機(jī)強(qiáng)酸類，例如苯磺酸與三氯醋酸。優(yōu)選的強(qiáng)酸為濃硫酸或鹽酸。
強(qiáng)酸的使用會(huì)造成酸不穩(wěn)定性保護(hù)基的去保護(hù)作用，因此形成二醇中間體，其中伯醇會(huì)與甲醯基縮合成下式環(huán)狀半縮醛 使用無水條件與醇溶劑，譬如甲醇或乙醇(一般表示為R4-OH)，則代之以形成甲醯基的環(huán)狀甲基縮醛或乙基縮醛。除了此經(jīng)典的堿/酸程序之外，Nef-轉(zhuǎn)化可使用本領(lǐng)域已知的許多種氧化以及還原劑完成。根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案，適當(dāng)?shù)拇既軇┦沁x自甲醇、乙醇及異丙醇。
該Nef反應(yīng)可在溫度范圍介于約-78℃與約55℃之間進(jìn)行，優(yōu)選的溫度位于約-18℃與約室溫之間。反應(yīng)時(shí)間范圍可高達(dá)約24小時(shí)，而適當(dāng)范圍介于約1小時(shí)與約24小時(shí)之間。
根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案，將式(3)中間體以堿處理，接著添加至濃強(qiáng)酸醇性溶液中，導(dǎo)致式(3)中間體的硝基甲烷基團(tuán)轉(zhuǎn)化成甲醯基。同時(shí)，酸處理亦會(huì)催化保護(hù)基P1與P2的裂解，導(dǎo)致分子內(nèi)縮醛形成，得到式(4)與(4’)中間體。在式(4)與(4’)中間體內(nèi)的R4取代基，是源自于醇R4-OH。
式(4)雙環(huán)狀中間體是來自式(3)中間體的預(yù)期的順式構(gòu)型反應(yīng)產(chǎn)物，而式(4’)中間體是來自式(3)中間體的預(yù)期的反式構(gòu)型反應(yīng)產(chǎn)物。在式(4’)中間體的四氫呋喃環(huán)上的碳原子3(C-3)與碳原子4(C-4)處的取代基的反式構(gòu)型，會(huì)阻止如式(4)中間體內(nèi)那樣形成第二個(gè)內(nèi)酯環(huán)。

在合成程序的此階段下，當(dāng)R2為COOR3時(shí)，實(shí)行脫羧步驟。該脫羧步驟包括移除式(4)與(4’)中間體中的-C(＝O)-OR3。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，脫羧步驟通過以適當(dāng)堿，譬如氫氧化鈉或氫氧化鉀，處理式(4)與(4’)中間體，在加熱條件下施行，于酸化后分別形成式(5)與(5’)中間體。同時(shí)，式(4’)中間體中的R1被氫置換，正如可在中間體(5’)的化學(xué)式中注意到的。
式(5)雙環(huán)狀內(nèi)酯衍生物，是來自式(4)中間體的預(yù)期反應(yīng)產(chǎn)物，而式(5’)羧酸衍生物是來自式(4’)中間體的預(yù)期反應(yīng)產(chǎn)物。在式(5’)中間體的四氫呋喃環(huán)上的C-3與C-4處的取代基的反式構(gòu)型，會(huì)阻止像式(5)中間體一樣形成第二個(gè)內(nèi)酯環(huán)。
在合成程序的此階段下，中間體(4)與(4’)或中間體(5)與(5’)，可使用本領(lǐng)域已知的層析技術(shù)互相分離。除了層析技術(shù)以外，式(5’)中間體可利用酸/堿萃取與式(5)內(nèi)酯分離。通常，式(5’)中間體可以堿性水溶液，譬如碳酸氫鈉溶液，自式(5)與(5’)中間體在有機(jī)非水可溶混溶劑中的混合物中萃取出來。適當(dāng)有機(jī)非水可溶混溶劑是任何烴、醚、鹵化烴或芳族溶劑。其包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯類、苯、三甲苯類、叔丁基甲基醚、二烷基醚類(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、醋酸乙酯及醋酸異丙酯。
為提高親脂性化合物的萃取產(chǎn)率，可在萃取之前將水溶性鹽添加至混合物中。優(yōu)選的鹽包括NaCl。添加水可溶混的鹽可增加萃取產(chǎn)率。
或者，可使用中間體(4)或(4’)，或中間體(5)與(5’)的混合物，而無需進(jìn)一步分離，特別是當(dāng)其以立體選擇性方式合成時(shí)。
在下列步驟中，是將其中R2為氫的式(4)及/或(4’)中間體，或?qū)⑹?5)及/或(5’)中間體，以適當(dāng)還原劑還原，形成式(6)中間體。
此還原步驟可方便地經(jīng)由以金屬氫化物，譬如硼烷復(fù)合物、二硼烷、硼氫化鋰、硼氫化鈉-LiCl、氫化二異丁基鋁或氫化鋰鋁，在適當(dāng)?shù)臒o水溶劑中，處理其中R2為氫的式(4)及/或(4’)，或(5)及/或(5’)中間體來完成。適當(dāng)?shù)臒o水溶劑的實(shí)例，包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、1，4-噻噁烷、乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷，且一般而言，是容許用于利用上文所述試劑的化學(xué)還原方法中的任何無水溶劑。該還原步驟可在范圍介于約-78℃與約55℃間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度是位于約-18℃與約室溫之間。反應(yīng)時(shí)間范圍可高達(dá)約24小時(shí)，以在約2至約24小時(shí)之間為宜。根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案，還原步驟是使用硼氫化鋰在四氫呋喃中進(jìn)行?；蛘撸€原作用可使用催化氫化作用完成。催化氫化作用可適當(dāng)?shù)厥褂肏2與金屬，包括Pd、Pt、Ni及碳組合施行。
若R2為氫，則可按照另一途徑從式(3)中間體制備式(6)中間體。在此兩種替代方式的任何一種中，均采用Nef程序。因此，式(3)中間體轉(zhuǎn)化成式(6)中間體，可代之以由包括以下步驟的方法進(jìn)行首先以適當(dāng)還原劑使式(3)中間體還原，形成式(9)中間體，其次使所獲得的式(9)中間體依次用堿和強(qiáng)酸處理，進(jìn)行Nef反應(yīng)，形成式(6)中間體。
最后步驟包括通過環(huán)化反應(yīng)，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成所要的式(7)化合物。此環(huán)化反應(yīng)是經(jīng)由分子內(nèi)縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)發(fā)生，并可以在任何酸可相容的有機(jī)溶劑或水可混溶劑與水的組合物中和有機(jī)或無機(jī)強(qiáng)酸存在下地是行。該反應(yīng)適合通過以催化量的強(qiáng)酸處理式(6)中間體來進(jìn)行。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，強(qiáng)酸是選自鹽酸與硫酸。該環(huán)化步驟可在范圍介于約-78℃與約55℃間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度是位于約-18℃與約室溫之間。
上述化合物與中間體的純立體異構(gòu)形式，可利用上述合成程序合成。例如，將采用對(duì)映異構(gòu)上純的起始物質(zhì)。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，上述方法適用于制備式(7.1)的(3R，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇 在第一個(gè)步驟中，使式(1a)中間體與上述的適當(dāng)?shù)难豸驶鶃喖谆噭┓磻?yīng)，形成式(2a)α，β-不飽和酯，其中P1、P2、R1及R2均具有如上定義的相同意義。反應(yīng)條件與前文關(guān)于縮合步驟所述的相同。中間體(1a)可在Knoevenagel反應(yīng)之前預(yù)熱。適當(dāng)預(yù)熱溫度范圍為40-70℃，優(yōu)選50-65℃。然后，可在反應(yīng)之前使中間體冷卻。添加試劑的順序可影響反應(yīng)的產(chǎn)率。例如，若使用Knoevenagel型縮合，則適宜在添加脫水試劑之前，添加氧羰基亞甲基試劑至中間體(1a)中。添加脫水試劑的方式可影響反應(yīng)的產(chǎn)率。脫水試劑可慢慢地添加，即一份份加入。添加脫水試劑后，反應(yīng)可在20-60℃范圍的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在35-55℃的范圍內(nèi)。
在第二個(gè)步驟中，使該式(2a)酯與硝基甲烷于適當(dāng)堿存在下反應(yīng)，形成式(3a)與(3b)中間體，其中R1、R2、P1及P2均如上文定義。
反應(yīng)條件與前文關(guān)于硝基甲烷加成步驟所述者相同。此反應(yīng)優(yōu)選在醇性溶劑中，于非親核性堿譬如DBU或甲醇鈉存在下，在室溫下進(jìn)行。依起始物質(zhì)及反應(yīng)條件而定，此步驟可以立體選擇性方式進(jìn)行。
下一步驟包括經(jīng)由Nef反應(yīng)，使式(3a)與(3b)中間體轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的甲醯基衍生物。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，將式(3a)與(3b)中間體以堿處理，接著添加至濃強(qiáng)酸醇溶液中，導(dǎo)致式(3a)與(3b)中間體的硝基甲烷基團(tuán)轉(zhuǎn)化成甲醯基。同時(shí)，酸處理亦會(huì)催化保護(hù)基P1與P2的裂解，造成分子內(nèi)縮醛形成，分別導(dǎo)致式(4a)與(4a’)中間體，其中R1、R2及R4如上文定義。強(qiáng)酸醇溶液的實(shí)例，包括硫酸的CH3OH溶液。在以強(qiáng)酸醇溶液處理期間，溫度為室溫或較低。此溫度優(yōu)選低于15℃，更優(yōu)選反應(yīng)在低于10℃下進(jìn)行。
反應(yīng)條件是與前文關(guān)于Nef反應(yīng)所述者相同。
在合成程序的此階段中，當(dāng)R2為COOR3時(shí)，對(duì)式(4a)與(4’a)中間體進(jìn)行脫羧步驟。此脫羧步驟包括移除式(4a)與(4’a)中間體中的-C(＝O)-OR3。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，脫羧步驟通過用適當(dāng)?shù)膲A，譬如氫氧化鈉或氫氧化鉀，處理式(4a)與(4’a)中間體，于加熱條件下進(jìn)行，在酸化作用后，分別形成式(5a)與(5’a)的脫羧基化產(chǎn)物。同時(shí)，式(4’)中間體中的R1被氫置換，形成中間體(5’a)中的羧酸部份。
脫羧作用亦可使用鹵化物進(jìn)行。適當(dāng)?shù)脑噭┌↘I、NaCl、LiI、LiBr及KBr，優(yōu)選為KI。KI可溶于譬如N-甲基吡咯烷酮等溶劑中。
或者，脫羧作用可在緩沖水溶液中進(jìn)行。適當(dāng)?shù)木彌_劑包括pH6的檸檬酸緩沖劑。然后，在高溫下，適當(dāng)?shù)卦?0℃與回流溫度之間，進(jìn)行脫羧反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選高于80℃。
脫羧基化的混合物可使用強(qiáng)酸性樹脂，包括DOWEX-H+，或中等酸性樹脂，包括AMBERJET中和。該樹脂亦可用于環(huán)化反應(yīng)。AMBERJET型中等酸性樹脂亦適合中和此反應(yīng)。
在下一步驟中，利用層析或酸/堿萃取，使R2為氫原子的式(4’a)中間體，或式(5’a)中間體，分別與式(4a)或(5a)中間體分離。式(4’a)或(5’a)中間體可使用本領(lǐng)域已知的方法自反應(yīng)混合物萃取，譬如使用堿性水溶液，例如碳酸氫鈉溶液，在與水不混溶的有機(jī)溶劑中萃取。反應(yīng)進(jìn)一步用已分離的式(4a)或(5a)中間體進(jìn)行。
中間體(5a)可使用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶。適當(dāng)溶劑包括異丙醇、醋酸乙酯、乙醇及甲基異丁基酮。一種有利的溶劑為異丙醇。
在下一步驟中，用適當(dāng)?shù)倪€原劑，使式(4a)或(5a)中間體還原，形成式(6a)中間體，其中R4是如上文定義。
此還原步驟可使用與前文關(guān)于還原步驟所述的相同條件完成。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，此步驟使用硼氫化鋰在四氫呋喃中進(jìn)行。或者，此還原作用可使用LiAlH4或NaBH4，于LiCl存在下進(jìn)行。亦可使用催化氫化作用。催化氫化作用可使用氫氣，于適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行。適合催化氫化作用的催化劑，其實(shí)例包括鎳、鈀及鉑。此催化劑宜存在惰性表面上，譬如炭。
最后步驟包括藉由環(huán)化反應(yīng)，使式(6a)中間體轉(zhuǎn)化成式(7.1)化合物。此環(huán)化反應(yīng)通過分子內(nèi)縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)發(fā)生。該反應(yīng)優(yōu)選用催化量的強(qiáng)酸處理式(6a)中間體來進(jìn)行。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，強(qiáng)酸是選自鹽酸與硫酸。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)化作用在低溫下進(jìn)行。溫度優(yōu)選低于15℃，更優(yōu)選低于5℃。在酸處理后，使用適當(dāng)堿中和該混合物，并分離化合物7.1。
上述方法適用于按照上述反應(yīng)順序制備式(7.2)的(3R，3aR，6aS)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇
對(duì)縮合步驟與硝基甲烷加成步驟的反應(yīng)條件加以控制，以便以最高可能的產(chǎn)率獲得式(3b)中間體，其方式是改變例如所使用鹵的類型，溶劑及反應(yīng)溫度。Nef反應(yīng)后，下一步驟包括使式(4’a)或(5’a)中間體分離，然后將該中間體還原，以獲得式(6b)中間體， 再使其環(huán)化成式(7.2)化合物。
同樣地，式(7.3)的(3S，3aR，6aS)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，可利用本發(fā)明的方法，自式(1b)的旋光純中間體出發(fā)得到。
在第一個(gè)步驟中，使式(1b)中間體與適當(dāng)?shù)难豸驶鶃喖谆噭┓磻?yīng)，形成式(2b)的α，β-不飽和酯，其中P1、P2、R1及R2均具有與上文定義相同的意義。
反應(yīng)條件與前文關(guān)于縮合步驟所述的相同。
在第二個(gè)步驟中，使該式(2b)酯與硝基甲烷，于適當(dāng)堿存在下反應(yīng)，形式(3c)與(3d)中間體，其中R1、R2、P1及P2如上文定義。

反應(yīng)條件與前文關(guān)于硝基甲烷加成步驟所述的相同。此反應(yīng)優(yōu)選在醇性溶劑中，于非親核性堿譬如DBU存在下，在室溫下進(jìn)行。
下一步驟包括經(jīng)由Nef反應(yīng)，使式(3c)與(3d)中間體轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的甲醯基衍生物。根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案，將式(3c)與(3d)中間體以堿處理，接著添加至濃強(qiáng)酸醇溶液中。此酸處理亦會(huì)催化保護(hù)基P1與P2的裂解，造成分子內(nèi)縮醛形成，分別得到式(4b)與(4’b)中間體，其中R1、R2及R4如上文定義。
反應(yīng)條件與前文關(guān)于Nef反應(yīng)所述的相同。
在合成程序的這一階段中，當(dāng)R2為COOR3時(shí)，對(duì)式(4b)與(4’b)中間體施行脫羧步驟。此脫羧步驟包括移除式(4b)與(4’b)中間體內(nèi)的-C(＝O)-OR1。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，脫羧步驟通過用適當(dāng)堿，譬如氫氧化鈉或氫氧化鉀，處理式(4b)與(4’b)中間體，在加熱條件下進(jìn)行，酸化后分別形成式(5b)與(5’b)的脫羧基化產(chǎn)物。同時(shí)，式(4’b)中間體中的R1被氫置換，形成中間體(5’b)中的羧酸部份。
在下一步驟中，將其中R2為氫原子的式(4’b)中間體，或式(5’b)中間體，利用層析或酸/堿萃取，與式(4b)或(5b)中間體分離。反應(yīng)進(jìn)一步以式(4’b)或(5’b)中間體進(jìn)行。
在下一步驟中，以適當(dāng)還原劑使式(4’b)或(5’b)中間體還原，形成式(6c)中間體，其中R4具有如上文所定義的相同意義。
還原步驟可使用前文關(guān)于還原步驟所述的相同反應(yīng)條件完成。
最后步驟包括通過環(huán)化反應(yīng)，使式(6c)中間體轉(zhuǎn)化成式(7.3)化合物。此環(huán)化反應(yīng)通過分子內(nèi)縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)發(fā)生。該反應(yīng)優(yōu)選以催化量的強(qiáng)酸處理式(6c)中間體，在水中進(jìn)行。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，強(qiáng)酸是選自鹽酸與硫酸。
式(7.4)的(3S，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制備，可適當(dāng)?shù)?按照上文關(guān)于合成式(7.3)化合物所述的反應(yīng)順序，并控制縮合步驟與硝基甲烷加成步驟的條件進(jìn)行，以使得式(3b)中間體作為主要異構(gòu)物獲得，其方式是改變例如所使用堿的類型，溶劑及反應(yīng)溫度。在Nef反應(yīng)后，下一步驟包括分離式(4b)或(5b)中間體，然后使該中間體還原，以獲得式(6d)中間體， 使其進(jìn)一步環(huán)化成式(7.4)化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及新穎中間體及其制造方法。本發(fā)明涉及具有式(3)的新穎中間體，其中P1與P2如上文定義，R2為COOR3，且R1與R3如上文定義，該中間體具有式(3.1)。
該式(3.1)中間體可用本發(fā)明的方法獲得。
其中R2是氫的式(3)中間體具有式(3.2)，亦被看作是新穎化合物，其條件是當(dāng)P1與P2合起來形成異亞丙基時(shí)，R1不為甲基或乙基。
根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明是涉及具有立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(3a)、(3b)、(3c)及(3d)的中間體，其中P1、P2、R1、R2、R3均具有如上文定義的相同意義。
根據(jù)一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及式(3a)、(3b)、(3c)及(3d)中間體，其中P1、P2合起來形成連二醇保護(hù)基，R2為COOR3，該中間體分別具有式(3a.1)、(3b.1)、(3c.1)及(3d.1)。R1與R3宜各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1與R3相同。
在一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中P1和P2合起來形成二烷基亞甲基的式(3a.1)、(3b.1)、(3c.1)及(3d.1)的中間體，該中間體分別具有式(3a.1a)、(3b.1a)、(3c.1a)及(3d.1a)。R1與R3宜各獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1與R3相同。在一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1與R3各獨(dú)立地為甲基、乙基或第叔丁基，而更有利的是R1與R3相同。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案，涉及式(3a)、(3b)、(3c)及(3d)中間體，其中P1、P2一起形成連二醇保護(hù)基，R2為H，該中間體分別具有式(3a.2)、(3b.2)、(3c.2)及(3d.2)。R1宜選自包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基。
在另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式(3a.2)、(3b.2)、(3c.2)及(3d.2)的中間體，其中P1與P2一起形成二烷基亞甲基，該中間體分別具有式(3a.2a)、(3b.2a)、(3c.2a)及(3d.2a)。R1宜選自包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1為甲基、乙基或叔丁基。
式(3c.2a)與(3d.2a)中間體，其中R1為乙基，已被描述于Patrocinio等人，Synthesis(1994)，5,474-6中。
在式(3a.1a)、(3b.1a)、(3c.1a)及(3d.1a)中間體，以及(3a.2a)、(3b.2a)、(3c.2a)及(3d.2a)中，烷基宜為C1-6烷基，優(yōu)選為C1-4烷基，最優(yōu)選為甲基或乙基。
一般而言，式(3a)、(3b)、(3c)或(3d)立體異構(gòu)物形式的合成，可分別由式(1a)或(1b)的旋光純中間體開始進(jìn)行。
本發(fā)明的又一方面，涉及式(4)、(4’)、(5)及(5’)中間體，它們被認(rèn)為是新穎的。該中間體可利用本發(fā)明的方法獲得。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及式(5a)、(5’b)中間體，其中選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及戊基。在一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為甲基或乙基。
式(5a)或(5’b)中間體的合成，可方便地分別由式(1a)或(1b)的旋光純中間體開始進(jìn)行。
式(7)化合物在藥劑制備上有特殊用途。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的式(7)化合物作為前體用于制備抗病毒藥物，特別是抗-HIV藥物，尤其是HIV蛋白酶抑制劑。
會(huì)導(dǎo)致立體異構(gòu)上純化合物形式的式(7.1)化合物及所有中間體，在制備HIV蛋白酶抑制劑上特別令人感興趣，該抑制劑如在WO95/24385、WO 99/65870、WO 00/47551、WO 00/76961與US 6,127,372、WO 01/25240、EP 0 715 618及WO 99/67417中所述，全部并于本文供參考，特別是下列HIV-蛋白酶抑制劑。
(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑1)；[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺醯基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑2)；[(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺醯基)(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑3)，或其任何藥學(xué)上可接受的加成鹽。
因此，本發(fā)明還涉及在該HIV蛋白酶抑制劑合成中利用根據(jù)本發(fā)明制備的式(1)化合物可以得到的HIV蛋白酶抑制劑1、2、3，或其任何藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。此種化學(xué)合成已公開在現(xiàn)有技術(shù)中，例如在WO 01/25240、EP 0 715 618及WO 99/67417中。
下述實(shí)施例是本發(fā)明的說明例。提出這些實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明，不要被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)部分一般程序質(zhì)子NMR譜記錄于Bruker Avance DPX 400 MHz NMR波譜儀上。質(zhì)子化學(xué)位移以相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS，δ0.0)的ppm(δ)報(bào)告。分析薄層層析法(TLC)使用硅膠60 AF254預(yù)涂板(0.25毫米厚度)進(jìn)行。報(bào)告出TLC Rf值。顯色是以KMnO4在丙酮中的溶液或以香草醛在水與濃硫酸的1/1混合物中的溶液染色完成。分析氣相層析法(GC)使用DB-XLB柱進(jìn)行。分析手性GC使用cyclodex-β柱進(jìn)行。兩柱上的檢測(cè)采用火焰離子化檢測(cè)器完成。所有溶劑與試劑均取自市售供應(yīng)商，且使用前未進(jìn)行任何處理或純化。L-5，6-O-異亞丙基古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯是根據(jù)C.Hubschwerlen Synthesis 1986，962-964，由L-抗壞血酸制備。
實(shí)施例I 1.3的合成將高碘酸鉀(0.25摩爾，57.5克)與碳酸氫鉀(0.25摩爾，25克)在水(100毫升)中配成漿液，并冷卻至0℃。使L-5，6-O-異亞丙基-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(I.1，0.12摩爾，26克)溶于四氫呋喃(100毫升)與水(100毫升)中，并于20分鐘內(nèi)，逐滴添加至0℃下的高碘酸鹽溶液中。添加后，將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)，然后冷卻至0℃。過濾除去固體，并以四氫呋喃(100毫升)洗滌。將含有2，3-O-異亞丙基甘油醛(I.2)的合并的有機(jī)濾液，在未蒸發(fā)溶劑下，用于下一步驟中。將膦酰醋酸三乙脂(0.114摩爾，32克)添加至0℃下的合并濾液中。使碳酸鉀(0.6摩爾，83克)溶于水(160毫升)中，并在0℃下于1小時(shí)內(nèi)逐滴添加至反應(yīng)混合物中。將此兩相溶液攪拌4小時(shí)。分離有機(jī)相，并將水相以醋酸乙酯萃取(3×100毫升)。將合并的有機(jī)相以水洗滌(2×100毫升)，并蒸發(fā)溶劑，獲得淡黃色油。使此粗制油經(jīng)過硅膠過濾，以正己烷/醋酸乙酯(10/90)洗脫，得到化合物(I.3，14.3克，產(chǎn)率＝60％)，為E/Z混合物，其比例為96/4(由1H NMR測(cè)得)。1H NMR譜與所要的結(jié)構(gòu)一致。
I.4的合成使化合物(I.3，0.1摩爾，20克，E/Z96/4)與硝基甲烷(0.11摩爾，6.7克)溶于乙腈(200毫升)中，并冷卻至0℃。于5分鐘內(nèi)逐滴添加1，8-二氮雜雙環(huán)并-[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15摩爾，22.8克)在乙腈(50毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過液。然后，于減壓下移除大部份溶劑。將此油狀殘留物以水(200毫升)稀釋，并以醋酸乙酯萃取(3×200毫升)。將合并的有機(jī)層以5％鹽酸(200毫升)，然后以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。以MgSO4脫水干燥，并于減壓下蒸發(fā)，獲得中間體(I.4，9克，產(chǎn)率＝34％)，其順/反比例為75/25(由1H NMR測(cè)得)。1H NMR譜與所要的結(jié)構(gòu)一致。
I.5的合成使化合物(I.4，0.03摩爾，7.8克，順/反75/25)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液冷卻至0℃。于30分鐘內(nèi)，分批添加硼氫化鋰(0.045摩爾，1克)，并將混合物于室溫下攪拌過夜。于冷卻(0℃)下，通過慢慢添加飽和氯化銨溶液(100毫升)，使反應(yīng)淬滅，以醋酸乙酯萃取(10×50毫升)，并以MgSO4脫水干燥。在減壓下蒸發(fā)，獲得化合物(I.5，6.02克，產(chǎn)率＝92％)，為油狀物。1H NMR譜與所要的結(jié)構(gòu)一致。
六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7.1與7.2)的合成向化合物(I.5，0.011摩爾，2.4克，順/反混合物)在異丙醇(20毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在30分鐘內(nèi)，于室溫下分批添加叔丁醇鉀(0.0132摩爾，1.5克)。將該堿性溶液轉(zhuǎn)移至加液漏斗，并于10分鐘內(nèi)逐滴添加至濃(37％)鹽酸(0.0275摩爾，2.3毫升)在異丙醇(20毫升)中的冷卻(0℃)和激烈攪拌的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后逐滴添加三乙胺(0.022摩爾，2.2克)，造成Et3N.HCl鹽沉淀。將反應(yīng)混合物以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，過濾除去鹽。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物以醋酸乙酯(50毫升)稀釋，造成更多Et3H.HCl鹽沉淀。過濾除去此鹽，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留油用硅膠填充柱過濾，進(jìn)一步純化，使用醋酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物的混合物(7.1/7.2，1.03克，產(chǎn)率＝72％)，其比例為78/22(由1H NMR測(cè)得)。純化合物的分析試樣(7.1，Rf7＝0.27)與(7.2，Rf7.2＝0.15)是利用硅膠層析獲得，使用醋酸乙酯作為溶劑。
(3R，3aS，6aR)-六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7.1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.91(1H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，3.11(1H，寬峰s)，3.35-3.59(1H，m)，3.85-3.98(3H，m)，4.38-4.45(1H，m)，5.66(1H，d，J＝5.2Hz).
(3R，3aR，6aS)-六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7.2)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.68-1.75(1H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.42(1H，寬峰s)，2.79-2.85(1H，m，)，3.81-3.91(3H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.23(1H，m)，5.89(1H，d，J＝4.9Hz).
實(shí)施例II II.3與II.3’的合成使硝基甲烷(0.011摩爾，0.67克)在乙醇(5毫升)中的溶液冷卻至0℃。逐滴添加乙醇(5毫升)中的1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.015摩爾，2.3克)，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。使化合物(II.1，0.01摩爾，2克，E/Z＝96/4)溶于乙醇(5毫升)中，并于0℃下逐滴添加至該溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，然后轉(zhuǎn)移至加液漏斗，并于30分鐘內(nèi)逐滴添加至濃硫酸(0.03摩爾，0.8毫升)在乙醇(10毫升)中經(jīng)冷卻(0℃)并激烈攪拌的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物以水(100毫升)稀釋并以二氯甲烷萃取(3×50毫升)。將合并的有機(jī)相以飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)洗，以MgSO4脫水干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到產(chǎn)物的粗制混合物(II.3/II.3’，1.27克，產(chǎn)率＝58％)，為油狀物。使用1H NMR分析，確認(rèn)化合物II.3為產(chǎn)物混合物中的主要成份。將粗產(chǎn)物混合物原樣使用在下一步驟中。
(7.1)與(7.2)自粗制(II.3/II.3’)的合成使粗產(chǎn)物混合物(II.3/II.3’)(0.006摩爾，1.27克)溶于四氫呋喃(20毫升)中，并冷卻至0℃。于5分鐘內(nèi)分批添加硼氫化鋰(0.009摩爾，200毫克)，并將混合物于室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物溶于異丙醇(25毫升)中。逐滴添加濃(37％)鹽酸(1毫升)，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，逐滴添加三乙胺(5毫升)，造成Et3N.HCl鹽沉淀。將反應(yīng)混合物以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，并過濾以移除鹽。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，造成更多Et3N.HCl鹽沉淀。過濾除去鹽，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留油用硅膠填柱過濾，進(jìn)一步純化，使用醋酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物的混合物(7.1/7.2，0.68克，產(chǎn)率87％)，其比例為87/13(由1H NMR測(cè)得)。1H NMR譜是與所要的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)例III III.2的合成將2，3-O-異亞丙基-甘油醛(III.1，0.1摩爾，65克20％w/w III.1在四氫呋喃中的溶液)與丙二酸二甲酯(0.15摩爾，19.8克)、醋酸酐(0.3摩爾，30.6克)及吡啶(0.05摩爾，3.95克)混合，并于室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將殘留油以二氯甲烷(200毫升)稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(3×100毫升)，以MgSO4脫水干燥及在減壓下蒸發(fā)。分餾獲得(III.2，沸點(diǎn)88-94℃/0.03毫米Hg，14.2克，產(chǎn)率＝58％，由GC得到純度83％)。TLC(醋酸乙酯/己烷20/80)Rf(III.2)＝0.43(KMnO4，在丙酮中)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.45(3H，s)，3.71-3.75(1H，m)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.25-4.29(1H，m)，4.90-4.95(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.1Hz).
(III.3)的合成向(III.2，2毫摩爾，490毫克)在甲醇(20毫升)中的攪拌溶液內(nèi)，首先添加硝基甲烷(2.2毫摩爾，134毫克)，然后是1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5毫摩爾，76毫克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留油以飽和氯化銨溶液稀釋，以二氯甲烷萃取，以MgSO4脫水干燥，及在減壓下蒸發(fā)，得到粗制(III.3)，為順/反混合物，其比例范圍從90/10至97/3(由1H NMR測(cè)得)。TLC(醋酸乙酯/己烷20/80)Rf(III.3)＝0.29(KMnO4，在丙酮中)順/反-(III.3)異構(gòu)物在TLC上未出現(xiàn)分離點(diǎn)?；衔镯?(III.3)的結(jié)構(gòu)是由粗制反應(yīng)混合物的1H NMR譜確認(rèn)順-(III.3)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.23(3H，s)，1.31(3H，s)，3.13(1H，～五重峰，J＝5.5Hz)，3.55(1H，d，J＝5.5Hz)，3.66-3.69(重疊，1H，m)，3.68(3H，s)，3.70(3H，s)，4.05(1H，dd，J1＝8.8Hz，J2＝6.7Hz)，4.22(1H，-q，J＝5.9Hz)，4.60(1H，dd，J1＝14.8Hz，J2＝4.8Hz)，4.67(1H，dd，J1＝14.8Hz，J2＝5.9Hz).
(III.4/III.4’)自(III.2)的合成向(III.2，0.05摩爾，12.2克)在甲醇(50毫升)中的攪拌溶液內(nèi)，首先添加硝基甲烷(0.055摩爾，3.36克)，然后是1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(5毫摩爾，760毫克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并于30分鐘內(nèi)，逐滴添加甲醇鈉在甲醇中的2N溶液(0.005摩爾，25毫升)。接著，將混合物轉(zhuǎn)移至加液漏斗，并于45分鐘內(nèi)，逐滴添加至濃硫酸(0.125摩爾，12克)在甲醇(25毫升)中的經(jīng)冷卻并激烈攪拌的溶液內(nèi)，保持內(nèi)部溫度＜10℃。在添加期間，形成白色沉淀物，并將此懸浮液于室溫下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至原先體積的一半，然后慢慢地倒入經(jīng)冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液(200毫升)中，保持內(nèi)部溫度＜10℃。將水相以醋酸乙酯萃取(4×50毫升)，將合并的萃取液以水(50毫升)洗滌，并蒸發(fā)，獲得粗制化合物的混合物(III.4/III.4’，8.37克，產(chǎn)率＝78％)，為油狀物。粗制反應(yīng)混合物的1H NMR譜顯示化合物(III.4)為主要反應(yīng)產(chǎn)物。化合物(III.4)的分析試樣是在硅膠上通過急驟式層析，以醋酸乙酯/己烷50/50洗脫而獲得。TLC(醋酸乙酯/己烷50/50)Rf(III.4)＝0.45(KMnO4，在丙酮中)。
(III.4)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.33(3H，s)，3.39(1H，dd，J1＝7.0Hz J2＝4.4Hz)，3.58(1H，d，J＝4.4Hz)，3.82(3H，s)，3.97(1H，dd，J1＝11Hz，J2＝3.9Hz)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，4.95(1H，s)，5.23(1H，dd，J1＝7.0Hz，J2＝3.9Hz).
(III.5)的合成使氫氧化鉀(0.025摩爾，1.42克)溶于甲醇(10毫升)與水(2毫升)中。添加粗制(III.4/III.4’，0.023摩爾，5.2克)在甲醇(10毫升)中的溶液，并將反應(yīng)混合物于回流下加熱2至3小時(shí)。TLC分析顯示所有起始物質(zhì)(III.4/III.4’)完全轉(zhuǎn)化，并使反應(yīng)混合物在減壓下濃縮成原先體積的1/5。將殘留溶液與醋酸(10毫升)混合，并于室溫下攪拌2小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物以水(20毫升)稀釋，并以醋酸乙酯萃取(3×20毫升)。將合并的有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)洗滌，以MgSO4脫水干燥，及在減壓下蒸發(fā)，得到化合物(III.5，2.35克，產(chǎn)率＝65％)，為固體。化合物(III.5)的分析試樣通過自異丙醇再結(jié)晶獲得，提供純化合物(III.5)，為無色針狀物。
TLC(EtOAc)Rf(III.5)＝0.49.(III.5)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(1H，dd，J1＝18.6Hz，J2＝4.0Hz)，2.84(1H，dd，J1＝18.6Hz，J2＝11.3Hz)，3.00-3.06(1H，m)，3.33(3H，s)，3.95(1H，dd，J1＝10.9Hz，J2＝3.9Hz)，4.10(1H，d，J＝10.9Hz)，4.88(1H，s)，5.14(1H，dd，J1＝7.0Hz，J2＝3.9Hz).
(7.1)自(III.5)的合成向化合物(III.5，0.011摩爾，1.88克)在四氫呋喃(20毫升)中的冷卻(0℃)溶液內(nèi)，在10分鐘內(nèi)分批添加硼氫化鋰(0.017摩爾，370毫克)。將此懸浮液于室溫下攪拌過夜，直到TLC分析顯示起始物質(zhì)(III.5)完全轉(zhuǎn)化。然后，使反應(yīng)混合物在冰上冷卻，并添加水(5毫升)使反應(yīng)淬滅。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物(浴溫＝40℃，P＝200毫巴)，直到蒸發(fā)出大部份四氫呋喃為止，將殘留水溶液以2N鹽酸酸化至pH＝0-1。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，以氯化鈉飽和，并以醋酸乙酯萃取(5×20毫升)。將合并的有機(jī)層以MgSO4脫水干燥，在減壓下蒸發(fā)，獲得化合物(7.1，1.01克，產(chǎn)率＝71％)，為無色油。(7.1)的結(jié)構(gòu)是由1H NMR譜確認(rèn)。化合物(7.1)的對(duì)映異構(gòu)物純度由其醋酸鹽的GC分析測(cè)定。因此，將化合物(7.1，0.5克)與醋酸酐(2克)及N，N-二甲基-4-氨基吡啶(100毫克)混合，并于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物以己烷(50毫升)稀釋，并依次以飽和碳酸氫鹽溶液(2×50毫升)和水(50毫升)洗滌。己烷溶液的手性GC分析測(cè)定出化合物(7.1)的對(duì)映異構(gòu)物過量為＞99％。
實(shí)例IV (IV.2)的合成將2，3-O-異亞丙基-甘油醛(IV.1，1654摩爾，1075千克20％w/w(IV.1)在四氫呋喃中的溶液)與丙二酸二甲酯(1當(dāng)量，1654摩爾，218千克)混合，并于20℃下攪拌3小時(shí)。添加吡啶(0.5當(dāng)量，827摩爾，65.5千克)，并將反應(yīng)混合物加熱至45℃。在此溫度下，在4小時(shí)內(nèi)添加醋酸酐(3當(dāng)量，4962摩爾，506千克)在四氫呋喃(506千克)中的溶液。在45℃下加熱12小時(shí)后，藉助真空蒸發(fā)除去大部分溶劑(1200千克)，并將殘留油以甲苯(2500千克)稀釋。于2小時(shí)內(nèi)，將有機(jī)溶液添加至激烈攪拌的含水碳酸氫鈉懸浮液中，該懸浮液預(yù)先由固體碳酸氫鈉(190千克)與1N碳酸氫鈉(1760千克)混合而制成。相分離后，移除水相，并將有機(jī)相以1N碳酸氫鈉(1760千克)洗滌。然后，在減壓下蒸發(fā)大部份甲苯，至殘留量為約450千克。進(jìn)一步移除甲苯并將溶劑轉(zhuǎn)換成甲醇是通過與甲醇共沸蒸餾進(jìn)行，其方式是重復(fù)(兩次)添加甲醇(500千克)，并在減壓下蒸發(fā)相同量(500千克)。最后，添加甲醇(830千克)，產(chǎn)生中間體IV.2(1280千克，在甲醇中的23.6％溶液)。中間體IV.2原樣用在下一步驟中。
(IV.4/IV.4’)自(IV.2)的合成將中間體(IV.2)(503摩爾，520千克，23.6％w/w的IV.2在甲醇中)與硝基甲烷(1.1當(dāng)量，553摩爾，62千克，55％w/w硝基甲烷在甲醇中)混合，并在攪拌下于30分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中，于冷卻下，添加1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1當(dāng)量，50.3摩爾，7.6千克)，保持內(nèi)部溫度＜25℃。在室溫下持續(xù)攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并于30分鐘內(nèi)逐滴添加甲醇中的2N甲醇鈉(1.1當(dāng)量，553摩爾，100摩爾，甲醇鈉在甲醇中的30％w/w溶液)，并保持內(nèi)部溫度在0℃下。在0℃下30分鐘后，將反應(yīng)混合物于1小時(shí)內(nèi)分小份加至濃硫酸(2.5當(dāng)量，1258摩爾，128千克，96％硫酸)在甲醇(200公斤)中的經(jīng)冷卻(0℃)的激烈攪拌的溶液內(nèi)，并保持內(nèi)部溫度＜10℃。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻至0℃，并于1小時(shí)內(nèi)添加至醋酸乙酯(450千克)與1N碳酸氫鈉(1.9當(dāng)量，1905千克)的激烈攪拌和冷卻(0℃)的兩相體系中，保持內(nèi)部溫度＜15℃。將反應(yīng)混合物過濾，以除去大部份已沉淀的硫酸鈉。相分離后，收集有機(jī)相，并將水相以醋酸乙酯萃取四次(醋酸乙酯的總量2250千克)。將已收集的有機(jī)相以鹽水(300千克23％w/w氯化鈉溶液)洗滌，并在減壓下蒸發(fā)至殘留量為750千克(含有約66千克中間體IV.4)。中間體IV.4原樣使用在下一步驟中。
(IV.5)自(IV.4)的合成各(IV.4)(750千克溶液，約66千克IV.4，在甲醇中)的攪拌溶液中，添加水(38千克)與氫氧化鉀(553摩爾，68千克，45％氫氧化鉀水溶液)，并將反應(yīng)混合物加熱至回流，歷經(jīng)2小時(shí)?？焖倮鋮s至35℃后，添加醋酸(830摩爾，46千克96％醋酸)，并使反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，歷經(jīng)10小時(shí)期間，至殘留量為約200千克。冷卻至室溫后，于1小時(shí)內(nèi)添加更多醋酸(354千克)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，真空蒸發(fā)10小時(shí)移除大部份醋酸，至殘留量為約250千克。添加水(800千克)，并將水溶液以醋酸乙酯萃取三次(3×700千克)。將合并的有機(jī)層以1N碳酸氫鈉洗滌兩次(2×586千克)。用1N碳酸氫鈉第三次洗滌時(shí)控制pH；添加1N碳酸氫鈉，直到pH值為6.8-7.2(使用約410千克1N碳酸氫鈉)。將溶劑由醋酸乙酯換成異丙醇，這通過依次在減壓下蒸發(fā)有機(jī)溶液至殘留量為200千克，添加異丙醇(350千克)，在減壓下蒸發(fā)有機(jī)溶液至殘留量為200千克，及添加異丙醇(350千克)等步驟進(jìn)行。將反應(yīng)混合物加熱至60-70℃，并在該溫度及減壓下，進(jìn)一步蒸發(fā)異丙醇至殘留量為約144千克。在過濾后，使反應(yīng)混合物于4-5小時(shí)期間冷卻至0℃，以使中間體(IV.5)進(jìn)行結(jié)晶化作用。結(jié)晶經(jīng)過濾及干燥(在40℃下真空干燥)產(chǎn)生中間體(IV.5)(27千克)。將中間體IV.5原樣使用在下一步驟中。
(7.1)的合成向中間體(IV.5)(180摩爾，30千克)在四氫呋喃(160千克)中的溶液內(nèi)，在30分鐘內(nèi)添加硼氫化鋰(1.1當(dāng)量，198摩爾，43.1千克，10％硼氫化鋰在四氫呋喃中的溶液)。將反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至50℃，并于該溫度下攪拌2小時(shí)。使所獲得的懸浮液冷卻至-10℃，在4小時(shí)內(nèi)一份份地加入鹽酸(1.2當(dāng)量，相對(duì)于LiBH4，238摩爾，27.2千克32％鹽酸)，保持內(nèi)部溫度＜-5℃。于-10℃下再攪拌2小時(shí)后，于1小時(shí)內(nèi)添加三乙胺(1.1當(dāng)量，相對(duì)于HCl，261摩爾，26.5千克)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度＜0℃。將溶劑轉(zhuǎn)換成醋酸乙酯，其作法是在大氣壓下蒸餾溶劑至殘留量約100千克，添加醋酸乙酯(360千克)，及進(jìn)一步蒸餾四氫呋喃/醋酸乙酯溶劑混合物，且繼續(xù)添加醋酸乙酯，以保持恒定體積。繼續(xù)此程序，直到四氫呋喃/醋酸乙酯比例為4∶1(用氣相層析法檢驗(yàn))。使所形成的混合物冷卻至0℃，過濾，并將濾餅以兩份醋酸乙酯洗滌(2×30千克)。使所收集的濾液蒸發(fā)，得到化合物(7.1)(18公斤)?；衔?.1的身分是使用HPLC、NMR及手性氣相層析法，利用得自實(shí)施例III的參考試樣得到確認(rèn)。
權(quán)利要求
1.一種合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，它是從式(1)中間體開始，其中P1與P2各獨(dú)立表示氫，羥基保護(hù)基，或可一起形成連二醇保護(hù)基， 使該式(1)中間體轉(zhuǎn)變成式(3)硝基甲烷衍生物，其中R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氫或C(＝O)OR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時(shí)，與R1和它們所連接的原子一起可形成6至8-圓環(huán)狀基團(tuán)，它可任選地被烷基、芳烷基或芳基取代， 接著使該硝基甲烷衍生物轉(zhuǎn)變成式(6)四氫呋喃衍生物，其中OR4表示醇化物， 然后，通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，使式(6)中間體轉(zhuǎn)變成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1項(xiàng)的方法，其中利用Nef反應(yīng)，使式(3)中間體轉(zhuǎn)變成式(6)中間體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2項(xiàng)的用以合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步驟a)使式(1)中間體縮合 形成式(2)α，β-不飽和酯， b)使該式(2)酯與硝基甲烷反應(yīng)，形成式(3)中間體， c)使該式(3)中間體進(jìn)行Nef反應(yīng)，形成式(4)與(4’)中間體， d)使該式(4)與(4’)中間體轉(zhuǎn)變成式(6)中間體，及， e)通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成式(7)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3項(xiàng)中任一項(xiàng)用以合成式(7)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步驟a)使式(1)中間體與CHR2R5-C(＝O)-OR1縮合，其中R5表示氫、羧酸酯、鏻鹽或膦酸酯， 形成式(2)α，β-不飽和酯 b)使該式(2)酯與硝基甲烷反應(yīng)，形成式(3)中間體， c)使該式(3)中間體進(jìn)行Nef反應(yīng)，其方式是將其依次以堿和強(qiáng)酸處理，形成式(4)與(4’)中間體的混合物， d)僅僅在R2不為氫的情形，則使式(4)與(4’)中間體脫羧基化，從而分別形成式(5)與(5’)中間體， e)以適當(dāng)還原劑，使式(4)與(4’)中間體，或式(5)與(5’)中間體還原，而形成式(6)中間體，及 f)通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，使式(6)中間體轉(zhuǎn)化成式(7)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中式(3)中間體是由包括以下步驟的方法制成，首先使式(1)中間體與硝基甲烷縮合，形成式(8)中間體，其次，使該式(8)中間體與CHR2R8-C(＝O)-OR1反應(yīng)，其中R8為氫或二羧酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中式(6)中間體是由包括以下步驟的方法制成，首先以適當(dāng)還原劑，使其中R2為氫的式(3)中間體還原，形成式(9)中間體，其次，通過依次用堿和強(qiáng)酸處理，使所獲得的式(9)中間體進(jìn)行Nef反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中R1與R3各獨(dú)立為C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，或和R1與R3所連接的原子一起形成6至8圓環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)可任選地被C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基取代，且R4為C1-6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中R1、R3及R4各獨(dú)立為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中P1與P2一起形成酸不穩(wěn)定性連二醇保護(hù)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中P1與P2為二烷基亞甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求4及6至10項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中R5為氫、R1O-C(＝O)-、(R6)3P＝，其中R6為烷基、芳基或芳烷基，或(R7O)2P(＝O)，其中R7為烷基、芳基、芳烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求5至10項(xiàng)中任一項(xiàng)的方法，其中R8為氫或R1O-C(＝O)-CHR2-C(＝O)-OR1。
13.一種具有式(3)的中間體， 其中P1與P2各獨(dú)立表示氫，羥基保護(hù)基，或可一起形成連二醇保護(hù)基，R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氫或C(＝O)OR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時(shí)，與R1及它們所連接的原子一起可形成6至8-圓環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)可任選地被烷基、芳烷基或芳基取代；其條件是當(dāng)R2為氫，且P1與P2一起形成異亞丙基時(shí)，則R1不為甲基或乙基。
14.一種具有式(4)或(4’)的中間體， 其中R1表示烷基、芳基或芳烷基；R2表示氫或C(＝O)OR3；R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在時(shí)，與R1及它們所連接的原子一起可形成6至8-圓環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)可任選地被烷基、芳烷基或芳基取代；OR4表示醇化物。
15.一種具有式(5)或(5’)的中間體， 其中OR4表示醇化物。
16.一種合成權(quán)利要求1項(xiàng)的式(7.1)六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，它從式(1)中間體開始，其中P1與P2一起形成異亞丙基， 使該式(1)中間體縮合，形成式(2)中間體，其中P1與P2一起形成異亞丙基，R2表示-C(＝O)OR3，其中R3為甲基，且R1為甲基， 使該式(2)酯反應(yīng)形成式(3)硝基甲烷衍生物，其中P1與P2一起形成異亞丙基，R2表示-C(＝O)OR3，其中R3為甲基，且R1為甲基， 依次使用堿和酸，使該式(3)中間體轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生式(4)與(4’)中間體，其中R2表示-C(＝O)OR3，其中R3為甲基，R1為甲基，及R4為甲基， 使式(4)中間體脫羧基化，形成式(5)中間體，其中R4為甲基， 以適當(dāng)還原劑使該式(5)中間體還原，形成式(6)中間體，其中R4為甲基， 通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，使式(6)中間體轉(zhuǎn)變成化合物7.1。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備六氫－呋喃并[2，3－b]呋喃－3－醇的方法，以及用于該方法中的新穎中間體。更具體地說，本發(fā)明涉及制備六氫－呋喃并[2，3－b]呋喃－3－醇的立體選擇性方法，及易于工業(yè)上按比例擴(kuò)大的方法。
文檔編號(hào)C07C205/15GK1553915SQ02817639
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2002年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月10日
發(fā)明者B·R·R·克斯特利恩, D·L·N·G·蘇爾萊勞克斯, P·J·L·奎艾德弗利, B R R 克斯特利恩, L 奎艾德弗利, N G 蘇爾萊勞克斯 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司