呋喃酮衍生物、制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新的呋喃酮衍生物及其藥物組合物在環(huán)氧化酶相關(guān)疾病治療中 的應(yīng)用。本發(fā)明中的化合物能夠抑制環(huán)氧化酶，干擾體內(nèi)花生四烯酸向前列腺素的生物轉(zhuǎn) 化，因此，可以用于治療和緩解動(dòng)物和人的炎癥及由炎癥引發(fā)的各種疾病，如癌癥（包括非 小細(xì)胞肺癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、皮膚癌、頭頸癌等）、 關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退化性疾病、抑郁癥、神經(jīng)分裂癥疾病、手術(shù)后鎮(zhèn)痛。
【背景技術(shù)】
[0002] 花生四烯酸的代謝產(chǎn)物參與了許多急、慢性炎癥發(fā)病過程。而這一大類脂肪性的 花生四烯酸代謝產(chǎn)物是在一系列酶的作用下得到的。從治療的意義上考慮，其中最重要的 一個(gè)酶就是前列腺素G/H合成酶，即環(huán)氧化酶（COX)。它催化產(chǎn)生許多血管緊張素和炎癥物 質(zhì)，如前列腺素（PGE2、PGD2、PGF2),環(huán)前列腺素（PGI2),和血栓素（TXA2)等。
[0003] 因在抗炎鎮(zhèn)痛方面的顯著活性，非留體抗炎藥（NSAIDs)已被廣泛應(yīng)用于治療疼 痛及關(guān)節(jié)炎。NSAIDs主要是通過抑制環(huán)氧化酶（COX)，也就是前列腺素G/H合成酶（PGHs)， 從而抑制花生四烯酸代謝形成前列腺素類物質(zhì)而起作用。前列腺素，尤其是前列腺素PGE2, 是在炎癥發(fā)生時(shí)被檢測到的主要花生酸類物質(zhì)，是導(dǎo)致疼痛、發(fā)熱和其他炎癥相關(guān)癥狀的 主要介導(dǎo)物。抑制前列腺素的生物合成已經(jīng)被證明是抗炎藥物作用的重要靶點(diǎn)。然而傳統(tǒng) 非甾體抗炎藥因會(huì)導(dǎo)致危及生命的潰瘍和腎臟毒性等副作用，而使其在治療上的應(yīng)用受到 很大的限制。皮質(zhì)類固醇類藥物雖可作為NSAIDs的替代，但長期使用也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良 反應(yīng)。
[0004] 90年代初研宄發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶存在兩種酶，S卩C0X-1和COX-2。C0X-1存在于胃、腎 及血小板等許多正常的組織中。NSAIDs引起的胃腸及腎的毒副作用就是由C0X-1的抑制所 導(dǎo)致。而C0X-2是可誘導(dǎo)的酶，在許多組織中，如巨噬細(xì)胞、骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞 中，經(jīng)一系列炎癥因子或細(xì)胞因子的誘導(dǎo)而大量表達(dá)。
[0005] C0X-2的發(fā)現(xiàn)使得選擇性C0X-2抑制劑的合成成為可能。高選擇性的C0X-2抑制 劑對C0X-1的抑制作用大大降低，從而降低了潰瘍方面的毒性，提高了這類藥的胃腸耐受 力。本發(fā)明即闡述了一類新的選擇性C0X-2抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明是關(guān)于如式（I)所示的化合物：
[0007]
[0008] 這里：
[0009] 當(dāng) X = N，Y = C ;或者 Y = N，X = C 原子；
[0010] 取代基 R1 代表-SOR 7、-SO2R7或-SR 7基；
[0011] 取代基R2-R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C i_8烷基、R 8OCch8烷基、R 8SCchJI 基、-SOR9、-SO2R9、Cp8鹵代烷基、氰基、硝基、氨基；
[0012] 取代基R7代表-NH 2、CV8烷基、C i_8鹵代烷基；
[0013] 取代基R8代表氫、C u烷基、C u鹵代烷基；
[0014] 取代基R9代表C i_8烷基、C i_8鹵代烷基。
[0015] 本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括一組具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu) 特征在于：
[0016] 取代基 R1 代表-SO 2R7、-SR7基；
[0017] 取代基R2-R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C i_5烷基、R 8OCch4烷基、R 8SCchJ^ 基、-SOR9、-SO2R9、Cp5鹵代烷基、氨基；
[0018] 取代基R7代表-NH 2、CV5烷基、C 鹵代烷基；
[0019] 取代基R8代表氫、C i_5烷基、C i_5鹵代烷基；
[0020] 取代基R9代表C卜5烷基、C卜5鹵代烷基。
[0021] 這里所說的碳?xì)洳糠种刑荚拥臄?shù)量是由一個(gè)含碳原子最小個(gè)數(shù)及最大個(gè)數(shù)的 如綴來命名的，例如，如綴為C a_b的烷基表不含a到b個(gè)碳原子的烷基。因此，C i_8烷基就是 指含有1-8個(gè)碳原子的烷基。
[0022] "烷氧基"是指與一氧原子鍵合的直鏈或帶支鏈的、單價(jià)的、飽和的碳脂肪鏈，包括 但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基以及其它類似基團(tuán)。
[0023] "烷基"是指直鏈或帶支鏈的、單價(jià)的、飽和碳脂肪鏈，包括但不限于如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基以及其它類似基團(tuán)。
[0024] "芳基"是指一種環(huán)狀的芳香徑，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基，以及其它 類似基團(tuán)。
[0025] "鹵素"是指氯、溴、氟和碘原子或基團(tuán)。
[0026]"雜芳基"是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被如氮、氧或硫等雜原子取代的單環(huán)或多環(huán) 芳香烴。如果雜芳基含有不只一個(gè)雜原子，則這些取代的雜原子可以相同也可以不同。雜芳 基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡 喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑 基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、 吡唑基、噠嗪基、吡啶[3，4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、 噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、咕噸基以及其它類似基團(tuán)；
[0027] "取代"是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替代。替換氫原子的原子 或分子稱之為"取代基"。
[0028] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括一組具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié) 構(gòu)特征在于：
[0029]取代基R1代表-SO 2R7、-SR7基；
[0030] 取代基R2-R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C i_5烷基、R 8OCch4烷基、R 8SCchJ^ 基、-SOR9、-SO2R9、Cp5鹵代烷基、氨基；
[0031] 取代基R7代表-NH2、CV5烷基；
[0032]取代基R8代表氫、C卜5烷基、C卜5鹵代烷基；
[0033] 取代基R9代表C i_5烷基、C i_5鹵代烷基。
[0034] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括一組具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié) 構(gòu)特征在于：
[0035]取代基R1代表-SO 2R7、-SR7基；
[0036] 取代基R2-R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C i_3烷基、R 8OCch3烷基、R 8SCch^ 基、-SOR9、-SO2R9、Cp5鹵代烷基、氨基；
[0037] 取代基R7代表-NH2、CV3烷基；
[0038]取代基R8代表氫、C卜3烷基、C卜3鹵代烷基；
[0039] 取代基R9代表C i_3烷基、C i_3鹵代烷基。
[0040] 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括一組具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié) 構(gòu)特征在于：
[0041]取代基R1代表-SO 2R7、-SR7基；
[0042] 取代基R2-R6各自獨(dú)立地選自氫、氯原子、氟原子、C^烷基、R 8OCch3烷基、R 8SCch3烷 基、-SOR9、-SO2R9、Cp5鹵代烷基、氨基；
[0043] 取代基R7代表-NH2、甲基；
[0044] 取代基R8代表氫、C卜3烷基、C卜3鹵代烷基；
[0045] 取代基R9代表C i_3烷基、C卜3鹵代烷基。
[0046] 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式（I)的化合物選自：
[0047] 2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-4-苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0048] 4-(4-苯甲氧基）-2,2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0049] 2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺酰基）-2-吡啶]-4-對甲基苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0050] 4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0051] 4-(4-氯苯基）-2,2-二甲基-5-(5-(甲磺?；?2-吡啶）-3 (2H)-呋喃酮，
[0052] 4-(3-氟苯基）-2,2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0053] 4-(2-氟苯基）-2,2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0054] 4-(3-氯苯基）-2,2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0055] 4- (3-氟-4-甲基苯基）-2, 2-二甲基-5- [5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0056] 4- (4-氟-3-苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5- [5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0057] 4-(4-氯苯基）-2,2-二甲基-5-[5_(甲磺酰基）-2-吡啶]-3 (2H)_呋喃酮，
[0058] 4-(2, 5-二氟苯基）-2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0059] 4-(3, 5-二氯苯基）-2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0060] 4- (3-氟-4-苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5- [5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0061] 2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺酰基）-2-吡啶]-4-(4-(三氟甲基）苯基）-3 (2H)-呋 喃酮，
[0062] 2, 2-二甲基-4-[4-(甲基亞磺?；┍交鵠-5-[5-(甲磺?；?2-吡 啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0063] 4-[4_(乙基亞磺酰基）苯基]-2, 2-二甲基_5-[5-(甲磺?；?2_吡 啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0064] 4-(3-甲氧基-5-甲基苯基）_2, 2-二甲基_5-[5-(甲磺酰基）-2_吡 啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0065] 2,2-二甲基-4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基）苯基]-5-[5-(甲磺酰基）-2-吡 啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0066] 4-(4-乙氧苯基）-2,2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0067] 4-(4-氯-3苯甲氧基）-2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0068] 4- (3, 5-二乙氧基苯基）-2, 2-二甲基-5- [5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃 酮，
[0069] 4-(3, 5-二氯苯基）-2, 2-二甲基-5-[5-(甲磺?；?2-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0070] 2, 2-二甲基-5-[(5-甲磺?；?2-吡啶]-4-丙氧基苯基-3(2H)_呋喃酮，
[0071] 2, 2-二甲基-5-[(5-甲磺?；?2-吡啶]-4-硝基苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0072] 2, 2-二甲基-5-[ (5-甲磺酰基）-2-吡啶]-4-氨基苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0073] 2, 2-二甲基-5- [ (5-甲磺?；?2-吡啶]-4- (2, 4-二氯苯基）-3 (2H)-呋喃酮，
[0074] 2, 2-二甲基-5- [ (5-甲磺?；?2-吡啶]-4- (2-氯-4-甲基苯基）-3 (2H)-呋喃 酮，
[0075] 2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-4-苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0076] 4-(4-苯甲氧基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0077] 2, 2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3_吡啶]-4-對甲苯基-3 (2H)-呋喃酮，
[0078] 4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0079] 4- (4氯苯基）-2, 2-二甲基-5- [6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0080] 4-(3-氟苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0081] 4-(2-氟苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺酰基）-3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0082] 4-(3-氯苯基）-2,2-二甲基-5-[6-(甲磺?；?3-吡啶]-3 (2H)-呋喃酮，
[0083] 4-(3-氟-4