二芳基吡唑類化合物及其制備方法與應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化合物合成及醫(yī)藥應用領(lǐng)域，尤其涉及二芳基吡唑類化合物及其 制備方法與應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌（prostatecancer，PCa)在世界上是男性最常見的腫瘤之一，也是世界 上第四大最常見的腫瘤，僅在美國，每年就有二十萬人被診斷為前列腺癌，在六十歲以上的 男性中，平均每五人中就有一個會被診斷為這種危及生命的疾病。
[0003] 治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要方法是雄激素去除療法（androgendeprivation therapy，ADT，又稱去勢療法），包括抑制雄激素的生物合成和應用雄激素受體拮抗劑，從而 阻斷雄激素與受體的結(jié)合，阻斷下游基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。雖然雄激素去除療法對于大多數(shù) 的早期前列腺癌治療效果很好，但是經(jīng)過一段時間的治療之后，大多數(shù)的前列腺癌都會固 態(tài)復萌，變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔╟astrationresistanceprostatecancer，CRPC)，此 時雄激素受體詰抗劑，如氟他胺（Flutamide)和尼魯米特（Nilutamide)對前列腺癌不再有 效，而比卡魯胺（Bicalutamide)會變?yōu)椴糠旨踊钚?，在這種情況下應該停止應用雄激素 去除療法或者使用其他雄激素受體拮抗劑，但是恩扎魯特（Enzalutamide)在應用一段時 間之后會產(chǎn)生抗性，因此設計合成結(jié)構(gòu)新穎的新型雄激素受體拮抗劑已經(jīng)成為迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種能夠抑制前列腺癌活性的非甾體雄激素受 體拮抗劑一二芳基吡唑類衍生物，本發(fā)明還提供該類衍生物的制備方法及其在制藥中的用 途。
[0005] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0006] 二芳基吡唑類化合物，結(jié)構(gòu)如通式（I)如下：
[0007]
【主權(quán)項】
1. 二芳基吡唑類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如通式（I)所示：
其中，&為氫、鹵素或甲基；R2為氫、氰基、三氟甲基或鹵素；R3為氫、鹵素或腈基；X如 上式為氨甲酰基、硫脲基、甲胺基或氨甲基，結(jié)構(gòu)式如上所示。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基吡唑類化合物，其特征在于：Ri為氫、鹵素或甲基；R2 為氫、氰基、三氟甲基或鹵素；R3為氫、鹵素或腈基；X為氨甲?；⒘螂寤?、甲胺基或氨甲 基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基吡唑類化合物，其特征在于：為下述化合物之一： 1-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基-)3-(3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）硫脲 (llaMOl)；； 1-(3-三氟甲基苯基）-3-(3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）硫脲（1laM02); 1-(3, 4-二氰基苯基）-3-(3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）硫脲（1laM03); 1-(3_溴苯基）-3-(3-(4_氟苯基）-1_甲基-1H-5-吡唑基）硫脲（llaM04); N-(3-(4-氟苯基）-1_甲基-1H-5-吡唑基）-3_溴-苯甲酰胺（12aM01); N-(3-(4-氟苯基）-1_甲基-1H-5-吡唑基）-(3_三氟甲基）苯甲酰胺（12aM02);N-((3-溴芐基）-3-(4_氟苯基）-1_甲基-1H-5-吡唑基）胺（13aM01); ^(((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）-3-溴苯胺（16 &101); ^(((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）-3-三氟甲基苯胺（16&102) ; 4-(((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）氨基）鄰苯二甲腈（16&104); 3- (((3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）甲基）氨基）苯腈（16aM05); ^((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）-4-氟-苯胺（16 &106); ^((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）-3-氯-苯胺（16&107); ^((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）-4-氯-苯胺（16&108); 4- (((3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）甲基）氨基）苯腈（16aM09); N-((3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）甲基）-4-溴-苯胺（16aM10); ^((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）-4-三氟甲基苯胺（16&111) ; N-((3-(4-氟苯基）-1_甲基-1H-5-吡唑基）甲基）-4_氯-3-三氟甲基苯胺 (16aM12)； ^((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）-3-溴-4-氟-苯胺（16&113) ; N-((3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）甲基）-3-氯-2-氟-苯胺（16aM14); ^((3-(4-氟苯基）-1-甲基-111-5-吡唑基）甲基）-3-溴-2-甲基苯胺（16 &115); N-((3-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-5-吡唑基）甲基）-3-氯-4-氟-苯胺（16aM16); 化合物名稱后的括號中為其對應的代號。
4.權(quán)利要求1~3中任一項所述的二芳基吡唑類化合物的制備方法，其特征在于：合 成路線如下所示：
具體步驟如下： ⑴稱取3- (4-氟苯基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙醋，即中間體化合物4,用四氫呋 喃溶解；稱取氫化鋁鋰，冰浴條件下，分次加入到中間體4的四氫呋喃溶液中，室溫反應15 分鐘，用TLC檢測無中間體化合物4時，反應完畢，冰浴條件下向反應液中滴加冰水，此時， 減壓蒸出四氫呋喃，調(diào)pH至1，溶液不再為膠體時，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，有機 相用飽和氯化鈉洗滌，干燥，過濾，取濾液，減壓蒸除濾液中的有機溶劑，得白色固體，即為 中間體化合物14,所述中間體化合物4和氫化鋁鋰的摩爾比為1 :1~3,所述氫化鋁鋰、四 氫呋喃、冰水的質(zhì)量比為1 :20~30 :30~50 ; (ii) 向中間體化合物14的二氯甲烷溶解，緩慢滴入二氯亞砜，20-25°C下反應1小時， TLC檢測無中間體化合物14時，反應完畢，減壓蒸出二氯甲烷及二氯亞砜得淡黃色固體，再 用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶，即得中間體化合物15,中間體化合物1