于任選自：
r2任選自：
馬和1?4為(:「(:8烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 特征在于所述化合物優(yōu)先選自： N-[2-(二乙氨基）乙基]-2,4-二甲基-5-(5-丙烯酰胺-2-吲哚酮-3-亞基）甲基-吡 咯-3-甲酰胺； N-[2-(二甲氨基）乙基]-2,4-二甲基-5-[(5-丙烯酰胺-2-吲哚酮-3-亞基）甲 基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[(二甲氨基）丙基]_2,4_二甲基-5-[(5-丙烯酰胺-2-吲哚酮-3-亞基）甲基]-吡 咯-3-甲酰胺； N-[3-(二乙氨基）丙基]_2,4_二甲基-5-[(5-丙烯酰胺-2-吲哚酮-3-亞基）甲 基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[3-[3, 5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基）-吡咯-2-基]亞甲基-2-吲哚 酮-5-基]丙烯酰胺； N- [3- [ [3，5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基）-吡咯-2-基]亞甲基]-2-吲哚酮-5-基] 丙烯酰胺； N-[2-(二甲基氨基）乙基]-N，2,4-三甲基-5-[(5-丙烯酰胺-2-吲哚酮-3-亞基） 甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[2-(二乙氨基）乙基]-2,4-二甲基-5-[[2-氧代-5-[3-(哌啶-1-基）丙酰氨基] 二氫吲哚-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[2-(二甲基氨基）乙基]-2,4-二甲基-5-[[2-氧代-5-[3-(哌啶-1-基）丙酰氨 基]二氫吲哚-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[3-(二甲基氨基）丙基]-2,4-二甲基-5-[[2-氧代-5-[3-(哌啶-1-基）丙酰氨 基]二氫吲哚-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[3-(二乙基氨基）丙基]_2,4_二甲基-5-[[2-氧代-5-[3-(哌啶-1-基）丙酰氨 基]二氫吲哚-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[3-[ [3, 5-二甲基-4- (4-甲基哌嗪-1-羰基）-吡咯-2-基]亞甲基]-2-吲哚 酮-5-基]-3-(哌啶-1-基）丙酰胺； N-[3-[[3,5-二甲基_4_(嗎啉-4-羰基）-吡咯-2-基]亞甲基]-2-吲哚 酮-5-基]-3-(哌啶-1-基）丙酰胺； N-[2-(二甲基氨基）乙基]-N，2,4-三甲基-5-[[2-氧代-5-[3-(哌啶-1-基）丙酰 氨基]二氫吲哚-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N- [2-(二乙氨基）乙基]-2，4-二甲基-5- [ [5- (3-嗎啉丙酰胺）-2-吲哚酮-3-亞基] 甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N- [2-(二甲氨基）乙基]-2，4-二甲基-5- [ [5- (3-嗎啉丙酰胺）-2-吲哚酮-3-亞基] 甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N- [2-(二甲氨基）丙基]-2，4-二甲基-5- [ [5- (3-嗎啉丙酰胺）-2-吲哚酮-3-亞基] 甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N- [2-(二乙氨基）丙基]-2，4-二甲基-5- [ [5- (3-嗎啉丙酰胺）-2-吲哚酮-3-亞基] 甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[3-[3, 5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基）-吡咯-2-基]亞甲基-2-吲哚 酮-5-基]-3-嗎啉丙酰胺； N-[3-[3, 5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基）-吡咯-2-基]亞甲基-2-吲哚酮-5-基]-3-嗎 啉丙酰胺； N- [2-(二甲基氨基）乙基]-N，2，4-三甲基-5- [ [5- (3-嗎啉丙酰胺）-2-吲哚酮-3-亞 基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[2-(二乙氨基）乙基]_2,4_二甲基-5-[5-[2-氰基-3-[2-(三氟甲基）苯基]丙 烯酰氨基]-2-吲哚酮-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； 5-乙基-[2-氛基_3_[3-[ [4-[ [2-(二乙基氨基）乙基）氨基甲酰基]-3, 5-二甲基-P比 咯-2-基]亞甲基]-2-吲哚酮-5-基]氨基]-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2，4-二甲基-吡 咯-3-羧酸乙酯； N-[2-(二乙氨基）乙基]-2,4-二甲基-5-[[ (5- (2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酰 胺）_2_吲哚酮-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[2-(二乙氨基）乙基]_2,4_二甲基-5-[[5-[2-氰基-3_(1H-吡咯-2-基）丙烯酰 氨基]-2-吲哚酮-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N- [2-(二乙氨基）乙基]-2，4-二甲基-5- [ [5- (2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺）-2-吲 哚酮-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[2-(二乙氨基）乙基]_2,4_二甲基-5-[[5-[2-氰基-3-(2-甲氧基苯基）丙烯酰 氨基]-2-吲哚酮-3-亞基]基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[2-(二乙氨基）乙基]-2,4-二甲基-5-[[5-[2-氰基-3-(咪唑-2-基）丙烯酰氨 基]-2-吲哚酮-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[2-(二甲氨基）乙基]-2,4-二甲基-5-[[5-(2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺）-2-吲 哚酮-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； N-[2-(二甲氨基）乙基]_2,4_二甲基-5-[[5-[2-氰基-3-(2-甲氧基苯基）丙烯酰 氨基]-2-吲哚酮-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； ^[2-(二乙氨基）乙基]-2,4-二甲基-5-[[5-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酰 胺）_2_吲哚酮-3-亞基]甲基]-吡咯-3-甲酰胺； 5-[[5-[2_氰基-3-[2-(三氟甲基）苯基]丙烯酰氨基]2-吲哚酮-3-亞基]甲 基]-N-[2-(二甲氨基）乙基]_2,4_二甲基-吡咯-3-甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮類化合物的制備方法，其特征在于： a) 當(dāng)&為乙烯基時(shí)，通式（I)所示化合物的制備方法為：5_醛基吡咯-3-羧酸1與胺 類化合物反應(yīng)制得中間體2, 5-胺基吲哚-2-酮與丙烯酰氯反應(yīng)制得中間體3, 3與2縮合 制得通式（I)所示的化合物，其合成路線如下：
其中，R2,馬和R4的定義如權(quán)利要求1所述； b) 當(dāng)&為
，通式（I)所示化合物的制備方法為：中間體3與哌 啶或嗎啉反應(yīng)制得4a-b，4a_b與2縮合制得通式（I)所示的化合物，其合成路線如下：
其中，R2,馬和R4的定義如權(quán)利要求1所述； C)當(dāng)&為
，通式（I)所示化合物的制備方法為：5_硝基吲哚-2-酮與中間 體2反應(yīng)制得中間體5,5經(jīng)還原得到中間體6,6與氰基乙酸縮合得到中間體7, 7與醛類化 合物縮合制得通式（I)所示的化合物，其合成路線如下：
其中，R2,R3, &和R1(|的定義如權(quán)利要求1所述。
7. -種治療腫瘤的藥物組合物，其由治療上有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的吲 哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
8. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利 要求7所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述的腫瘤為肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、 乳腺癌、膀胱癌、宮頸癌或腎癌。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類化合物對(duì)蛋白激酶的活性具有調(diào)節(jié)作用，可以抑制多種蛋白酪氨酸激酶的活性，并且對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。
【IPC分類】A61K31-404, C07D403-14, A61K31-5377, A61K31-454, C07D403-06, A61K31-4178, A61P35-00, A61K31-496
【公開號(hào)】CN104774193
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510200771
【發(fā)明人】賴宜生, 盧沖, 莊健, 王輝, 張姍, 張奕華
【申請(qǐng)人】中國藥科大學(xué)
【公開日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2015年4月22日