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吲哚酮類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用圖

文檔序號:8453442閱讀:808來源:國知局
吲哚酮類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域,具體設(shè)及一種嘲噪酬類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上 可接受的鹽W及其制備方法和醫(yī)藥用途,特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管的生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。早在1971 年化化man就提出了腫瘤血管生成理論,認為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成 (Fo化manJ.New化glJMed,1971,285(7) ;404-405)。隨后的研究也證實了新血管的形 成的顯明影響腫瘤的生長(Fo化manJ.SeminCancerBiol, 1992,3(2) ;65-71;Fo化man J.Semin化col, 2002,29(6Suppl16) ;15-8)。血管的生成為腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧 氣,排泄代謝物,血管又是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要途徑。腫瘤血管的生成與血管生成相關(guān)因子 密切相關(guān)。
[0003] 血管內(nèi)皮生長因子(VEG巧是一種重要的血管生長相關(guān)因子,具有促進內(nèi)皮細胞 增殖、提高血管通透性、誘導(dǎo)血管生成等多種功能,它是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)的 天然配體,其功能主要是通過與VEGFR結(jié)合而實現(xiàn)。
[0004]VEGFR是一類重要的蛋白酪氨酸激酶家族,包含VEGFR-UVEGFR-2和VEGFR-3等3 個亞型。VEGFR-1主要分布于血管內(nèi)皮細胞、造血干細胞和巨瞻細胞等,主要和造血干細胞 的生長調(diào)節(jié)有關(guān);VEGFR-2主要表達在血管內(nèi)皮細胞及淋己內(nèi)皮細胞,與血管內(nèi)皮細胞增 殖、血管通透性及新血管生成有關(guān);而VEGFR-3則主要分布在淋己內(nèi)皮細胞,設(shè)及淋己內(nèi)皮 細胞的生長調(diào)控。該=種受體在不同的組織器官中介導(dǎo)不同的生理功能,它們的過度表達 會導(dǎo)致病理性的血管或淋己管生成。許多由VEGF所引起的內(nèi)皮細胞生理或病理的改變主 要是由VEGFR-2介導(dǎo)。VEGFR-1與VEGF的親和力比VEGFR-2高10倍,但其調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的 活性卻比VEGFR-2 低很多(HolmesK,etal.Cellsi即al,2007,19(10) ;2003-2012),因此 VEGFR-2所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控血管新生的關(guān)鍵途徑。
[0005]VEGFR主要由免疫球蛋白樣的胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié) 構(gòu)域等S個部分組成。VEGFR通過胞外結(jié)構(gòu)域與配體VEGF結(jié)合,誘導(dǎo)VEGFR構(gòu)象發(fā)生變化, 導(dǎo)致激酶受體二聚化,并使激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的酪氨酸殘基發(fā)生自身磯酸化,從而激活下游信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進而誘導(dǎo)血管的生成。VEGF/VEGFR的功能異常與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān) (RapisardaA,etal.AdvCancerRes, 2012,114:237-267)。
[0006] 舒巧替巧(Sunitinib)是首個上市的嘲噪酬類抗腫瘤血管生成藥物,對VEGFR-2、 PDGFRa和P、c-Kit、Flt-3、CSF-1R和GFR均有明顯的抑制作用,臨床用于治療腎細胞 癌(RCC)和伊馬替巧耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤佑1ST),可W提高RCC患者的存活率和延長對 伊馬替巧已產(chǎn)生耐藥的gist部分患者的生命巧aivreS,etal.P'JatRevDrugDiscov, 2007,6(9) ;734-745)。Nintedanib是另一個已上市的嘲噪酬類蛋白激酶抑制劑,它能有 效地抑制VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFRa/P、Flt-3和Src等,對非小細胞肺癌、卵巢 癌、特發(fā)性肺纖維化等腫瘤具有良好的療效(RothGJ,etal.JMed化em,2015, 58(3); 1053-1063)。此外,還有一系列嘲噪酬類化合物具有多祀點蛋白激酶抑制作用(Prakash CR,etal.化armacology& 化arma巧,2012,3,62-71)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明設(shè)及一種具有式(I)所示的嘲噪酬類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可 接受的鹽及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。實驗結(jié)果表明,該類化合物可W抑 制多種蛋白酪氨酸激酶的活性,并且對多種腫瘤細胞的增殖具有抑制作用。
[0008] 本發(fā)明公開通式(I)所示的嘲噪酬類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的 鹽:
[0009]
【主權(quán)項】
1. 通式(I)所示的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中: Ri代表C「c8烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c1(#基、c6-c1Q芳基或c5-c1Q芳雜環(huán)基,其中所述 的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代基 單取代至五取代,所述取代基選自:鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、Ci-Q烷基、C3-(:6環(huán)烷 基、C6-C1(l芳基、C5-C1(l芳雜環(huán)基或NR5R6,其中所述的芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或 不相同的取代基單取代至五取代,所述取代基選自:鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、 烷基、(^-(:8烷氧基或C(0)OR7; R2代表C烷基、C 烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、或NR5R6,其中所述的烷基、烷氧基或環(huán)烷 基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代,所述取代基選自:鹵素、羥基、CrQ烷基或CrQjl氧基; 馬和R4可相同或不相同,任選自:氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、Ci-Qjl基或C3-C6 環(huán)烷基; 1?5和R6可相同或不相同,任選自:氫、C「C8烷基或R5和R6與和它們相連的氮一起形 成5-7元雜環(huán)基,其中所述的烷基可任選地被(^-(:8烷氧基或NR8R9取代,所述的雜環(huán)基可任 選地包含一個或多個選自0、S或N的其它雜原子,并且該雜環(huán)基可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代,所述取代基包括:鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基或 (^-(^烷氧基; R7代表氫或c 烷基; 馬和R9可相同或不相同,任選自氫或c 烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽,其 特征在于: 札代表CrC8烷基或C2-C6烯基,其中所述的烷基或烯基可任選地被下述相同或不相同 的取代基單取代至五取代,所述取代基選自:氰基、烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、 C5-C1(l芳雜環(huán)基或NR5R6,其中所述的芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代 基單取代至五取代,所述取代基選自:三氟甲基、烷基、Ci-Qjl氧基或C(0) 0R7; R2代表NR5R6; 馬和1?4可相同或不相同,任選自:氫或(^-(:8烷基; 1?5和R6可相同或不相同,任選自氫、C「C8烷基或R3和R4與和它們相連的氮一起形成 5-7元雜環(huán)基基,其中所述的烷基可任選地被(^-(:8烷氧基或NR8R9取代,所述的雜環(huán)基可任 選地包含一個或多個選自0或N的其它雜原子,并且該雜環(huán)基團可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代,所述取代基為烷基; R7代表crC8烷基; 馬和R9可相同或不相同,任選自氫或C烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽,其 特征在于: 札任選自:
R2代表NR5R6; 馬和1?4可相同或不相同,任選自:氫或(^-(:8烷基; 1?5和R6可相同或不相同,任選自氫、C「C8烷基或R3和R4與和它們相連的氮一起形成 5-7元雜環(huán)基基,其中所述的烷基可任選地被(^-(:8烷氧基或NR8R9取代,所述的雜環(huán)基可任 選地包含一個或多個選自0或N的其它雜原子,并且該雜環(huán)基團可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代,所述取代基為烷基; 馬和R9可相同或不相同,任選自氫或C烷基; R1(l代表氫、C 烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C1(l芳基或C5-C1(l芳雜環(huán)基,其中所述的芳基或 芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代,所述取代基選自:鹵素、 羥基、三氟甲基、烷基、c3-(:6環(huán)烷基、crQjl氧基或c(〇) 〇(crC8)烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽,其 特征在
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