一種巖白菜素的衍生物、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別設(shè)及一種巖白菜素的衍生物、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥（Cancer)是當(dāng)前危害人類生命和健康的嚴(yán)重疾病之一，目前化療仍是其主 要治療手段之一。上個(gè)世紀(jì)九十年代W來(lái)，全世界已經(jīng)有二百余種抗癌藥物處于研究開(kāi)發(fā) 中，已有數(shù)十種化療或輔助藥物用于臨床治療，但是大多數(shù)藥物只能緩解病情。且現(xiàn)有抗腫 瘤藥物大多數(shù)是化學(xué)合成藥，存在著毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。所W從自然界中尋 找高效低毒的天然抗癌腫瘤活性化合物或進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造合成其衍生物就成為當(dāng)前抗腫瘤 藥物研究中的一個(gè)重要趨勢(shì)。
[0003] 巖白菜素化ergemn)為天然植物巖白菜中的主要活性成分，是一種二氨異香豆 素類化合物，結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)內(nèi)醋環(huán)，除巖白菜外也存在于其它植物中，是一種豐富易得 的天然單體化合物。本發(fā)明所述的巖白菜素是從天然植物鬼燈築中分離得到，現(xiàn)已經(jīng) 分離出成品（可參考文獻(xiàn)；王俊平，李百華.鬼燈築中巖白菜素的含量測(cè)定[J].中成 藥，1991，13 (2) : 31-32.)。其具體的結(jié)構(gòu)如下結(jié)構(gòu)式所示：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種巖白菜素的衍生物，其特征在于，具有以下結(jié)構(gòu)，
其中，R1為苯環(huán)、不同取代的苯基、吡啶、不同取代的吡啶基或脂肪鏈中的一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的巖白菜素的衍生物，其特征在于,R1為苯環(huán)、苯環(huán)上至少一個(gè) 氫原子被CH3-0-、-CN、-N0 2、鹵素或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶、至少一個(gè)氫原子被鹵素 取代的吡啶基、酯基、C1-C5的烷基或含羥基的脂肪鏈中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的巖白菜素的衍生物，其特征在于，R ,為
-CH2CH(CH3) 2' -CH2CH2CH2CH2CH3' -COOCH3、-CH#OOCH3、 Ch2CH2COOCH2CH3或-CH 2OH 中的一種。
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，化合物1的制備 方法包括以下步驟： (1) 將巖白菜素、KI和K2CO3加入到N-甲基吡咯烷酮反應(yīng)溶劑中，其中，按摩爾比巖白 菜素：KI屯鞏為1 : (2~5) : (2~5)，攪拌至完全溶解，加入3-溴丙炔，按摩爾比3-溴丙 炔：巖白菜素為（2~5) :1，室溫至KKTC條件下反應(yīng)至轉(zhuǎn)化完全； (2) 向步驟（1)所得的反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯和蒸餾水萃取得有機(jī)相，所述有機(jī)相 用飽和食鹽水洗絳，然后用無(wú)水NaSO4粉末干燥； (3) 將步驟（2)所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾、濃縮，用硅膠柱層析分離純化，純化時(shí)用體積比為 5:1~1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行洗脫，濃縮洗脫液即得化合物1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（1)所述溶劑 選自丙酮、DMF或NMP中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5任一項(xiàng)所述的巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，還包括 以下步驟： 在反應(yīng)容器中加入化合物1和疊氮化合物，按摩爾比化合物1 :疊氮化合物為1: (2~ 5)，然后加入CuSO4 · 5H20和維生素 C鈉，按重量比化合物I :CuS04 · 5H20 :維生素 C鈉為 (0. 1~0. 2) : (0. 1~0. 2) :1，最后加入體積比為1:1~1:5的THF與H2O的混合溶劑或者 體積比為1:1~1:5的t-BuOH與H 2O的混合溶劑，使樣品充分溶解，室溫至100°C條件下進(jìn) 行1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，反應(yīng)0. 5~5h后即得通式I所代表的巖白菜素衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，所述疊氮化合物 的制備方法包括以下步驟： (1) 在反應(yīng)容器中加入鹵代化合物與疊氮化鈉，按摩爾比鹵代化合物：疊氮化鈉為 1:1~1:5,然后加入DMF使樣品充分溶解，25~100°C條件下反應(yīng)0. 5~12h ; (2) 反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入乙醚和蒸餾水進(jìn)行萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分 出有機(jī)相，用無(wú)水NaSO4干燥，過(guò)濾，濃縮即得疊氮化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的巖白菜素衍生物的制備方法，其特征在于，所述鹵代化合物 選自溴化芐、4-甲基氯芐、4-乙基氯芐、4-叔丁基氯芐、對(duì)甲氧基氯芐、對(duì)氟氯芐、對(duì)氰基氯 芐、對(duì)硝基氯芐、2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯甲基吡啶、1-溴代異戊烷、溴己烷、溴乙酸甲酯、 3_溴丙酸甲酯、4-溴丁酸乙酯或2-溴乙醇中的一種。
9. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述巖白菜素衍生物在抗癌藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種巖白菜素的衍生物、制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明巖白菜素的衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)，其中，R1為苯環(huán)、不同取代的苯基、吡啶、不同取代的吡啶基或脂肪鏈中的一種，這類衍生物是二氫異香豆素類化合物，結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)，可以在抗癌藥物中得到應(yīng)用。
【IPC分類】C07D493-04, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104725393
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510052868
【發(fā)明人】閆福林, 楊彥霞, 閆建偉, 郭蘭青, 賈建偉, 尹延彥, 冀紫陽(yáng), 莊方方, 殷田田, 梁會(huì)娟
【申請(qǐng)人】新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年2月2日