可用作抗菌劑的氟吡啶酮衍生物的制作方法
【專利說明】可用作抗菌劑的氟吡啶酮衍生物
[0001] 本申請是中國專利申請?zhí)?01280012230. 9,申請日2012年2月22日，發(fā)明名稱為 "可用作抗菌劑的氟吡啶酮衍生物"的分案申請。 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及新穎的異羥肟酸衍生物。本發(fā)明還有關(guān)使用這樣的化合物治療細菌感 染（尤其是革蘭氏陰性感染）的方法且有關(guān)含有這樣的化合物的藥學(xué)組合物。 【【背景技術(shù)】】
[0003] 革蘭氏陰性細菌諸如銅綠假單孢菌（Pseudomonas aeruginosa)，廣泛性β -乙內(nèi) 醜胺酶產(chǎn)生性（ESBL)腸桿菌（Entgerobacteriaceae)及鮑氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii)感染是嚴重的健康問題，尤其是醫(yī)院獲得性感染。此外，對于現(xiàn)存抗生素療法的 抗藥性程度高，嚴重限制治療的選擇。例如，在2002年，來自重癥監(jiān)護病房的銅綠假單孢菌 (Pseudomonas aeruginosa)感染有33%對氟喹諾酮具抗藥性，而對亞胺培南（imipenem) 具抗藥性的有22% (CID 42:657-68,2006)。此外，多重抗藥性（MDR)感染也增加，在銅綠 假單抱菌（Pseudomonas aeruginosa)情況下，MDR自1992年的4%增至2002年的14% (Biochem Pharm 71:991,2006)。
[0004] 革蘭氏陰性細菌獨特之處在于其外膜含有脂多醣（LPS)，其對于保持細胞膜完整 性極為關(guān)鍵，且對于細菌生存能力為必要條件（Ann. Rev. Biochem 76:295-329, 2007中有 審閱）。LPS的主要脂質(zhì)組分為脂質(zhì)A，抑制脂質(zhì)A生物合成對細菌具致死性。脂質(zhì)A為在 細菌內(nèi)膜的細胞質(zhì)表面上經(jīng)過由九種不同酶所組成的路徑合成。這些酶在大部分革蘭氏陰 性細菌中高度保守性。LpxC[UDP-3-0-(R-3-羥基肉豆蘧?；?N-乙?；咸烟前访撘阴?基酶]為在脂質(zhì)A生物合成路徑中催化第一個關(guān)鍵步驟的酶，移除UDP-3-0-(R-3-羥基肉 豆蘧酰基）-N-乙?；咸烟前返腘-乙酰基。LpxC是一種Zn 2+-依賴型酶，不具有哺乳動 物同源性，使其對于發(fā)展新抗生素而言是一種好的靶標。已有報導(dǎo)指出數(shù)種具有低nM親和 性的 LpxC 抑制劑（Biochemistry 45:7940-48, 2006)。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0005] 本發(fā)明公開了新穎種類的LpxC抑制劑。這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以 下式I表示：
[0006]
【主權(quán)項】
1. 下式的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中： R1表不C f C3燒基； R2表不氫或C fC3燒基； R3表示氫、鹵素、羥基、氰基、C ^C3烷基、C ^C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基； T表示乙炔基、任選被取代的（C6-Cltl)芳基或任選被取代的雜芳基； D不存在或表不-(CH2)廠、-(CH2) n-〇- (CH2) p-或鍵； r表示整數(shù)1、2或3 ; η及p各獨立地表示整數(shù)0、1或2 ; E是不存在或表示選自由以下組成的組的取代基： i) 任選被取代的（C3-Cltl)環(huán)烷基； ii) 任選被取代的（C6-Cltl)芳基； iii) 任選被取代的雜芳基；及 iv) 任選被取代的雜環(huán)； 其先決條件為 1) 若E不存在，則D亦不存在； 2) 當E及D兩者皆不存在，R3是氫且R 1及R2各為甲基時，T不表示未被取代的苯基。
2. 如權(quán)利要求1的化合物，其中R 1及R 2各為甲基。
3. 如權(quán)利要求1或2的化合物，其中R 3是氫。
4. 如權(quán)利要求2或3的化合物，其中該化合物為實質(zhì)上純的R-對映異構(gòu)體。
5. 如權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中T表示可任選被取代的苯基。
6. 如權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中D及E兩者皆不存在。
7. 如權(quán)利要求1-5的任一項的化合物，其中D為鍵。
8. 如權(quán)利要求7的化合物，其中E表示環(huán)己基、嘧啶基、三唑基、吡啶基、異噁唑基或環(huán) 丙基，其中任一者可任選被取代。
9. 藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至8項中任一項的化合物，與至少一種藥學(xué)上可接 受的賦形劑混和。
10. 如權(quán)利要求1至8項中任一項的化合物在制備用于細菌感染的藥物的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的異羥肟酸衍生物，其作為LpxC抑制劑的用途，更具體地說，其治療細菌感染的用途。
【IPC分類】C07D413-10, A61P31-04, A61K31-4412, A61K31-506, C07D401-10, C07D405-04, A61K31-4439, C07D417-12, A61K31-498, A61K31-4418, C07D401-04, C07D213-64, A61K31-443, A61K31-4433, A61K31-4427, C07D405-12
【公開號】CN104529883
【申請?zhí)枴緾N201410611970
【發(fā)明人】M·F·布朗, 車曄, M·J·梅爾尼克, J·I·蒙哥馬利, M·S·普盧默, L·M·普賴斯, U·賴利
【申請人】輝瑞大藥廠
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2012年2月22日
【公告號】CA2828337A1, CN103443079A, CN103443079B, EP2683689A1, US8624034, US8779148, US20120232083, US20140057919, WO2012120397A1