專利名稱:原人參二醇過(guò)氧化衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及原人參二醇過(guò)氧化衍生物及其制備方法以及該衍生物的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是危害人類健康的主要疾病之一，研究和開發(fā)抗腫瘤藥物一直是醫(yī)藥領(lǐng)域的重要研究?jī)?nèi)容。天然產(chǎn)物一直是人類尋找有效活性成分的源泉，在新藥開發(fā)過(guò)程中，一方面具有良好活性的天然產(chǎn)物可以直接被用于臨床；另一方面，以天然活性成分為先導(dǎo)化合物，通過(guò)有機(jī)合成、結(jié)構(gòu)改造等方法尋找和開發(fā)新的高效低毒藥物，是被實(shí)踐證明最行 之有效的開發(fā)新藥的途徑之一。目前，臨床上常用的主流抗腫瘤藥物大多來(lái)源于天然藥物，或以天然藥物為先導(dǎo)化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后得到的產(chǎn)物。如植物來(lái)源的長(zhǎng)春新堿，鬼白毒素改造的依托泊苷，以及風(fēng)靡世界的紫杉醇等，這表明天然產(chǎn)物仍然是抗腫瘤藥物的一個(gè)重要來(lái)源。
人參是著名的中藥，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥體系中占據(jù)了重要的地位。由于其療效確切，活性多樣，一直是研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，針對(duì)人參中主要活性成分人參皂苷進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物具有良好的抗腫瘤作用，無(wú)論是體外細(xì)胞試驗(yàn)，還是流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果均表明此類化合物具有抗腫瘤和降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的活性?，F(xiàn)代的藥理研究表明，作為苷元的原人參二醇的抑瘤作用比相應(yīng)的皂苷更強(qiáng)。但是，原人參二醇屬于四環(huán)三萜類化合物，缺乏活潑基團(tuán)，反應(yīng)位點(diǎn)少，采用常規(guī)化學(xué)反應(yīng)方法難以制備出滿足要求的衍生物。
在過(guò)去的30多年中，微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域中取得了很大的進(jìn)步。許多化學(xué)合成工藝相當(dāng)復(fù)雜的藥物合成過(guò)程中的某些重要反應(yīng)，已經(jīng)能夠用微生物技術(shù)得以替代。微生物轉(zhuǎn)化的本質(zhì)是某種微生物將一種物質(zhì)(底物)轉(zhuǎn)化成為另一種物質(zhì)(產(chǎn)物)的過(guò)程，這一過(guò)程是由某種微生物產(chǎn)生的一種或幾種特殊的胞外或胞內(nèi)酶作為生物催化劑進(jìn)行的一種或幾種化學(xué)反應(yīng)，簡(jiǎn)言之，即為一種利用微生物酶或微生物本身的合成技術(shù)。這些具有生物催化劑作用的酶大多數(shù)對(duì)其微生物的生命過(guò)程也是必需的，但在微生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中，這些酶僅作為生物催化劑用于化學(xué)反應(yīng)。由于微生物產(chǎn)生的這些能夠被用于化學(xué)反應(yīng)的大多數(shù)生物催化劑不僅能夠利用自身的底物及其類似物，且有時(shí)對(duì)外源添加的底物也具有同樣的催化作用，即能催化非天然的反應(yīng)，因而微生物轉(zhuǎn)化可以認(rèn)為是有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中的一個(gè)特殊的分支。申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510053616. 6，公開號(hào)為CN1830995的中國(guó)專利文獻(xiàn)公開了一類原人參二醇衍生物及其制備方法與應(yīng)用，利用微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，對(duì)原人參二醇成功地進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了多種新型化合物，通過(guò)體外抗腫瘤細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)，這些化合物具有較好的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類原人參二醇過(guò)氧化衍生物及其制備方法與應(yīng)用。[0006]本發(fā)明所提供的原人參二醇過(guò)氧化衍生物23，24-雙鍵-25-過(guò)氧羥基-20⑶-原人參二醇(式I )、25，26-雙鍵-24 (R)-過(guò)氧羥基-20⑶-原人參二醇(式II )和25，26-雙鍵-24 (S)-過(guò)氧羥基-20 (S)-原人參二醇(式III)，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1 . 一種原人參二 醇過(guò)氧化衍生物2 3，2 4 -雙鍵-25-過(guò)氧羥基-20(S)_原人參二醇，具有式I結(jié)構(gòu)
2.一種原人參二醇過(guò)氧化衍生物25，26-雙鍵-24 (R)-過(guò)氧羥基-20 (S)-原人參二 醇，具有式ii結(jié)構(gòu)
3.一種原人參二醇過(guò)氧化衍生物25，26-雙鍵-24 (S)-過(guò)氧羥基-20 (S)-原人參二

醇，具有式III結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求
1-3所述原人參二醇衍生物的制備方法，包括如下步驟 1)發(fā)酵培養(yǎng)微生物，向培養(yǎng)基中加入原人參二醇，接著進(jìn)行轉(zhuǎn)化培養(yǎng)，除去菌絲體后得到發(fā)酵液，所述微生物為犁頭霉，小克銀漢霉，毛霉，鏈格孢，枝頂孢、紅酵母，共頭霉、曲霉或根霉屬的菌株； 2)將步驟(I)得到的發(fā)酵液經(jīng)萃取，得到轉(zhuǎn)化物； 3)將步驟(2)得到的轉(zhuǎn)化物經(jīng)過(guò)硅膠柱純化，采用二氯甲烷-無(wú)水乙醇兩相系統(tǒng)梯度洗脫，收集合并組分； 4)將步驟(3)得到的組分用反相高效液相色譜純化，得到結(jié)構(gòu)式為式I、式II或式III的原人參二醇過(guò)氧化衍生物。
5.如權(quán)利要求
4所述的制備方法，其特征在于所述步驟I)所述微生物為犁頭霉、枝頂抱、根霉、曲霉、毛霉屬的囷株。
6.如權(quán)利要求
4所述的制備方法，其特征在于所述步驟I)所述微生物為傘枝犁頭霉 Absidia corymbiferaAS 3. 3387、刺囊毛霉 Mucor spinosus AS 3. 3450、總狀毛霉Mucor racemosus AS 3. 205、少根根霉 TPAzo/w/s arrhizus AS 3. 3457、頂頭抱 Jcr6 o/ i應(yīng)s trie turn AS 3. 2059 或黑曲霉flavus Link AS 3.3950。
7.如權(quán)利要求
4所述的制備方法，其特征在于所述步驟I)所述培養(yǎng)基中原人參二醇的濃度為 2-2000 u g/mL。
8.含有權(quán)利要求
1-3所述原人參二醇衍生物為活性成分的抗腫瘤藥物，活性成分選自結(jié)構(gòu)式為式I、式II、或式III的化合物中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求
1-3所述原人參二醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
專利摘要
本發(fā)明公開了一類原人參二醇過(guò)氧化衍生物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明所提供的原人參二醇過(guò)氧化衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ。本發(fā)明利用微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，對(duì)原人參二醇成功地進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了多種新型化合物，通過(guò)體外抗腫瘤細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)，這些化合物具有較好的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物的活性成分，具有廣泛的用途。
文檔編號(hào)C12R1/785GKCN102766184SQ201210270043
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年8月1日
發(fā)明者凌勇, 楊雪, 翟旭光, 陳廣通 申請(qǐng)人:南通大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan