本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種維格列汀酰胺雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

維格列汀(vildagliptin)是諾華公司(novartis)開發(fā)的一個二肽基酶iv型(ddp-iv)抑制劑，可用來治療2型糖尿病。2007年9月被歐盟批準上市，2011年在中國上市。維格列汀，化學(xué)名為1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙?；鵠吡咯烷-2(s)-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

在維格列汀的質(zhì)量標準中，其工藝雜質(zhì)有以下幾種：

1、維格列汀酰胺雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下：

2、維格列汀二聚體雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下：

3、維格列汀r-異構(gòu)體雜質(zhì)：1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙?；鵠吡咯烷-2(r)-甲腈

工藝雜質(zhì)是制劑質(zhì)量研究的關(guān)鍵因素之一。為了更好地對維格列汀的質(zhì)量研究，非常有必要得到相應(yīng)雜質(zhì)的標準品，所以規(guī)范地進行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到維格列汀的質(zhì)量及安全性。對于維格列汀雜質(zhì)的合成意義重大，它可以用于維格列汀生產(chǎn)中雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以提高維格列汀的質(zhì)量標準，為安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。目前，關(guān)于上述雜質(zhì)的相關(guān)制備工藝在本領(lǐng)域中尚未有報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種維格列汀酰胺雜質(zhì)的制備方法，制備工藝簡單，用時短，純度高。

本發(fā)明提出的一種維格列汀酰胺雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：

s1、以l-脯氨酰胺(ⅰ)為原料，和氯乙酰氯反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物(ⅱ)；

s2、將中間產(chǎn)物(ⅱ)和3-氨基-金剛烷胺醇反應(yīng)，生成目標產(chǎn)物(ⅲ)。

優(yōu)選地，步驟s1中，將l-脯氨酰胺(ⅰ)、氯乙酰氯分別溶于有機溶劑中，在堿性條件下，反應(yīng)得到中間產(chǎn)物(ⅱ)；

優(yōu)選地，步驟s2中，將3-氨基-金剛烷胺醇溶于有機溶劑中，在堿性條件下，經(jīng)碘化鉀的催化，和中間產(chǎn)物(ⅱ)反應(yīng)，過濾，除去溶劑，得到目標產(chǎn)物(ⅲ)。

優(yōu)選地，所述有機溶劑為四氫呋喃。

優(yōu)選地，所述堿性條件由加入到原料中的堿性物質(zhì)提供，所述堿性物質(zhì)為碳酸鉀。

優(yōu)選地，所述步驟s2還包括目標產(chǎn)物(ⅲ)的重結(jié)晶，步驟為：向目標產(chǎn)物(ⅲ)中加入二氯甲烷，升溫至回流，攪拌，趁熱過濾，降溫析晶，過濾，即得。

優(yōu)選地，所述步驟s1的反應(yīng)溫度為20-30℃，優(yōu)選為25℃；優(yōu)選地，所述反應(yīng)時間為1.5-2.5h，優(yōu)選為2h。

優(yōu)選地，所述所述步驟s2中反應(yīng)在30-40℃下保溫反應(yīng)0.5-1.5h，再升溫回流2-4h；優(yōu)選反應(yīng)在35℃下保溫反應(yīng)1h，再升溫回流3h。

優(yōu)選地，，所述l-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩爾質(zhì)量比為1：1.0-1.2，優(yōu)選為1：1.06。

優(yōu)選地，所述3-氨基-金剛烷胺醇和l-脯氨酰胺摩爾質(zhì)量比為1：1.0-1.2，優(yōu)選為1：1.08。

采用本發(fā)明的技術(shù)方案，其有益效果如下：本發(fā)明制備工藝簡單，用時短，制備的維格列汀雜質(zhì)純度高，純度達98.5％，通過對該維格列汀雜質(zhì)的進一步研究，可以更好的控制維格列汀的質(zhì)量，提高藥品的安全性。

具體實施方式

實施例

本發(fā)明提出的一種維格列汀酰胺雜質(zhì)的制備方法，合成路線如下：

步驟如下：

s1、以l-脯氨酰胺(ⅰ)為原料，和氯乙酰氯反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物(ⅱ)；

s2、將中間產(chǎn)物(ⅱ)和3-氨基-金剛烷胺醇反應(yīng)，生成目標產(chǎn)物(ⅲ)。

需要說明的是，在上述s1、s2步驟中同時可以加入其它用于收集產(chǎn)物、提高產(chǎn)率、提高產(chǎn)物純度、去除雜質(zhì)等的輔助步驟，如過濾、濾液的多次濃縮、洗滌、萃取、干燥等常見的輔助手段。

下面，通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細說明。

實施例1

本發(fā)明提出的一種維格列汀酰胺雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：

s1、將碳酸鉀和氯乙酰氯加入到四氫呋喃中，攪拌，得氯乙酰氯溶液；將l-脯氨酰胺(ⅰ)溶于四氫呋喃中，滴加到上述氯乙酰氯溶液中，反應(yīng)結(jié)束后生成中間產(chǎn)物(ⅱ)，過濾，濾液濃縮，得濃縮液；

s2、將3-氨基-金剛烷胺醇、碳酸鉀和碘化鉀加入到四氫呋喃中，攪拌，滴加上述濃縮液，反應(yīng)，過濾，除去溶劑，得到目標產(chǎn)物(ⅲ)。

實施例2

本發(fā)明提出的一種維格列汀酰胺雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：

s1、將碳酸鉀和氯乙酰氯加入到四氫呋喃中，攪拌，得氯乙酰氯溶液；將l-脯氨酰胺(ⅰ)溶于四氫呋喃中，滴加到上述氯乙酰氯溶液中，l-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩爾質(zhì)量比為1：1.0，滴加完畢，在20℃下反應(yīng)1.5h，生成中間產(chǎn)物(ⅱ)，過濾，濾液濃縮，得濃縮液；

s2、將3-氨基-金剛烷胺醇、碳酸鉀和碘化鉀加入到四氫呋喃中，攪拌，升滴加上述濃縮液，控制3-氨基-金剛烷胺醇和l-脯氨酰胺摩爾質(zhì)量比為1：1.0，在30℃下保溫反應(yīng)0.5h，再升溫至回流，保持回流2h，降溫過濾，濾液濃縮至干，得到目標產(chǎn)物(ⅲ)。

實施例3

本發(fā)明提出的一種維格列汀酰胺雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：

s1、將碳酸鉀和氯乙酰氯加入到四氫呋喃中，攪拌，得氯乙酰氯溶液；將l-脯氨酰胺(ⅰ)溶于四氫呋喃中，滴加到上述氯乙酰氯溶液中，l-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩爾質(zhì)量比為1：1.2，滴加完畢，在30℃下反應(yīng)2.5h，生成中間產(chǎn)物(ⅱ)，過濾，濾液濃縮，得濃縮液；

s2、將3-氨基-金剛烷胺醇、碳酸鉀和碘化鉀加入到四氫呋喃中，攪拌，升滴加上述濃縮液，控制3-氨基-金剛烷胺醇和l-脯氨酰胺摩爾質(zhì)量比為1：1.2，在40℃下保溫反應(yīng)1.5h，再升溫至回流，保持回流4h，降溫過濾，濾液濃縮至干，得到目標產(chǎn)物(ⅲ)；向目標產(chǎn)物(ⅲ)中加入二氯甲烷，升溫至回流，攪拌，趁熱過濾，降溫析晶，過濾，即得。

實施例4

本發(fā)明提出的一種維格列汀酰胺雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：

s1、向250ml三口瓶中加入50ml四氫呋喃，18.1g碳酸鉀，5.2g氯乙酰氯，室溫攪拌30min；將5gl-脯氨酰胺溶于150ml四氫呋喃中，緩慢滴加至反應(yīng)瓶中；滴加完畢，室溫反應(yīng)2h，過濾，濾液濃縮至50ml，得濃縮液；

s2、向250ml三口瓶中加入100ml四氫呋喃，6.75g3-氨基-金剛烷胺醇，15.2g碳酸鉀，0.5g碘化鉀，攪拌，升溫至35℃，滴加上步濃縮液，滴加完畢保溫反應(yīng)1h，升溫至回流。保持回流3h，降溫過濾，濾液濃縮至干，得雜質(zhì)粗品；向雜質(zhì)粗品種加入50ml二氯甲烷，升溫至回流，攪拌30min，熱濾，濾液降溫析晶2小時，過濾，得白色固體維格列汀雜質(zhì)5.2g，經(jīng)檢測，其純度達98.5％。

需要說明的是，在本發(fā)明中，并不對s1和s2兩個步驟中的四氫呋喃溶劑和碳酸鉀的量進行限定，可以根據(jù)具體實驗操作進行調(diào)整。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。