本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法。
背景技術(shù)：
維格列汀(vildagliptin)是諾華公司(novartis)開發(fā)的一個(gè)二肽基酶iv型(ddp-iv)抑制劑，可用來治療2型糖尿病。2007年9月被歐盟批準(zhǔn)上市，2011年在中國上市。維格列汀，化學(xué)名為1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙?；鵠吡咯烷-2(s)-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
在維格列汀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，其工藝雜質(zhì)有以下幾種：
1、維格列汀酰胺雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下：
2、維格列汀二聚體雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下：
3、維格列汀r-異構(gòu)體雜質(zhì)：1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙?；鵠吡咯烷-2(r)-甲腈
工藝雜質(zhì)是制劑質(zhì)量研究的關(guān)鍵因素之一。為了更好地對(duì)維格列汀的質(zhì)量研究，非常有必要得到相應(yīng)雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)品，所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到維格列汀的質(zhì)量及安全性。對(duì)于維格列汀雜質(zhì)的合成意義重大，它可以用于維格列汀生產(chǎn)中雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以提高維格列汀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。目前，關(guān)于上述雜質(zhì)的相關(guān)制備工藝在本領(lǐng)域中尚未有報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，制備工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間短，后處理純化簡(jiǎn)單有效。
本發(fā)明提出的一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，其技術(shù)方案如下：
一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，合成路線如下：
步驟如下：
s1、以d-脯氨酰胺(ⅰ)為原料，和氯乙酰氯反應(yīng)，得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)，再將反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)和三氟乙酸酐反應(yīng)，得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)；
s2、將反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)和3-氨基-金剛烷胺醇反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物(ⅳ)。
優(yōu)選地，步驟s1中，將碳酸鉀和氯乙酰氯溶于四氫呋喃中，得氯乙酰氯溶液；將d-脯氨酰胺(ⅰ)溶于四氫呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，在20-30℃下反應(yīng)1.5-2.5h；得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)，過濾，取濾液，干燥，向?yàn)V液中加入三氟乙酸酐，在20-30℃下反應(yīng)0.5-1.5h，旋干溶劑，得反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品，純化；
優(yōu)選地，步驟s2中，將碳酸鉀、3-氨基-金剛烷胺醇溶于四氫呋喃中，經(jīng)碘化鉀的催化，和反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)反應(yīng)，在50-60℃下保溫反應(yīng)4.5-5.5h降溫，過濾，濾液旋干，得目標(biāo)產(chǎn)物(ⅳ)粗品，純化。
優(yōu)選地，所述步驟s1中旋干溶劑后，還包括加入乙酸乙酯溶解反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品，再旋干溶劑。
優(yōu)選地，所述步驟s1中碳酸鉀和氯乙酰氯的摩爾比為1.5-4：1，優(yōu)選為2：1。
優(yōu)選地，所述步驟s1中d-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩爾比為1：1-1.2，優(yōu)選為1：1.06；優(yōu)選地，所述d-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩爾比為1：1.2-2.0，優(yōu)選為1：1.6。
優(yōu)選地，所述步驟s1中純化步驟如下：將反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至ph＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮除去溶劑。
優(yōu)選地，所述步驟s2中碳酸鉀和3-氨基-金剛烷胺醇的摩爾比為3-6：1，優(yōu)選為5.5：1。
優(yōu)選地，所述步驟s2中反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)和3-氨基-金剛烷胺醇的摩爾比為1：1-1.5，優(yōu)選為1：1.1。
優(yōu)選地，所述步驟s2中純化步驟如下：將目標(biāo)產(chǎn)物(ⅳ)用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，分去有機(jī)層，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷層，用飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干溶劑，得油狀物，加入乙酸乙酯攪拌析晶，過濾，用乙酸乙酯淋洗，收集濾餅，真空干燥，即得。
優(yōu)選地，所述真空干燥的溫度為30～40℃，干燥時(shí)間為2-4h，真空度為-0.06～-0.08mpa。
采用本發(fā)明的技術(shù)方案，其有益效果如下：本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間短，后處理純化簡(jiǎn)單有效，利于工業(yè)化生產(chǎn)，制備的維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)純度高，hplc檢測(cè)純度達(dá)到99.1％，通過對(duì)該維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的進(jìn)一步研究，可以更好的控制維格列汀的質(zhì)量，提高藥品的安全性。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
本發(fā)明提供一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，合成路線如下：
步驟如下：
s1、以d-脯氨酰胺(ⅰ)為原料，和氯乙酰氯反應(yīng)，得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)，再將反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)和三氟乙酸酐反應(yīng)，得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)；
s2、將反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)和3-氨基-金剛烷胺醇反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物(ⅳ)。
需要說明的是，在上述s1、s2步驟中同時(shí)可以加入其它用于收集產(chǎn)物、提高產(chǎn)率、提高產(chǎn)物純度、去除雜質(zhì)等的輔助步驟，如過濾、濾液的多次濃縮、洗滌、萃取、干燥等常見的輔助手段。
下面，通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。
實(shí)施例1
本發(fā)明提供一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：
s1、將碳酸鉀和氯乙酰氯溶于四氫呋喃中，得氯乙酰氯溶液；將d-脯氨酰胺(ⅰ)溶于四氫呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，在20℃下反應(yīng)1.5h；得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)，過濾，取濾液，干燥，向?yàn)V液中加入三氟乙酸酐，在20℃下反應(yīng)0.5h，旋干溶劑，得反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品，純化；
s2、將碳酸鉀、3-氨基-金剛烷胺醇溶于四氫呋喃中，經(jīng)碘化鉀的催化，和反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)反應(yīng)，在50℃下保溫反應(yīng)4.5h降溫，過濾，濾液旋干，得目標(biāo)產(chǎn)物(ⅳ)粗品，純化。
實(shí)施例2
本發(fā)明提供一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：
s1、將碳酸鉀和氯乙酰氯溶于四氫呋喃中，碳酸鉀和氯乙酰氯的摩爾比為1.5：1，得氯乙酰氯溶液；將d-脯氨酰胺(ⅰ)溶于四氫呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，d-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩爾比為1：1，在25℃下反應(yīng)1.5h；得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)，過濾，取濾液，干燥，向?yàn)V液中加入三氟乙酸酐，d-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩爾比為1：1.2，在25℃下反應(yīng)0.5h，旋干溶劑，得反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品，純化；
s2、將碳酸鉀、3-氨基-金剛烷胺醇溶于四氫呋喃中，碳酸鉀和3-氨基-金剛烷胺醇的摩爾比為3：1，經(jīng)碘化鉀的催化，和反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)和3-氨基-金剛烷胺醇的摩爾比為1：1，在55℃下保溫反應(yīng)4.5h降溫，過濾，濾液旋干，得目標(biāo)產(chǎn)物(ⅳ)粗品，加入乙酸乙酯，攪拌溶解，再旋干溶劑，純化。
實(shí)施例3
本發(fā)明提供一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：
s1、將碳酸鉀和氯乙酰氯溶于四氫呋喃中，碳酸鉀和氯乙酰氯的摩爾比為2.5：1，得氯乙酰氯溶液；將d-脯氨酰胺(ⅰ)溶于四氫呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，d-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩爾比為1：1.1，在25℃下反應(yīng)2.5h；得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)，過濾，取濾液，干燥，向?yàn)V液中加入三氟乙酸酐，d-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩爾比為1：1.5，在25℃下反應(yīng)1.5h，旋干溶劑，得反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品，將反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至ph＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮除去溶劑；
s2、將碳酸鉀、3-氨基-金剛烷胺醇溶于四氫呋喃中，碳酸鉀和3-氨基-金剛烷胺醇的摩爾比為5：1，經(jīng)碘化鉀的催化，和反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)和3-氨基-金剛烷胺醇的摩爾比為1：1.2，在55℃下保溫反應(yīng)5.5h降溫，過濾，濾液旋干，得目標(biāo)產(chǎn)物(ⅳ)粗品，加入乙酸乙酯，攪拌溶解，再旋干溶劑，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，分去有機(jī)層，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷層，用飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干溶劑，得油狀物，加入乙酸乙酯攪拌析晶，過濾，用乙酸乙酯淋洗，收集濾餅，真空干燥，即得。
實(shí)施例4
本發(fā)明提供一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：
s1、將碳酸鉀和氯乙酰氯溶于四氫呋喃中，碳酸鉀和氯乙酰氯的摩爾比為4：1，得氯乙酰氯溶液；將d-脯氨酰胺(ⅰ)溶于四氫呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，d-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩爾比為1：1.2，在30℃下反應(yīng)2.5h；得到反應(yīng)產(chǎn)物(ⅱ)，過濾，取濾液，干燥，向?yàn)V液中加入三氟乙酸酐，d-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩爾比為1：2.0，在30℃下反應(yīng)1.5h，旋干溶劑，得反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品，將反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)粗品用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至ph＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮除去溶劑；
s2、將碳酸鉀、3-氨基-金剛烷胺醇溶于四氫呋喃中，碳酸鉀和3-氨基-金剛烷胺醇的摩爾比為6：1，經(jīng)碘化鉀的催化，和反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物(ⅲ)和3-氨基-金剛烷胺醇的摩爾比為1：1.5，在60℃下保溫反應(yīng)5.5h降溫，過濾，濾液旋干，得目標(biāo)產(chǎn)物(ⅳ)粗品，加入乙酸乙酯，攪拌溶解，再旋干溶劑，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，分去有機(jī)層，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷層，用飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干溶劑，得油狀物，加入乙酸乙酯攪拌析晶，過濾，用乙酸乙酯淋洗，收集濾餅，在35℃下真空干燥3h，真空度為-0.07mpa，即得。
實(shí)施例5
本發(fā)明提供一種維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，步驟如下：
s1、向500ml三口瓶中加入100ml四氫呋喃，25.4g碳酸鉀，7.35g氯乙酰氯，室溫?cái)嚢?0分鐘。將7gd-脯氨酰胺溶于250ml四氫呋喃中，緩慢滴加至反應(yīng)瓶，滴加完畢，25℃下反應(yīng)2h，過濾，濾液加無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液移至反應(yīng)瓶中，開始滴加20.65g三氟乙酸酐，滴加完畢，25℃下反應(yīng)1h，水浴40℃旋蒸，旋干溶劑，加少量乙酸乙酯，旋干，加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至ph＝7-8，加乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用50ml飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮除去溶劑，得油狀產(chǎn)物3.1g；
s2、將3.3g金剛烷胺醇、7.44g碳酸鉀、0.24g碘化鉀、50ml無水四氫呋喃投入100ml反應(yīng)瓶中，升溫?cái)嚢柚?5℃，將上步3.1g油狀物溶于25ml無水四氫呋喃中，滴加至反應(yīng)瓶中，滴加完畢，保溫55℃反應(yīng)5h，降溫，過濾，濾液旋干，加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取三次，分去有機(jī)層，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷層，用飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干溶劑，得油狀物；加乙酸乙酯攪拌析晶6小時(shí)，過濾，用適量乙酸乙酯淋洗一次，收集濾餅，放入真空干燥箱中，溫度范圍30～40℃，真空度為-0.06～-0.08mpa下干燥2～4h，得白色固體維格列汀異構(gòu)體雜質(zhì)2g。
需要說明的是，在本發(fā)明中，并不對(duì)s1和s2兩個(gè)步驟中的四氫呋喃溶劑的量進(jìn)行限定，可以根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)操作進(jìn)行調(diào)整。
以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。