本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及一種維格列汀的合成方法。

背景技術(shù)：

維格列汀化學(xué)名為：1-[[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基-(s)-四氫吡咯烷，是由瑞士諾華制藥研發(fā)的一種治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑。于2007年9月28日獲得歐盟委員會批準(zhǔn)上市。我國在2011年8月15日批準(zhǔn)進(jìn)口，商品名為佳維樂/galvus。維格列汀結(jié)構(gòu)式根據(jù)下：

文獻(xiàn)報道維格列汀的合成方法主要是以l-脯氨酸或l-脯氨酰胺為起始原料，經(jīng)過一系列反應(yīng)得到(s)-1-氯乙?；?2-氰基吡咯烷然后與3-氨基-1-金剛烷醇反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

文獻(xiàn)報道的以l-脯氨酰胺為起始原料的合成工藝主要有以下幾條：

2004年，威爾豪爾等^[1]首先報道了該條路線的合成方法，該路線以l-脯氨酰胺和氯乙酰氯為起始原料，經(jīng)取代和脫水反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體(s)-1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(5)；再與3-氨基金剛烷醇反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物維格列汀(1)。

本方法的優(yōu)點為：路線短，原料易得；缺點為：在合成終產(chǎn)物的步驟中常溫反應(yīng)時間長，終產(chǎn)品需要色譜純化不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

venkalraman等^[2]，報道了此路線，用boc酸酐保護(hù)化合物(2)中n上的活潑氫得到boc脯氨酰胺(3)，而后經(jīng)過脫水、取代反應(yīng)生成(s)-1-氯乙?；?2-氰基吡咯烷(7)，后與3-氨基金剛烷醇生成目標(biāo)產(chǎn)物(1)。

本方法的優(yōu)點為反應(yīng)條件溫和，無高溫等條件要求，產(chǎn)品純度高，文獻(xiàn)報道99％以上。缺點為化合物(4)用甲磺酸脫保護(hù)時生成的(5)的甲磺酸鹽容易吸潮，難以存放，影響后續(xù)反應(yīng)。

manne等^[3]報道的此路線，3-氨-1-金剛烷醇與溴代乙酸乙酯經(jīng)過取代反應(yīng)得到(3)，而后在堿性溶液中水解得到化合物(4)，再與2-氰基吡咯烷以dcc/dmap作為脫水劑得到目標(biāo)產(chǎn)物1。

本方法的優(yōu)點為：反應(yīng)步驟短，反應(yīng)條件溫和。缺點為：2-氰基吡咯烷價格昂貴難以得到；(4)與(5)縮合時使用的縮合試劑dcc的副產(chǎn)物不溶，與產(chǎn)物難以分離。

graziano等^[4]報道了此路線，以l-脯氨酰胺和氯乙酸為起始原料，后以dcc為縮合劑通過縮合反應(yīng)，得到中間體(4),(4)與(5)發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體(6)，(6)經(jīng)三氯氧磷脫水得到維格列汀。

本方法的優(yōu)點為：反應(yīng)路線短；缺點為：dcc的副產(chǎn)物不溶，中間體(4)難以純化，最后一步三氯氧磷脫水收率低，只有60.1％，不符合原子經(jīng)濟(jì)性。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種維格列汀的合成方法，旨在解決現(xiàn)有維格列汀合成方法中存在的中間產(chǎn)物不易保存、最終產(chǎn)物難以分離提純以及純度不高等問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

將l-脯氨酰胺進(jìn)行亞氨基保護(hù)反應(yīng)處理，獲得包含結(jié)構(gòu)式如式ii所示化合物的第一反應(yīng)液；

將所述式ii所示的化合物進(jìn)行酰胺基脫水反應(yīng)處理，獲得結(jié)構(gòu)式如式iii所示化合物；

將所述式iii所示化合物與對甲基苯磺酸進(jìn)行脫保護(hù)成鹽反應(yīng)處理，獲得結(jié)構(gòu)式如式iv所示的化合物；

將3-氨基金剛烷醇進(jìn)行取代反應(yīng)處理，獲得結(jié)構(gòu)式如式v所示的化合物；

將結(jié)構(gòu)式如式v所示的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)處理，獲得結(jié)構(gòu)式如式vi所示的化合物；

將結(jié)構(gòu)式如式iv所示的化合物與氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)處理，經(jīng)分相處理獲得2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

控制所述2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液的溫度在0～15℃，加入結(jié)構(gòu)式如式vi所示的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、催化劑及縛酸劑進(jìn)行縮合反應(yīng)處理，得到結(jié)構(gòu)式如式i所示的維格列??；

其中，所述式i～vi所示的化合物分別如下：

本發(fā)明提供的一種維格列汀的合成方法的有益效果在于：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用對甲基苯磺酸脫保護(hù)成鹽，得到結(jié)構(gòu)式如式iv的(s)-2-氰基吡咯烷的對甲基苯磺酸鹽，所述化合物iv不吸潮，易于保存；以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽作為縮合反應(yīng)中的脫水試劑，得到的最終產(chǎn)物容易分離，維格列汀純度≥99.50％，最大單雜≤0.10％。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，中間產(chǎn)物易保存，合成的維格列汀純度高，雜質(zhì)含量低。

附圖說明

附圖1為本發(fā)明實施例1提供的化合物iii的高效液相色譜圖；

附圖2為本發(fā)明實施例1提供的維格列汀的高效液相色譜圖；

附圖3為本發(fā)明實施例1提供的維格列汀的高分辨率質(zhì)譜圖；

附圖4為本發(fā)明實施例1提供的維格列汀的氫譜圖；

附圖5為本實施例2提供的維格列汀的高效液相色譜圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

將l-脯氨酰胺進(jìn)行亞氨基保護(hù)反應(yīng)處理，獲得包含結(jié)構(gòu)式如式ii所示化合物的第一反應(yīng)液；

將所述式ii所示的化合物進(jìn)行酰胺基脫水反應(yīng)處理，獲得結(jié)構(gòu)式如式iii所示化合物；

將所述式iii所示化合物與對甲基苯磺酸進(jìn)行脫保護(hù)成鹽反應(yīng)處理，獲得結(jié)構(gòu)式如式iv所示的化合物；

將3-氨基金剛烷醇進(jìn)行取代反應(yīng)處理，獲得結(jié)構(gòu)式如式v所示的化合物；

將結(jié)構(gòu)式如式v所示的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)處理，獲得結(jié)構(gòu)式如式vi所示的化合物；

將結(jié)構(gòu)式如式iv所示的化合物與氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)處理，經(jīng)分相處理獲得2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

控制所述2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液的溫度在0～15℃，加入結(jié)構(gòu)式如式vi所示的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、催化劑及縛酸劑進(jìn)行縮合反應(yīng)處理，得到結(jié)構(gòu)式如式i所示的維格列汀；

其中，所述式i～vi所示的化合物分別如下：

下面對上述合成過程做詳細(xì)的解釋說明。

具體地，所述亞氨基保護(hù)反應(yīng)處理為：以l-脯氨酰胺為起始原料，二氯甲烷為溶劑，所述二氯甲烷與所述l-脯氨酰胺的質(zhì)量比4:1-6:1，加入與所述l-脯氨酰胺摩爾比為1.2-1.6:1的三乙胺，在-15～5℃下，滴加與所述l-脯氨酰胺摩爾比為1.1-1.3:1的boc酸酐的二氯甲烷溶液，所述boc酸酐的質(zhì)量濃度為40％-60％，滴加時間為1-2h，滴加完畢后，保溫反應(yīng)5-10h，保溫溫度為-16～-14℃，采用tlc監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束獲得包含式ii所示化合物的第一反應(yīng)液。

優(yōu)選地，所述酰胺基脫水反應(yīng)處理包括以下步驟：

步驟1：將所述第一反應(yīng)液溫度降低至-15.0℃以下，加入三乙胺，所述三乙胺與所述式ii所示化合物的摩爾比1.2-1.6:1，滴加三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液，所述三氟乙酸酐與所述式ii所示化合物摩爾比1.5:1-2.0:1，所述三氟乙酸酐的質(zhì)量濃度為40％-60％，滴加時間為2-3h，滴加完畢后，保溫反應(yīng)1-2h，保溫溫度為-16～-14℃，采用tlc監(jiān)測顯示反應(yīng)完畢；

步驟2：向步驟1反應(yīng)處理得到的溶液中加入純化水，洗滌分層；用1m的鹽酸將ph調(diào)節(jié)為1-3，控制溫度在0℃以下，攪拌30-45min，靜置分層；

步驟3：用質(zhì)量濃度為5％-10％的食鹽水洗滌分相；有機(jī)層用元明粉干燥，過濾，減壓除去二氯甲烷，得到如式iii所示化合物。

優(yōu)選地，所述脫保護(hù)成鹽反應(yīng)包括以下步驟：

步驟1：將所述式iii所示化合物溶于乙腈中，所述乙腈與所述式iii所示化合物的質(zhì)量比為3-5：1，保持溫度在0-10℃下，加入對甲基苯磺酸，反應(yīng)10-12h，采用tlc監(jiān)測至反應(yīng)完畢；

步驟2：反應(yīng)完畢后，將溫度降到-5～0℃，保溫2-3h，過濾，干燥，濾餅即為如式iv所示的化合物。

其中，所述步驟1的反應(yīng)中，按照摩爾比為所述對甲基苯磺酸：所述式iii所示的化合物＝1.8-2.2:1。

優(yōu)選地，所述3-氨基金剛烷醇取代反應(yīng)包括以下步驟：

步驟1：以3-氨基金剛烷醇為起始原料，加入二氯甲烷、碳酸鉀，所述二氯甲烷與所述3-氨基金剛烷醇的質(zhì)量比為9-12：1，所述碳酸鉀與所述3-氨基金剛烷醇的摩爾比1.0:1-1.4:1，控制溫度在-10～-5℃下，攪拌狀態(tài)下滴加與所述3-氨基金剛烷醇的摩爾比為1.2:1-1.4:1的氯乙酸乙酯，滴加時間為1-2h，采用tlc監(jiān)測至反應(yīng)完畢；

步驟2：向步驟1中的混合溶液中滴加與所述氯乙酸乙酯質(zhì)量比2-4：1的的水，攪拌10-15min，靜置分層；加入與水同質(zhì)量的飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15-25min，靜置分層；

步驟3：將水分干凈，干燥二氯甲烷相，減壓蒸餾至干；加入2-5倍體積的乙酸異丙酯，升溫溶解，冷卻析晶即得所述式v所示的化合物。

優(yōu)選地，將所述式v所示的化合物溶于無水乙醇中，升溫至60-65℃，滴加koh溶液，所述koh與所述式v所示的化合物的摩爾比為1.5:1-3:1，待水解完畢，用1m的鹽酸將ph調(diào)節(jié)為4.8-5.0，抽濾、干燥、即得到式vi所示的化合物。

優(yōu)選地，所述縮合酰化反應(yīng)包括以下步驟：

步驟1：將所述式iv所示的化合物溶于二氯甲烷中，所述式iv所示的化合物與所述二氯甲烷的質(zhì)量比為6:1-9:1，控制體系反應(yīng)的溫度在0～15℃，滴加10wt％的naoh溶液，滴加時間0.5-1h，滴加完畢后繼續(xù)攪拌15-45min，靜置，分相；

步驟2：向分相處理得到的二氯甲烷相中加入無水硫酸鈉干燥至水分含量0.2wt％以下，得到2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

步驟3：控制反應(yīng)體系的溫度在0～15℃，向所述2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液中加入所述式vi所示的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、催化劑及縛酸劑，反應(yīng)1-2h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，干燥，即得結(jié)構(gòu)式如式i所示的維格列汀。

其中，所述步驟3的反應(yīng)中，按照摩爾比，所述式iv所示的化合物：式vi所示的化合物＝1-1.2：1。所述步驟3的反應(yīng)中，按照摩爾比為，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽：式vi所示的化合物＝1-1.2:1，所述催化劑：式vi所示的化合物＝1:10-20，所述縛酸劑：式vi所示的化合物＝1-1.2:1；

其中，所述催化劑為1-羥基苯并三唑；所述縛酸劑為三乙胺。

采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(edc·hcl)做縮合劑，此縮合劑的優(yōu)點是，edc·hcl其反應(yīng)生成的副產(chǎn)物脲是水溶性的，很容易被水洗掉；以n-羥基苯并三唑(hobt)做?；呋瘎?，提高縮合的收率，并且hobt也是水溶性的，對反應(yīng)的處理和純化也相對容易。反應(yīng)機(jī)理如下：

為了更好的理解本發(fā)明一種維格列汀的合成方法的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步通過多個例子進(jìn)行舉例說明。

實施例1

具體工藝合成路線如下所示：

亞氨基保護(hù)處理反應(yīng)

向潔凈干燥的四口瓶中，加入l-脯氨酰胺22.3g(0.195mol)，二氯甲烷90ml，三乙胺30.0g(0.297mol)，降溫至-15℃攪拌反應(yīng)；向上述溶液中滴加boc酸酐的二氯甲烷溶液，所述boc酸酐為0.234mol，滴加時間為2h，保溫反應(yīng)10h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，得到獲得包含結(jié)構(gòu)式如式ii所示化合物的第一反應(yīng)液。

酰胺基脫水處理包括以下步驟：

步驟1：將包含結(jié)構(gòu)式如式ii所示化合物的第一反應(yīng)液降溫到-15.0℃，加入三乙胺30.0g，滴加含有0.357mol三氟乙酸酐(tfaa)的二氯甲烷溶液，滴加時間為2h，滴加完畢后，保溫反應(yīng)1h，保溫溫度為-15.0℃，tlc監(jiān)測顯示反應(yīng)完畢；

步驟2：向步驟1中的溶液中加入純化水100ml，洗滌分層；用1m的鹽酸將ph調(diào)節(jié)為1，控制溫度在0℃以下，攪拌30-45min，靜置分層；

步驟3：用質(zhì)量濃度為5％-10％的稀食鹽水100ml洗滌分相；有機(jī)層用元明粉干燥，過濾，減壓除去二氯甲烷，得到油狀物55.0g(0.280mol)，即結(jié)構(gòu)式如式iii所示化合物。將化合物iii做高效液相色譜分析，色譜圖如圖1所示。圖1中，保留時間為12.403min的為化合物iii，其余為雜質(zhì)峰，將所有峰的峰高與峰面積數(shù)據(jù)列表如下。

表1化合物iii的高效液相色譜分析

如表1所示，所制備的化合物iii的hplc純度≥95.0％。

脫保護(hù)成鹽反應(yīng)包括以下步驟：

步驟1：將結(jié)構(gòu)式如式iii所示化合物55.0g(0.280mol)置于潔凈干燥的四口瓶中，以乙腈為溶劑，加入乙腈150ml將化合物iii溶解，保持溫度在10℃以下，加入對甲基苯磺酸(p-tsoh)106.4g(0.560mol)，反應(yīng)10h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完畢；

步驟2：反應(yīng)完畢后，有固體析出，將溫度降到-5℃，保溫2h，過濾，干燥，濾餅即為如式iv所示的化合物44.9g(0.168mol)。

亞氨基保護(hù)反應(yīng)、酰胺基脫水處理、脫保護(hù)成鹽反應(yīng)三步總收率為86.0％，滴定含量≥98.0％，水分≤0.50，將化合物iv保存?zhèn)溆谩?/p>

滴定方法為：精密稱取化合物iv樣品0.2904g，置于250ml三角瓶中，加水20ml，酚酞指示液2滴，用0.09496mol/l的naoh溶液進(jìn)行滴定，至溶液呈紫紅色，并用空白進(jìn)行校正。

所述3-氨基金剛烷醇取代反應(yīng)包括以下步驟：

步驟1：向潔凈干燥的四口瓶中加入3-氨基金剛烷醇33.5g(0.200mol)，加入二氯甲烷250ml、碳酸鉀33.2g(0.240mol)，控制溫度在-5℃，攪拌狀態(tài)下滴加氯乙酸乙酯29.4g(0.240mol)，滴加時間為2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完畢；

步驟2：向步驟1中的混合溶液中滴加水100ml，攪拌15min，靜置分層；加入飽和碳酸氫鈉溶液100ml，攪拌15min，靜置分層；

步驟3：將水分干凈，干燥二氯甲烷相，減壓蒸餾至干；加入乙酸異丙酯75ml，升溫溶解，冷卻析晶即得如式v所示的化合物43.0g(0.170mol)，收率為85.0％。

水解反應(yīng)：將所述化合物v43.0g(0.170mol)置于潔凈干燥的四口瓶中，加入無水乙醇400ml溶解，升溫至65℃滴加koh溶液75ml，所述koh與所述化合物v的摩爾比為2.35:1，待水解完畢，用1m的鹽酸將ph調(diào)節(jié)為5.0，抽濾、干燥、即得到如式vi所示的化合物37.0g(0.165mol)，收率為97.4％。

所述縮合?；磻?yīng)包括以下步驟：

步驟1：將化合物iv45.0g(0.168mol)置于潔凈干燥的四口瓶中，加入300ml二氯甲烷攪拌混合，體系溫度控制在0℃，滴加10wt％的naoh溶液75ml，滴加時間1h，滴加完畢后繼續(xù)攪拌30min，靜置，分相；

步驟2：向經(jīng)過分向處理得到的二氯甲烷相加入無水硫酸鈉干燥至水分含量0.2wt％以下，得到2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

步驟3：控溫體系溫度在0℃，向2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液中加入所述化合物vi35.0g(0.155mol)、脫水試劑1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(edc·hcl)32.2g(0.168mol)，催化劑1-羥基苯并三唑(hobt)1.35g(0.01mol)，縛酸劑tea17.0g(0.168mol)，反應(yīng)1-2h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，干燥，即得如結(jié)構(gòu)式i維格列汀45.80g，收率為90.0％。

圖2為所制備的維格列汀的高效液相色譜圖，其中保留時間為5.230min的為所制備的維格列汀，其余為雜質(zhì)峰。將高效液相色譜圖中所有峰的峰高及峰面積數(shù)據(jù)列表如下。

表2維格列汀的高效液相色譜

從表2可知，所制備的維格列汀純度≥99.50％，最大單雜≤0.10％?；衔飅v與化合物vi縮合時使用edc·hcl做縮合試劑副產(chǎn)物溶于溶劑中，產(chǎn)物析出，得到的產(chǎn)物純度高，解決中終產(chǎn)物難以分離的問題。

將上述制備的維格列汀做高分辨率質(zhì)譜分析，結(jié)果如圖3所示，質(zhì)譜分析分析結(jié)果如表3所示。

表3高分辨率質(zhì)譜圖測試結(jié)果分析

從表1可知，維格列汀m/z測定值為304.2018，計算值304.2020，誤差為-0.6575ppm；其元素組成為：c17h25n3o2，與維格列汀一致。

將上述制備的維格列汀做氫譜進(jìn)行分析，如圖4所示，氫譜分析結(jié)果如表4所示。

表4維格列汀的氫譜測試結(jié)果

核磁共振氫(¹h-nmr)譜中，除溶劑水峰(δ＝4.79ppm)外，各組譜峰的積分面積總和顯示為23，表明共有23個質(zhì)子，因分子式中的-oh、-nh屬于活波氫，它們與d2o發(fā)生快速交換，故它們在氫譜中不顯示，所以該氫譜的積分值與維格列汀分子的質(zhì)子數(shù)吻合。由于分子式中各種氫的相互交疊，每個氫質(zhì)子的峰型不能顯而易見，給氫譜的歸屬和解析加大了難度，所以根據(jù)¹h-nmr譜的化學(xué)位移值和二維譜綜合解析歸屬如下：

在二維cosy譜中，δ2.264-2.299與δ2.144-2.158相關(guān)，δ2.144-2.158又與δ3.505-3.669相關(guān)，說明它們是彼此相鄰的氫質(zhì)子，由于它們在較低場，符合含n五元環(huán)的氫質(zhì)子化學(xué)位移，故它們歸屬為3-h與4-h的相關(guān)以及4-h與5-h的相關(guān),即依次是3-h、4-h和5-h。δ4.755-4.778又與3-h有cosy相關(guān)，且在最低場，故該氫歸屬2-h。δ3.422-3.474與n相連，也應(yīng)在較低場，且無cosy相關(guān)，故該氫歸屬7-h。結(jié)合二維hsqc和dept譜技術(shù)，表明δ2.264-2.299為次甲基質(zhì)子，故歸屬為12-h和14-h，兩氫因磁等價而重疊。該重疊峰分別與δ1.647-1.665和δ1.523有cosy相關(guān)，表明此重疊峰分別與它們相鄰，則分別歸屬為11-h和13-h。氫譜還顯示11-h與17-h重疊，12-h與14-h重疊。同理推理，δ1.523與14-h有cosy相關(guān)，故該氫歸屬為15-h，氫譜還顯示15-h與16-h重疊。δ1.596無cosy相關(guān)，則歸屬為9-h。

實施例2

具體工藝合成路線如下所示：

亞氨基保護(hù)處理反應(yīng)

向潔凈干燥的四口瓶中，加入l-脯氨酰胺22.3g(0.195mol)，二氯甲烷120ml，三乙胺31.5g，降溫至-15℃攪拌反應(yīng)；向上述溶液中滴加boc酸酐的二氯甲烷溶液，所述boc酸酐為0.293mol，滴加時間為2h，保溫反應(yīng)10h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，得到獲得包含結(jié)構(gòu)式如式ii所示化合物的第一反應(yīng)液。

酰胺基脫水處理包括以下步驟：

步驟1：將包含結(jié)構(gòu)式如式ii所示化合物的第一反應(yīng)液降溫到-15.0℃，加入三乙胺31.5g，滴加含有0.390mol三氟乙酸酐(tfaa)的二氯甲烷溶液，滴加時間為2h，滴加完畢后，保溫反應(yīng)1h，保溫溫度為-15.0℃，tlc監(jiān)測顯示反應(yīng)完畢；

步驟2：向步驟1中的溶液中加入純化水120ml，洗滌分層；用1m的鹽酸將ph調(diào)節(jié)為1，控制溫度在0℃以下，攪拌30-45min，靜置分層；

步驟3：用質(zhì)量濃度為5％-10％的稀食鹽水120ml洗滌分相；有機(jī)層用元明粉干燥，過濾，減壓除去二氯甲烷，得到油狀物56.2g，即結(jié)構(gòu)式如式iii所示化合物。

脫保護(hù)成鹽反應(yīng)包括以下步驟：

步驟1：將結(jié)構(gòu)式如式iii所示化合物56.2g(0.287mol)置于潔凈干燥的四口瓶中，以乙腈為溶劑，加入乙腈200ml將化合物iii溶解，保持溫度在10℃以下，加入對甲基苯磺酸(p-tsoh)119.9g(0.631mol)，反應(yīng)10h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完畢；

步驟2：反應(yīng)完畢后，有固體析出，將溫度降到-5℃，保溫2h，過濾，干燥，濾餅即為如式iv所示的化合物45.4g(0.169mol)。

亞氨基保護(hù)反應(yīng)、酰胺基脫水處理、脫保護(hù)成鹽反應(yīng)三步總收率為86.8％，滴定含量≥98.0％，水分≤0.50％，將化合物iv保存?zhèn)溆谩?/p>

滴定方法為：精密稱取化合物iv樣品0.2904g，置于250ml三角瓶中，加水20ml，酚酞指示液2滴，用0.09496mol/l的naoh溶液進(jìn)行滴定，至溶液呈紫紅色，并用空白進(jìn)行校正。

所述3-氨基金剛烷醇取代反應(yīng)包括以下步驟：

步驟1：向潔凈干燥的四口瓶中加入3-氨基金剛烷醇33.5g(0.200mol)，加入二氯甲烷250ml、碳酸鉀35.9g(0.260mol)，控制溫度在-5℃，攪拌狀態(tài)下滴加氯乙酸乙酯31.9g(0.260mol)，滴加時間為2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完畢；

步驟2：向步驟1中的混合溶液中滴加水120ml，攪拌15min，靜置分層；加入飽和碳酸氫鈉溶液120ml，攪拌15min，靜置分層；

步驟3：將水分干凈，干燥二氯甲烷相，減壓蒸餾至干；加入乙酸異丙酯90ml，升溫溶解，冷卻析晶即得如式v所示的化合物43.5g(0.172mol)，收率為86.0％。

水解反應(yīng)：將所述化合物v43.0g(0.170mol)置于潔凈干燥的四口瓶中，加入無水乙醇450ml溶解，升溫至65℃滴加koh溶液75ml，所述koh與所述化合物v的摩爾比為2.50:1，待水解完畢，用1m的鹽酸將ph調(diào)節(jié)為4.8，抽濾、干燥、即得到如式vi所示的化合物37.5g(0.167mol)，收率為98.6％。

所述縮合酰化反應(yīng)包括以下步驟：

步驟1：將化合物iv45.4g(0.169mol)置于潔凈干燥的四口瓶中，加入300ml二氯甲烷攪拌混合，體系溫度控制在0℃，滴加10wt％的naoh溶液80ml，滴加時間1h，滴加完畢后繼續(xù)攪拌30min，靜置，分相；

步驟2：向經(jīng)過分向處理得到的二氯甲烷相加入無水硫酸鈉干燥至水分含量0.2wt％以下，得到2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

步驟3：控溫體系溫度在0℃，向2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液中加入所述化合物vi36.0g(0.159mol)、脫水試劑1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(edc·hcl)40.2g(0.191mol)，催化劑1-羥基苯并三唑(hobt)1.50g(0.011mol)，縛酸劑tea19.3g(0.191mol)，反應(yīng)1-2h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，干燥，即得如結(jié)構(gòu)式i維格列汀46.20g，收率為90.8％。純度≥99.50％，最大單雜≤0.10％。

圖5為本實施例提供的維格列汀的高效液相色譜圖，其中保留時間為5.230min的為所制備的維格列汀，將高效液相色譜圖中維格列汀的峰高及峰面積數(shù)據(jù)列表如下。

表5維格列汀的高效液相色譜

從表5可知，所制備的維格列汀純度為100％。化合物iv與化合物vi縮合時使用edc·hcl做縮合試劑副產(chǎn)物溶于溶劑中，產(chǎn)物析出，得到的產(chǎn)物純度高，解決中終產(chǎn)物難以分離的問題。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。