一種西他列汀的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西他列汀的合成方法，該方法以2，4，5-三氟苯甲醛為起始原料，經(jīng)Wittig反應(yīng)，鹽酸水解得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛，再與(R)-(+)-叔丁基亞磺酰胺縮合得到對應(yīng)的縮醛，得到的產(chǎn)物通過和溴乙酸乙酯的Reformatsky反應(yīng)，然后水解得到對應(yīng)的有機酸，該酸再和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽縮合得到西他列汀的叔丁基亞磺酰胺的縮醛，最后用鹽酸甲醇脫保護得到西他列汀。本發(fā)明各步驟收率都較高，操作簡單，所用試劑均為常規(guī)試劑，避免了使用昂貴的手性催化劑，有較好的工業(yè)化前景。
【專利說明】一種西他列汀的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種西他列汀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]西他列汀是用于治療II型糖尿病的二肽基肽酶-1V抑制劑藥物。它通過提高糖尿病患者自身胰島P細胞產(chǎn)生胰島素的能力，在血糖升高時增加胰島素的分泌，從而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好，不增加體重，也不會到來低血糖的風險。2006年10月默克公司宣布美國食品藥品管理局已經(jīng)批準磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)。
[0003]目前國內(nèi)外的合成西他列汀的方法較多，涉及手性誘導(dǎo)及不對稱氫化:步驟長短不同，少則四五步，多則十多步。手性誘導(dǎo)及不對稱氫化其光學(xué)純度ee%較低，需要進一步純化提高ee%，因而存在資源浪費。而化學(xué)拆分法有一半的異構(gòu)體無法利用，收率低，成本聞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種收率高，成本低的西他列汀的生產(chǎn)方法。該發(fā)明以甲氧基甲基三苯基氯化膦和2，4，5-三氟苯甲醛反應(yīng)生成I，2，4-三氟-5- (2-甲氧乙烯基)苯，再在鹽酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛，再與(R)_(+)_叔丁基亞磺酰胺縮合得到對應(yīng)的縮醒，得到的產(chǎn)物通過和溴乙酸乙酯的Reformatsky反應(yīng)分離純化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯。產(chǎn)物水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸，再和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽縮合得到西他列汀的叔丁基亞磺酰胺的縮醛，再用鹽酸甲醇脫保護得到西他列汀。
[0005]本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn):一種西他列汀的合成方法，包括如下步驟:
[0006](I)使(R)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)與3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪鹽酸鹽(化合物8)縮合得到西他列汀的叔丁基亞磺酰胺的縮醛(化合物9)；
[0007](2)上述縮醛產(chǎn)物化合物9經(jīng)鹽酸甲醇脫保護得到西他列汀(Januvia)。
[0008]在一種實施方案中，化合物7通過以下方式獲得:
[0009]使(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，`4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)。
[0010]在一種實施方案中，化合物6通過以下方式獲得:
[0011]首先，使2-(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)與(R)_(+)_叔丁基亞磺酰胺縮合得到對應(yīng)的縮醛(化合物5)；
[0012]然后，使縮醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反應(yīng)分離純化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)。[0013]在一種實施方案中，化合物5通過以下方式獲得:
[0014]使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)與(R) _ (+)-叔丁基亞磺酰胺縮合得到對應(yīng)的縮醛(化合物5)。
[0015]在一種實施方案中，化合物4通過以下方式獲得:
[0016]使1，2，4_三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2_(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)。
[0017]在一種實施方案中，化合物3通過以下方式獲得:
[0018]以2，4，5_三氟苯甲醛(化合物I)為起始原料，與甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反應(yīng)生成I，2，4-三氟-5- (2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)。
[0019]在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的制備方法包括以下步驟:
[0020](I)以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物I)為起始原料，與甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反應(yīng)生成I，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)；
[0021](2) 1，2，4_三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2_(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)；
[0022](3) 2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)與(R) _ (+)-叔丁基亞磺酰胺縮合得到對應(yīng)的縮醛(化合物5)；
[0023](4)縮醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反應(yīng)分離純化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)；
[0024](5) (R)-乙基-3- ((R)-叔丁基亞磺酰胺_4_ (2,4, 5_三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)；
[0025](6)使(R) -3- ((R)-叔丁基亞磺酰胺_4_ (2,4, 5_三氟苯基)丁酸(化合物7)與
3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪鹽酸鹽(化合物8)縮合得到西他列汀的叔丁基亞磺酰胺的縮醛(化合物9)；
[0026](7)上述縮醛產(chǎn)物化合物9經(jīng)鹽酸甲醇脫保護得到西他列汀(Januvia)。
[0027]具體合成路線如下:
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種西他列汀的合成方法，其特征包括以下步驟: (1)使(R)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)與3_(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽(化合物8)縮合得到西他列汀的叔丁基亞磺酰胺的縮醛(化合物9)； (2)上述縮醛產(chǎn)物化合物9經(jīng)鹽酸甲醇脫保護得到西他列汀(Januvia)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物7通過以下方式獲得: 使(R)-乙基-3- ((R)-叔丁基亞磺酰胺-4- (2,4, 5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R) -3- ((R)-叔丁基亞磺酰胺-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸(化合物7)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，化合物6通過以下方式獲得: 首先，使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)與(R)_(+)_叔丁基亞磺酰胺縮合得到對應(yīng)的縮醛(化合物5)； 然后，使縮醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反應(yīng)分離純化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，化合物5通過以下方式獲得: 使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)與(R)-(+)_叔丁基亞磺酰胺縮合得到對應(yīng)的縮醛(化合物5)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，化合物4通過以下方式獲得: 使1，2，4_三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，化合物3通過以下方式獲得: 以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物I)為起始原料，與甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反應(yīng)生成I，2，4-三氟-5- (2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物I)為起始原料，與甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反應(yīng)生成I，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)； (2)1，2，4_三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5_三氟苯基)乙醛(化合物4)； (3)2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)與(R)-(+)_叔丁基亞磺酰胺縮合得到對應(yīng)的縮醛(化合物5)； (4)縮醒化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反應(yīng)分離純化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)； (5)(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)； (6)使(R)-3- ((R)-叔丁基亞磺酰胺-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸(化合物7)與3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽(化合物8)縮合得到西他列汀的叔丁基亞磺酰胺的縮醛(化合物9)； (7)上述縮醛產(chǎn)物化合物9經(jīng)鹽酸甲醇脫保護得到西他列汀。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述反應(yīng)在無機堿存在下進行，堿包括氫化鈉，氫化鉀，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，上述反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑中進行，比如四氫呋喃，N，N- 二甲基甲酰胺等。
10.根據(jù)權(quán)利要求7~9任一項的方法，其特征在于，在步驟(1)中，2，4，5_三氟苯甲醛與甲氧基甲基三苯基氯化膦的摩爾比為1:1~1: 5。
11.根據(jù)權(quán)利要求7~10任一項的方法，其特征在于，在步驟(1)中，鈉氫投料時反應(yīng)溫度控制在-20~20°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，溶劑為四氫呋喃，乙腈或二氧六環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求7或12所述的方法，其特征在于，在步驟⑵中，濃鹽酸滴加時的溫度控制在-20~20°C內(nèi)，而滴加完成后，后續(xù)水解溫度控制在20~50°C。
14.據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛、(R)-⑴-叔丁基亞磺酰胺、4-甲基苯磺酸吡啶的摩爾比為1:1: 0.01~1: 5:1。
15.據(jù)權(quán)利要求7或14所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃和/或二氧六環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟(4)中，三甲基氯硅烷、鋅粉、氯化亞銅、溴乙酸乙酯、(R)_2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷_2_亞磺酰胺的摩爾比為 0.05:1: 0.05:1:1 ~2: 20: 5:1。
17.根據(jù)權(quán)利要求7或16所述的方法，其特征在于，在步驟(4)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃和/或二氧六環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17 所述的方法，其特征在于，在步驟(4)中，在室溫下將三甲基氯硅烷加入到鋅粉和氯化亞銅的THF的懸濁液中，加完后加熱到30-60°C攪拌10-60分鐘后，稍冷至10-40°C滴加溴乙酸乙酯的THF溶液，加完后加熱到20-60°C繼續(xù)攪拌10-60分鐘，冷卻到-15~5°C滴加(R)-2-甲基-N-(2-(2，4，5-三氟苯基)乙叉)丙烷_2_亞磺酰胺的THF溶液，加完后在0-20°C攪拌1-6小時，得到化合物(6)。
19.據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟(5)中，無機堿與(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯的摩爾比為1: 5~1:1。
20.根據(jù)權(quán)利要求7或19所述的方法，其特征在于，在步驟(5)中，有機堿溶液滴加時的溫度控制在0-5 °C內(nèi)，而滴加完成后,后續(xù)水解溫度控制在回到室溫。
21.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟(6)中，二異丙基乙基胺、(R)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽、1-羥基苯并三氮唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比可以為1:1:1: 0.1:1~5:1: 5: 2: 5。
22.根據(jù)權(quán)利要求7或21所述的方法，其特征在于，在步驟(6)中，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，在步驟(6)中，-20~20°C下將二異丙基乙基胺滴加到(R)-3-((R)-叔丁基亞磺酰胺-4-(2,4, 5-二氟苯基)丁酸和13-( 二氟甲基)-5，6，7，8_四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽的二氯甲烷溶液中，然后分批加A 1-羥基苯并三氮唑，加完后-20~20°C下繼續(xù)攪拌10-60分鐘，然后分批加入1-(3- 二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽，室溫攪拌過夜，得到化合物(9)。
24.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟(7)中，反應(yīng)溶劑為甲醇，二氧六環(huán)和/或乙酸乙酯。
【文檔編號】C07D487/04GK103483340SQ201310320427
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月29日
【發(fā)明者】張海軍, 張帥, 卞王東 申請人:無錫佰翱得生物科學(xué)有限公司