專(zhuān)利名稱(chēng)：一種西他列汀中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物合成化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種西他列汀中間體3-羰基-4- (2，4，5-三氟苯基)_ 丁酸酯和 1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8!1-[1，2，4]三唑-[4，3_a]吡嗪-7-)-4-(2， 4，5-三氟苯基)-1，3- 丁二酮的制備方法。
背景技術(shù)：
西他列汀，英文名稱(chēng)為Sitagliptin，化學(xué)名稱(chēng)為(3R)_3_氨基-1_[3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-O，4，5-三氟苯基)丁 +酮，
結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.一種西他列汀中間體3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)_ 丁酸酯的制備方法，其特征是，溴代乙酸酯與鎂粉在有機(jī)溶劑中通過(guò)格氏反應(yīng)制得相應(yīng)格氏試劑，再與2，4，5_三氟苯乙腈在有機(jī)溶劑中經(jīng)加成反應(yīng)制得；所述西他列汀中間體3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的結(jié)構(gòu)式為
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，(1)將鎂粉、有機(jī)溶劑加入反應(yīng)器中，然后滴加溶有溴代乙酸酯的有機(jī)溶劑；滴畢，于 0 40°C反應(yīng)1 3小時(shí)制得格氏試劑；(2)將2，4，5_三氟苯乙腈和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)器中，滴加上述所得格氏試劑；滴畢，于 0 30°C反應(yīng)2 4小時(shí)；(3)反應(yīng)完畢，加入鹽酸淬滅反應(yīng)；然后靜置分層，再經(jīng)萃取、水洗、鹽洗、干燥、抽濾和濃縮得到產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，所述溴代乙酸酯與鎂粉的摩爾比為1 1 1.2 ；所述2，4，5-三氟苯乙腈與溴代乙酸酯的摩爾比為1 1 1.2。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟(1)格氏反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的一種或任意兩種或三種的混合體系，反應(yīng)溫度為15 400C ；所述步驟( 加成反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N， N- 二甲基甲酰胺中的一種或任意幾種的混合體系。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是，所述步驟(1)格氏反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃或乙醚；所述步驟( 所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一種。
6.一種西他列汀中間體1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑-[4，3_a]吡嗪-7-) -4- (2,4,5-三氟苯基)-1，3- 丁二酮的制備方法，其特征是，溴代乙酸與3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽在縮合劑作用下于有機(jī)溶劑中通過(guò)酰化反應(yīng)制得2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪_7_) 乙酮，再與與鎂粉在有機(jī)溶劑中通過(guò)格氏反應(yīng)制得相應(yīng)格氏試劑，最后與2，4，5-三氟苯乙腈在有機(jī)溶劑中經(jīng)加成反應(yīng)制得；所述3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-[1，2，4]三唑并W， 3-a]吡嗪鹽酸鹽、2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡嗪_7_) 乙酮和得到的格氏試劑分別記為III、IV和V。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是，(1)將溴代乙酸、化合物III和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)器中，滴加縮合劑；滴畢，于60 100°C反應(yīng)6 10小時(shí)；然后蒸除溶劑，剩余物溶解，經(jīng)水洗、鹽洗、干燥、抽濾和減壓濃縮得中間體IV;(2)將鎂粉、有機(jī)溶劑加入反應(yīng)器中，然后滴加溶有中間體IV的有機(jī)溶劑；滴畢，于 0 40°C反應(yīng)1 3小時(shí)制得格氏試劑V ；(3)將2，4，5_三氟苯乙腈和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)器中，滴加上述所得格氏試劑V；滴畢，于0 30°C反應(yīng)2 4小時(shí)；(4)反應(yīng)畢，加入鹽酸淬滅反應(yīng)；然后靜置分層，再經(jīng)萃取、水洗、鹽洗、干燥、抽濾和濃縮得到產(chǎn)物。
8.如權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征是，所述溴代乙酸、化合物III與縮合劑的摩爾比為1 1 1 2.0;所述中間體IV與鎂粉的摩爾比為1 1 1.2;所述2，4， 5-三氟苯乙腈與中間體IV的摩爾比為1 1.0 1.2。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是，所述步驟(1)縮合反應(yīng)中所用縮合劑為氯化亞砜、三氯氧磷或羰基二咪唑，所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意兩種或三種的混合體系；所述步驟( 格氏反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的一種或任意兩種或三種的混合體系；所述步驟C3)加成反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意幾種的混合體系。
10.如權(quán)利要求9所述的的制備方法，其特征是，所述步驟(1)縮合反應(yīng)中所用縮合劑為氯化亞砜或三氯氧膦，所用有機(jī)溶劑為乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種的混合體系；所述步驟( 格氏反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃或乙醚中的一種或兩種的混合體系；所述步驟(3)加成反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意幾種的混合體系。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種西他列汀中間體3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(I)和1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)的制備方法。溴代乙酸酯與鎂粉通過(guò)格氏反應(yīng)制得相應(yīng)格氏試劑，再與2，4，5-三氟苯乙腈經(jīng)加成反應(yīng)制得中間體I。溴代乙酸與III在縮合劑作用下通過(guò)?；磻?yīng)制得IV，再與與鎂粉通過(guò)格氏反應(yīng)制得相應(yīng)格氏試劑V，最后與2，4，5-三氟苯乙腈在有機(jī)溶劑中經(jīng)加成反應(yīng)制得中間體II。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，原料易得，具有良好的工業(yè)化前景。
文檔編號(hào)C07C67/343GK102503829SQ201110295499
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月8日
發(fā)明者張立鵬, 張高峰, 趙孝杰, 陳貴軍 申請(qǐng)人:山東鉑源化學(xué)有限公司