一種西他列汀中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種西他列汀中間體的合成方法，將7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪進(jìn)行碳碳雙鍵的不對(duì)稱還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化制得。本發(fā)明的制備方法避免了使用貴金屬做催化劑，成本低，并且后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率較高，化學(xué)純度和光學(xué)純度均很高，可順利用于西他列汀的合成，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種西他列汀中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，尤其涉及一種西他列汀的中間體的制備方法。
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 西他列汀磷酸鹽（Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)二 肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑，用于治療II型糖尿病，其單用或與二甲雙胍、吡格列酮合用 都有明顯的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反應(yīng)少。

【權(quán)利要求】
1. 一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于：使用路易斯酸催化的對(duì)7-[l-氧 代-3- (1R-1-苯基乙基氨基）-4- (2, 4, 5-二氟苯基）丁 -2-烯基]-3-二氟甲 基-5, 6, 7, 8-四氫-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡嗪的不對(duì)稱還原，得到西他列汀中間體7-[1_氧 代-3R-3- (1R-1-苯基乙基氛基）_4_ (2, 4, 5_二氣苯基）丁基]_3_二氣甲基_5, 6, 7, 8_四 氫-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡嗪。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于：先量 取第一有機(jī)溶劑，向第一有機(jī)溶劑中加入質(zhì)量為第一有機(jī)溶劑質(zhì)量的1/2~1/50的 7-[1_氧代-3_(1R-1-苯基乙基氨基）-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 -2-烯基]-3-三氟甲 基-5, 6, 7, 8-四氫-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡嗪，再依次向第一有機(jī)溶劑中加入路易斯酸、 還原劑，所述的路易斯酸和7-[1-氧代-3_(1R-1-苯基乙基氨基）-4-(2,4,5_三氟苯 基）丁-2-烯基]-3-三氟甲基_5,6, 7,8-四氫-1，2,4_三唑[4, 3-a]吡嗪的摩爾比為 0. 1?5 :1，所述的還原劑和7-[1_氧代-3_(1R-1-苯基乙基氨基）-4-(2,4,5_三氟苯基） 丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡嗪的摩爾比為0. 1?5 : 1，在-78°C?25°C反應(yīng)0. 25?2小時(shí)，然后加入酸，所述的酸和7-[1_氧代-3_(1R-1-苯基乙 基氨基）-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁 -2-烯基]-3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氫-1，2, 4-三唑 [4, 3-a]吡嗪的摩爾比為0. 1~5 :1,保溫反應(yīng)0. 5~2小時(shí)，反應(yīng)完成后,用水淬滅反應(yīng)，采用 第二有機(jī)溶劑萃取，再經(jīng)過(guò)干燥溶劑和蒸除溶劑得到目標(biāo)產(chǎn)物。
3. 如權(quán)利要求2所述的一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于：所述的第一有 機(jī)溶劑和第二有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、環(huán)丁砜、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基 醚、乙二醇二甲醚、C1~C6的飽和脂肪醇、或者乙腈中的任意一種或一種以上的組合。
4. 如權(quán)利要求2所述的一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于：所述的路易斯 酸為氯化鈷、氯化錳、氯化鎳、氯化鋅、氯化鈦、氯化鈣、三氟化硼、氯化鐵、氯化鋁、或者氯化 鈰中的任意一種或一種以上的組合。
5. 如權(quán)利要求2所述的一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于：所述的還原劑 為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀中的任意一種或者上述任意兩者的混合。
6. 如權(quán)利要求2所述的一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于：所述的酸為鹽 酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、三氟乙酸中的任意一種或者上述任意兩者 的混合。
7. 如權(quán)利要求2所述的一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于：所述的酸溶解 在第一有機(jī)溶劑中，所述的酸和第一有機(jī)溶劑的體積比為1~3 :5。
8. 如權(quán)利要求2所述的一種西他列汀中間體的制備方法，其特征在于：所述的第二有 機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104193744SQ201410334314
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月15日
【發(fā)明者】劉烽, 潘仙華, 王琨, 于萬(wàn)盛, 周藝軍, 張瑞敏, 徐娜, 徐璐, 陳彥宇 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院