一種鹽酸芬戈莫德的新合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種鹽酸芬戈莫德(1)的制備方法。所述方法包括以下步驟：3-硝基-1-(4辛基苯基)丙-1-酮(2)經(jīng)還原反應(yīng)，生成化合物1-(3-硝基丙基)-4-辛基苯(3)；1-(3-硝基丙基)-4-辛基苯(3)與甲醛反應(yīng)，生成2-(4-辛基苯乙基)-2-硝基-丙烷-1，3-二醇(4)；化合物4經(jīng)還原，并與鹽酸成鹽生成2-(4-辛基苯乙基)-2-胺基-丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽(1)，即鹽酸芬戈莫德。本發(fā)明合成路線短，合成原料便宜易得，合成條件溫和，合成過程無明顯污染，總收率40-45％。總之，本發(fā)明是一條更簡潔，經(jīng)濟(jì)的制備鹽酸芬戈莫德的方法。同時(shí)本發(fā)明提供合成中間體的方法。
【專利說明】一種鹽酸芬戈莫德的新合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸芬戈莫德（Fingolimod)的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng) 域。 技術(shù)背景
[0002] 芬戈莫德（l，F(xiàn)ingolimod)最早由京都大學(xué)藥理學(xué)教授藤田哲郎在冬蟲夏草中提 取的天然氨基酸結(jié)構(gòu)，經(jīng)過SAR的篩選，最后結(jié)構(gòu)修飾成下面的分子結(jié)構(gòu)：

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，該方法包括以下具體步驟：
步驟1 :化合物2經(jīng)還原反應(yīng)，生成化合物3 ; 步驟2 :化合物3經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)，與甲醛反應(yīng)，合成化合物4 ; 步驟3 :化合物4經(jīng)還原反應(yīng)，然后與鹽酸成鹽反應(yīng)后，生成鹽酸芬戈莫德1。
2. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步驟1中，所述的 化合物2可以通過以下兩種方法制得。方法1 :以化合物5為原料，經(jīng)傅-克反應(yīng)，與化合物 7反應(yīng)生成化合物6 ;化合物6經(jīng)雙分子親核取代反應(yīng)（SN2)反應(yīng)，與亞硝酸鈉反應(yīng),合成化 合物2 ;或者方法2 :以化合物5為原料，經(jīng)傅-克反應(yīng)，與化合物8反應(yīng)生成化合物2。
3. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步驟1中，所述的 化合物3可以通過以下方法制得?；衔?經(jīng)還原反應(yīng)，生成化合物9 ;化合物9經(jīng)SN2反 應(yīng)，與亞硝酸鈉反應(yīng)，合成化合物3。
4. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步驟1中， 還原方法有：三乙基硅烷/三氟乙酸方法；黃鳴龍還原法。
5. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步驟2中， 化合物2可以與37%甲醛水溶液，三聚甲醛，多聚甲醛等試劑發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)；化合 物2與甲醛摩爾比例為1 : 10-60 ;反應(yīng)溫度為：0-100°C。
6.如權(quán)利要求1所述的鹽酸芬戈莫德的新合成方法，其特征在于，在步驟3中， 化合物3催化氫化的反應(yīng)條件為：5% Pd-C使用量為化合物3質(zhì)量的1-30% ;氫氣的 壓力范圍l-20kg/cm2 ;溶劑為甲醇，乙醇，四氫呋喃等。
【文檔編號】C07C215/28GK104292115SQ201310318088
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年7月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月19日
【發(fā)明者】姚雷, 嚴(yán)寧, 曹陽, 郭鵬, 孫新鳳, 張軍風(fēng), 王新 申請人:煙臺大學(xué)