本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種維格列汀的純化方法。
背景技術(shù)：
：維格列汀是一種具有選擇性dpp4抑制劑。葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(gip)和胰高血糖素樣多肽1(glp-1)是維持體內(nèi)葡萄糖濃度的重要激素，都具有腸促胰島素作用。ii型糖尿病患者gip的促胰島素分泌作用受損，僅有g(shù)lp-l能發(fā)揮促胰島激素分泌作用，它通過(guò)作用于胰島b細(xì)胞膜上的受體，促進(jìn)胰島素的分泌。維格列汀與dpp-4催化位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，作用迅速，緩慢解離，因而可快速持久提高體內(nèi)活性glp-1水平，有效覆蓋餐時(shí)和空腹時(shí)段，更有利于患者糖化血糖蛋白(hbalc)水平達(dá)標(biāo)。由于維格列汀獨(dú)特的作用機(jī)制，其降糖效果顯著，且未葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖，因此低血糖少，不增加體重，更安全。維格列汀同時(shí)改善α、β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善胰島素抵抗，可解決ii型糖尿病的多重病理生理缺陷。維格列汀的合成方法中報(bào)道最多的路線(xiàn)如下式所示：主要經(jīng)過(guò)3步反應(yīng)：步驟(1)以l-脯氨酰胺為起始原料，與氯乙酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺；步驟(2)(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺直接用脫水劑脫水得中間體(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈；步驟(3)3-氨基-1-金剛烷醇和(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物維格列汀。在步驟(3)中，由于3-氨基-1-金剛烷醇的氨基為伯胺，參與反應(yīng)很容易產(chǎn)生雜質(zhì)雙取代物，經(jīng)多批次檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該雜質(zhì)或多或少的存在于終產(chǎn)品維格列汀中，不利于維格列汀的純化。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種維格列汀的純化方法，包括以下步驟：(1)將含有雜質(zhì)雙取代物0.5％～1％的維格列汀加入到四氫呋喃中；(2)將步驟(1)形成體系加熱升溫至65～70℃，回流2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，收集濾液；(3)向步驟(2)得到的濾液冷卻降溫至0～5℃，緩慢攪拌，析晶3～4小時(shí)；(4)將步驟(3)所得晶體過(guò)濾，得濾餅，濾餅用四氫呋喃洗滌，真空干燥，得到含有雜質(zhì)雙取代物小于0.1％的維格列汀，純度大于99.8％。優(yōu)選的，所述步驟(1)中四氫呋喃/維格列汀的體積重量比為7～20ml/g。優(yōu)選的，所述步驟(1)中四氫呋喃/維格列汀的體積重量比為7～15ml/g。優(yōu)選的，所述步驟(1)中四氫呋喃/維格列汀的體積重量比為7～10ml/g。優(yōu)選的，所述步驟(1)中四氫呋喃/維格列汀的體積重量比為7～8ml/g優(yōu)選的，所述步驟(4)中洗滌用的四氫呋喃預(yù)冷至0～5℃。優(yōu)選的，所述步驟(4)中真空干燥的條件為45～50℃真空干燥6～10h。優(yōu)選的，所述步驟(4)中真空干燥的條件為45～50℃真空干燥6～8h。為了去除雜質(zhì)雙取代物，提高維格列汀的產(chǎn)品質(zhì)量，申請(qǐng)人嘗試了用丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、丁酮等溶劑重結(jié)晶，意外發(fā)現(xiàn)用四氫呋喃做溶劑，除雜效果較好。表1重結(jié)晶溶劑的研究由表1可以看出，四氫呋喃除雜效果最為明顯，重結(jié)晶后雜質(zhì)雙取代物含量降至0.041％，小于0.1％，因此選四氫呋喃做重結(jié)晶溶劑。進(jìn)一步，通過(guò)維格列汀成品干燥處理?xiàng)l件對(duì)溶劑殘留做了研究，如表2所示。表2干燥條件與溶劑殘留關(guān)系干燥溫度干燥時(shí)間溶劑殘留45～50℃2h0.942％45～50℃4h0.768％45～50℃6h0.174％45～50℃8h0.173％45～50℃10h0.171％由表2可以看出，在45～50℃真空干燥6小時(shí)，溶劑殘留就低于0.5％，繼續(xù)干燥，溶劑殘留變化很小，因此干燥條件選擇為45～50℃真空干燥6～8小時(shí)。本發(fā)明的有益效果：(1)用四氫呋喃做重結(jié)晶溶劑，將雜質(zhì)雙取代物含量降至0.1％以下，提高了維格列汀的純度；(2)維格列汀成品45～50℃真空干燥6～8小時(shí)，溶劑殘留小于0.5％，符合藥品質(zhì)量要求。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做具體闡述，可以使本專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員更全面理解本發(fā)明，但并不用來(lái)限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1將含有雜質(zhì)雙取代物0.83％的維格列汀10.0g加入到70ml四氫呋喃中，體積重量比為7ml/g，加熱升溫至65℃，回流2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，收集濾液。將濾液用冰水浴冷卻降溫至0～5℃，緩慢攪拌，析晶4小時(shí)，過(guò)濾，收集濾餅，四氫呋喃預(yù)冷至0～5℃，洗滌濾餅，45℃真空干燥6小時(shí)得到維格列汀8.9g，雜質(zhì)雙取代物0.034％，維格列汀純度99.94％，溶劑殘留0.17％。實(shí)施例2將含有雜質(zhì)雙取代物0.52％的維格列汀50.0g加入到400ml四氫呋喃中，體積重量比為8ml/g，加熱升溫至68℃，回流2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，收集濾液。將濾液用冰水浴冷卻降溫至0～5℃，緩慢攪拌，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，收集濾餅，四氫呋喃預(yù)冷至0～5℃，洗滌濾餅，50℃真空干燥8小時(shí)得到維格列汀46.5g，雜質(zhì)雙取代物0.036％，維格列汀純度99.86％，溶劑殘留0.17％。實(shí)施例3將含有雜質(zhì)雙取代物1.0％的維格列汀100.0g加入到1000ml四氫呋喃中，體積重量比為10ml/g，加熱升溫至70℃，回流2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，收集濾液。將濾液用冰水浴冷卻降溫至0～5℃，緩慢攪拌，析晶4小時(shí)，過(guò)濾，收集濾餅，四氫呋喃預(yù)冷至0～5℃，洗滌濾餅，50℃真空干燥8小時(shí)得到維格列汀88.2g，雜質(zhì)雙取代物0.049％，維格列汀純度99.85％，溶劑殘留0.17％。實(shí)施例4將含有雜質(zhì)雙取代物0.94％的維格列汀20.0g加入到140ml四氫呋喃中，體積重量比為7ml/g，加熱升溫至66℃，回流2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，收集濾液。將濾液用冰水浴冷卻降溫至0～5℃，緩慢攪拌，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，收集濾餅，四氫呋喃預(yù)冷至0～5℃，洗滌濾餅，48℃真空干燥6小時(shí)得到維格列汀18.7g，雜質(zhì)雙取代物0.035％，維格列汀純度99.94％，溶劑殘留0.17％。實(shí)施例5將含有雜質(zhì)雙取代物0.68％的維格列汀10.0g加入到80ml四氫呋喃中，體積重量比為8ml/g，加熱升溫至65℃，回流2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，收集濾液。將濾液用冰水浴冷卻降溫至0～5℃，緩慢攪拌，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，收集濾餅，四氫呋喃預(yù)冷至0～5℃，洗滌濾餅，46℃真空干燥6小時(shí)得到維格列汀9.1g，雜質(zhì)雙取代物0.032％，維格列汀純度99.95％，溶劑殘留0.17％。當(dāng)前第1頁(yè)12