本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種治療糖尿病的藥物維格列汀水合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：維格列汀(vildagliptin)是繼西他列汀(sitagliptin)后的又一個(gè)口服給藥的具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制劑，維格列汀是由瑞士諾華公司原研藥品，于2007年9月獲歐盟批準(zhǔn)上市，商品名：galvus，上市劑型為片劑，規(guī)格為50mg。2011年8月，瑞士諾華有限公司生產(chǎn)的維格列汀片(商品名：佳維樂(lè))獲得維格列汀片進(jìn)口注冊(cè)批件，被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在中國(guó)上市，2012年2月維格列汀進(jìn)口片劑在我國(guó)上市，為我國(guó)2型糖尿病的治療提供了新選擇，其應(yīng)用前景呈現(xiàn)很大潛力。維格列汀的化學(xué)名：(2s)-1-[2-[(3-羥基三環(huán)[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]乙?；鵠-2-吡咯烷甲腈；分子式：c17h25n3o2，分子量:303.4；性狀：白色至類白色結(jié)晶性粉末；熔點(diǎn)：148.0-150.0℃；其結(jié)構(gòu)式如下：糖尿病是一種慢性代謝性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜疾病。二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制劑是一類新型的抗糖尿病藥物，通過(guò)誘導(dǎo)促進(jìn)胰島素的生物合成和分泌、抑制β細(xì)胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、減少食物攝取等多種機(jī)制發(fā)揮降血糖作用，且在控制血糖的同時(shí)能逆轉(zhuǎn)糖尿病患者胰島功能不斷惡化的狀況，顯示了良好的應(yīng)用前景。維格列汀是二肽基肽酶抑制劑的一個(gè)代表藥物，在臨床研究中無(wú)論單獨(dú)用藥還是聯(lián)合二甲雙胍和胰島素用藥，均顯示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。由于維格列汀在水中易分解形成酰胺雜質(zhì)(即式i，簡(jiǎn)稱雜質(zhì)a)，加速(40℃，75％相對(duì)濕度)和標(biāo)準(zhǔn)(25℃，60％相對(duì)濕度)條件情況下，維格列汀的主要代謝物是維格列汀酰胺(1-[2-(3-羥基-金剛烷-1-基-氨基)-乙酰基]-吡咯烷-(2s)-甲酰胺)，其通過(guò)將腈基團(tuán)水解為酰胺而形成。水解在較高濕度和高溫度下快速發(fā)生。因此本領(lǐng)域存在維格列汀精制過(guò)程中必須嚴(yán)格控制溫濕度及水分。同時(shí)維格列汀對(duì)濕熱極不穩(wěn)定，易降解，產(chǎn)生降解雜質(zhì)。在維格列汀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，主要有兩個(gè)降解雜質(zhì)，分別為：2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-1-亞胺基-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮(即式ii，簡(jiǎn)稱雜質(zhì)b)，2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(即式iii，簡(jiǎn)稱雜質(zhì)c)。由于維格列汀的理化性質(zhì)決定了其制劑的生產(chǎn)過(guò)程需采用干法制?；蚋煞壑眽?，然而經(jīng)長(zhǎng)期儲(chǔ)存后依然降解嚴(yán)重，造成藥品質(zhì)量下降，給制劑的制備及儲(chǔ)存帶來(lái)了極大的困難。藥品質(zhì)量直接關(guān)系到人民用藥安全問(wèn)題，藥品從生產(chǎn)到流通過(guò)程中需要貯存和運(yùn)輸才能治病救人，因此，貯存和運(yùn)輸過(guò)程中藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，穩(wěn)定性是決定藥品質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，在藥品貯存和運(yùn)輸過(guò)程中，穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)變化大直接影響人民用藥安全。因此，有效地降低雜質(zhì)含量，提高藥品穩(wěn)定性，對(duì)人民用藥安全至關(guān)重要，是國(guó)民的大事。一個(gè)原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當(dāng)化合物存在多晶型時(shí)，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性，因此在制備的過(guò)程中，了解在各個(gè)劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。專利cn105777602a公開(kāi)了一種新晶型的維格列汀，具有純度高，最大雜質(zhì)小于0.5‰；穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)；其制備方法：維格列汀加入5-8倍丙酮-乙腈-氨水＝3：1-2：0.5-1的混合液中，加熱至60℃-70℃，保溫30分鐘，趁熱過(guò)濾；濾液30℃-35℃，保溫1-2小時(shí)；再自然冷卻至室溫，保溫2-3小時(shí)，過(guò)濾析出的結(jié)晶，經(jīng)室溫自然干燥，得到高純度上述維格列汀晶體。其晶型的x射線粉末衍射特征吸收峰(2θ)和d值如下：譜線號(hào)2θ(度)晶面間距(d)i/i016.68016.503421210.1809.14283310.9506.53053413.2106.518442516.0105.557013618.9205.187140719.7205.094710820.4305.029810923.6204.9530151024.3604.5514601125.6204.5072101227.2004.7571111329.4104.7452151430.3804.548010專利cn101106977a公開(kāi)了一種維格列汀的a型晶型，其x-射線粉末衍射圖譜在12.0°、13.5°、16.13°、16.6°、17.1°、17.2°、20.1°、22.5°、27.4°、28.1°±0.3處顯示有特征衍射峰。其制備工藝為：加熱維格列汀在有機(jī)溶劑中的溶液，其中的溶劑選自2-丁酮、2-丙醇/乙酸乙酯、2-丙醇、丙酮；將溶液冷卻至約-20℃至20℃，優(yōu)選至約-10℃至10℃以誘導(dǎo)結(jié)晶或向溶液中加入反溶劑誘導(dǎo)結(jié)晶，回收的維格列汀晶體。維格列汀在結(jié)晶時(shí)，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，維格列汀多晶型的變化會(huì)改變其性質(zhì)，質(zhì)量和藥效。因此，制備維格列汀的穩(wěn)定結(jié)晶，對(duì)于進(jìn)一步研究該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，研究其藥物組合及臨床應(yīng)用，具有十分重要的意義。由于維格列汀特殊的理化性質(zhì)給水合物的制備帶來(lái)了極大的困難。本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)技術(shù)進(jìn)行了大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)中制得的維格列汀均為無(wú)水化合物，其存在吸濕性較強(qiáng)，穩(wěn)定性差等問(wèn)題，長(zhǎng)期放置其水解及降解雜質(zhì)顯著提高，嚴(yán)重影響的人民用藥安全問(wèn)題。本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，采用新的結(jié)晶方法，得到了一種新的維格列汀水合物，其含有2倍的水，本發(fā)明提供的維格列汀水合物水解及降解雜質(zhì)顯著降低，穩(wěn)定性好，吸濕性明顯改善。本發(fā)明還公開(kāi)了維格列汀水合物的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的維格列汀水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應(yīng)用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出了一種穩(wěn)定性好的維格列汀水合物及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：本發(fā)明提供一種治療糖尿病的藥物維格列汀水合物，該水合物為維格列汀二水合物，其分子式為：c17h25n3o2·2h2o，結(jié)構(gòu)式如下(式iv)，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在5.89°、7.21°、10.58°、11.23°、12.07°、16.03°、17.11°、17.21°、19.10°、22.95°、27.14°、29.55°、32.06°和33.98°處顯示有特征衍射峰。本發(fā)明提供的維格列汀水合物使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明還提供了一種維格列汀水合物的制備方法，具體步驟為：(1)取維格列汀粗品，加入乙腈/乙酸/水的混合溶液，攪拌溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃，緩慢滴加正丁醚，繼續(xù)降溫析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?，養(yǎng)晶，抽濾，水洗，干燥，得白色結(jié)晶性粉末。優(yōu)選地，步驟(1)所述的乙腈/乙酸/水混合溶液中，乙腈、乙酸與水的體積比為乙腈:乙酸:水＝45:30:0.8～1.2；步驟(1)所述維格列汀粗品與混合溶液的質(zhì)量體積比為1g:12ml～16ml；步驟(1)所述的攪拌速度為30-50轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌溶解1-2分鐘。優(yōu)選地，步驟(1)所述的乙腈/乙酸/水混合溶液中，乙腈、乙酸與水的體積比為乙腈:乙酸:水＝45:30:1；步驟(1)所述維格列汀粗品與混合溶液的質(zhì)量體積比為1g:14ml，攪拌溶解2分鐘。優(yōu)選地，步驟(2)所述正丁醚與步驟(1)混合溶液的體積比0.7～1:1；步驟(2)所述緩慢滴加為滴加用時(shí)2h～3h，降溫幅度為每10分鐘2℃～3℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-10℃～-5℃析晶。優(yōu)選地，步驟(2)所述正丁醚與步驟(1)混合溶液的體積比0.9:1；步驟(2)所述緩慢滴加為滴加用時(shí)2h，降溫幅度為每10分鐘2℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-7℃析晶。優(yōu)選地，步驟(3)所述養(yǎng)晶時(shí)間為2h～5h；步驟(3)所述干燥溫度為35℃～45℃。優(yōu)選地，步驟(3)所述養(yǎng)晶時(shí)間為3.5h；步驟(3)所述干燥溫度為40℃。本發(fā)明中，所述的維格列汀粗品可以為待進(jìn)一步純化的維格列汀固體混合物維格列汀粗品也可以為市售原料或通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到，所得的晶型結(jié)果均在誤差范圍內(nèi)，均為本發(fā)明新晶型。本發(fā)明還提供了一種含有本發(fā)明維格列汀水合物的藥物組合物，該藥物組合物為含有維格列汀水合物的片劑。晶體的形成機(jī)理很復(fù)雜，一個(gè)新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時(shí)不同的溶劑、在不同的結(jié)晶條件下會(huì)產(chǎn)生相同的晶體結(jié)構(gòu)。某些特定晶型也并非一定會(huì)獲得更加有利的理化性質(zhì)。藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性、生物活性、毒性等性質(zhì)會(huì)因晶型的不同而產(chǎn)生巨大的差異。由于維格列汀特殊的理化性質(zhì)給水合物的制備帶來(lái)了極大的困難，本領(lǐng)域存在精制過(guò)程必須嚴(yán)格在無(wú)水環(huán)境操作的技術(shù)偏見(jiàn)。本發(fā)明對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)技術(shù)進(jìn)行了大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)中制得的維格列汀均為無(wú)水化合物，其存在吸濕性較強(qiáng)，穩(wěn)定性差等問(wèn)題，長(zhǎng)期放置其水解及降解雜質(zhì)顯著提高，嚴(yán)重影響的人民用藥安全問(wèn)題。本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)篩選，通過(guò)選擇不同的溶劑溶解及不同的溶劑析晶，得到了本發(fā)明的制備方法，通過(guò)對(duì)攪拌速度、溶解時(shí)間、溶劑用量、溫度及養(yǎng)晶時(shí)間的控制，有效地避免了維格列汀的水解及降解反應(yīng)，意外的得到了一種維格列汀二水合物，一種新的晶型化合物。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的維格列汀水合物水解及降解雜質(zhì)顯著降低，穩(wěn)定性好，吸濕性明顯改善。本發(fā)明還公開(kāi)了維格列汀水合物的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的維格列汀水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應(yīng)用。研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。本發(fā)明所提供的維格列汀結(jié)晶其x-射線粉末衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對(duì)位置，可見(jiàn)其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。下面通過(guò)對(duì)本發(fā)明提供的維格列汀晶型化合物進(jìn)行研究來(lái)解釋和說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案：1、晶型檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的維格列汀結(jié)晶，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在5.89°、7.21°、10.58°、11.23°、12.07°、16.03°、17.11°、17.21°、19.10°、22.95°、27.14°、29.55°、32.06°和33.98°處顯示有特征峰。2、差熱分析及熱重分析對(duì)本發(fā)明制備的維格列汀晶體進(jìn)行差熱和熱重分析，結(jié)果如附圖2所示；結(jié)果表明，本品在100℃左右快速失去約2個(gè)水分子的重量，并在95℃之前無(wú)明顯重量變化，證實(shí)其失去的水分子為結(jié)晶水分子，而非游離水分子；本品在約173℃處有吸熱峰；本品經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)定：172.0℃-174.0℃，現(xiàn)有技術(shù)的原料的熔點(diǎn)：148.0-150.0℃，從側(cè)面證明了其為一種不同的晶型。3、水分分析采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，本發(fā)明的維格列汀二水合物的含水量為10.6％，與理論值10.7％基本相符。4、純度檢測(cè)經(jīng)hplc純度檢測(cè)，本發(fā)明制備得到的維格列汀結(jié)晶的純度可達(dá)到99.98～99.99％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的維格列汀水合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型，且為二水合物；本發(fā)明所提供的維格列汀水合物的制備方法簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。(2)本發(fā)明提供的維格列汀水合物水解及降解雜質(zhì)顯著降低，穩(wěn)定性好，吸濕性明顯改善。本發(fā)明的維格列汀水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應(yīng)用。附圖說(shuō)明下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明：圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的維格列汀水合物的x-射線粉末衍射圖譜。圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的維格列汀水合物的tg-dsc圖譜。具體實(shí)施例以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。實(shí)施例1：維格列汀水合物的制備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:0.8)的混合溶液1200ml，攪拌(攪拌速度為50轉(zhuǎn)/分鐘)溶解2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，緩慢滴加正丁醚840ml(用時(shí)2h)，繼續(xù)降溫至-5℃析晶(降溫幅度為每10分鐘3℃)；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?，養(yǎng)晶5h，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末94.33g，收率94.33％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖見(jiàn)圖1。實(shí)施例2：維格列汀水合物的制備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:0.8)的混合溶液1300ml，攪拌(攪拌速度為40轉(zhuǎn)/分鐘)溶解2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，緩慢滴加正丁醚1040ml(用時(shí)3h)，繼續(xù)降溫至-7℃析晶(降溫幅度為每10分鐘2℃)；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆B(yǎng)晶3h，抽濾，水洗，35℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末94.09g，收率94.09％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例3：維格列汀水合物的制備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:1)的混合溶液1600ml，攪拌(攪拌速度為40轉(zhuǎn)/分鐘)溶解1.5min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘3℃)，緩慢滴加正丁醚1440ml(用時(shí)2h)，繼續(xù)降溫至-10℃析晶(降溫幅度為每10分鐘2℃)；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆B(yǎng)晶4h，抽濾，水洗，40℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末94.70g，收率94.70％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例4：維格列汀水合物的制備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:1)的混合溶液1400ml，攪拌(攪拌速度為50轉(zhuǎn)/分鐘)溶解1min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘3℃)，緩慢滴加正丁醚1400ml(用時(shí)3h)，繼續(xù)降溫至-10℃析晶(降溫幅度為每10分鐘2℃)；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆B(yǎng)晶2h，抽濾，水洗，40℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末93.98g，收率93.98％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例5：維格列汀水合物的制備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:1.2)的混合溶液1300ml，攪拌(攪拌速度為30轉(zhuǎn)/分鐘)溶解1min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘3℃)，緩慢滴加正丁醚1300ml(用時(shí)2h)，繼續(xù)降溫至-5℃析晶(降溫幅度為每10分鐘3℃)；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆B(yǎng)晶2h，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末93.71g，收率93.71％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例6：維格列汀水合物的制備(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水(體積比為45:30:1.2)的混合溶液1200ml，攪拌(攪拌速度為30轉(zhuǎn)/分鐘)溶解1min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，緩慢滴加正丁醚840ml(用時(shí)3h)，繼續(xù)降溫至-7℃析晶(降溫幅度為每10分鐘3℃)；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆B(yǎng)晶5h，抽濾，水洗，35℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末93.82g，收率93.82％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明：引濕性試驗(yàn)方法：參照藥典附錄——藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則試驗(yàn)方法及標(biāo)準(zhǔn)判斷。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法：參照文獻(xiàn)(沈瑤琳,馮愛(ài)娟,郭嘯,等.hplc法測(cè)定維格列汀原料藥中的有關(guān)物質(zhì).藥物分析雜志.2016，36(7))方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)比1：參照專利cn105777602a制備得到的維格列汀晶體，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比2：參照專利cn105193752a制備得到的維格列汀晶型，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比3：參照專利cn105330580a制備得到的維格列汀水合物，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比3：參照專利cn104326961a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比4：參照專利cn105712920a制備得到的維格列汀水合物，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比5：參照專利cn104744334a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比6：參照專利cn104945299a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比7：參照專利cn105085360a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比8：參照專利cn106117104a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比9：參照專利cn103992257a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比10：參照專利cn105884669a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比11：參照專利cn105367470a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比12：參照專利cn102617434a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比13：參照專利cn103435521a制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比14：參照專利us6166063制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比15：參照專利wo0034241a1制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比16：參照專利wo2010022690a2制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比17：參照專利wo2012004210制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比18：參照專利wo2011101861a1制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比19：參照專利wo2006100181制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比20：參照專利us20080167479制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比21：參照專利wo2014020462制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比22：參照專利wo2011012322a2制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比23：參照專利wo2004092127制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比24：參照專利wo2013179300a2制備得到的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比25：參照文獻(xiàn)(陳仁杰,朱雄,賈本立,等.維格列汀的合成工藝改進(jìn).合成化學(xué).2015,23(7))制備的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比26：參照文獻(xiàn)(楊金路,王秋艷,張勇.維格列汀的合成路線改進(jìn).實(shí)驗(yàn)研究.2015，24(11))制備的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。對(duì)比27：參照文獻(xiàn)(宋偉國(guó),付永強(qiáng),張曉攀,等.維格列汀的合成.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2012,43(12))制備的維格列汀，重復(fù)制備多批，選擇最優(yōu)的，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)水化合物。實(shí)施例1：溶劑篩選試驗(yàn)采用本發(fā)明的制備方法操作，具體如下：(1)取維格列汀粗品100g，加入溶劑a/水(體積比為45:30:0.8～1.2或75:0.8-1.2)的混合溶液1200ml-1600ml，攪拌(30-50轉(zhuǎn)/分鐘)溶解1-2分鐘，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃(降溫幅度為每10分鐘2℃～3℃)，緩慢滴加溶劑b(溶劑b與步驟(1)混合溶液的體積比0.7～1:1)，用時(shí)2h～3h，繼續(xù)降溫(降溫幅度為每10分鐘2℃～3℃)至-10℃～-5℃析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?，養(yǎng)晶2h～5h，抽濾，水洗，35℃～45℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末。表1溶劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)例2：試驗(yàn)條件篩選實(shí)驗(yàn)(1)取維格列汀粗品100g，加入乙腈/乙酸/水的混合溶液，攪拌溶解1-2分鐘，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至5℃，緩慢滴加正丁醚，繼續(xù)降溫析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?，養(yǎng)晶，抽濾，水洗，干燥，得白色結(jié)晶性粉末。表2-1試驗(yàn)條件篩選結(jié)果表2-2試驗(yàn)條件篩選結(jié)果實(shí)驗(yàn)例3：影響因素實(shí)驗(yàn)——高溫高濕環(huán)境參照中國(guó)藥典2015版原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，在高溫40℃土2℃、相對(duì)濕度90％土5％條件下進(jìn)行試驗(yàn)，10天后取樣，制備多批，檢測(cè)取平均值。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3-1，表3-2。表3-1：高濕實(shí)驗(yàn)0天檢測(cè)結(jié)果表3-2：高濕實(shí)驗(yàn)10天后檢測(cè)結(jié)果本發(fā)明驚喜地發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明制備方法制得的水合物水解及降解雜質(zhì)顯著降低，穩(wěn)定性好，含水穩(wěn)定，吸濕性明顯改善。實(shí)驗(yàn)例4：溶出度測(cè)定參照專利cn105193752a實(shí)施例5處方及工藝制備片劑，所不同的是選擇不同的晶型化合物；溶出度測(cè)定方法也參照專利cn105193752a檢測(cè)方法檢測(cè)，重復(fù)制備多批檢測(cè)取平均值，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4：表4溶出度檢測(cè)結(jié)果樣品溶出(％)樣品溶出(％)樣品溶出(％)樣品溶出(％)實(shí)施例199.8對(duì)比187.5對(duì)比1087.3對(duì)比1987.0實(shí)施例299.9對(duì)比294.6對(duì)比1184.9對(duì)比2085.1實(shí)施例399.8對(duì)比388.4對(duì)比1293.4對(duì)比2189.2實(shí)施例499.8對(duì)比487.1對(duì)比1390.2對(duì)比2290.0實(shí)施例599.9對(duì)比591.3對(duì)比1491.5對(duì)比2394.1實(shí)施例699.9對(duì)比680.5對(duì)比1591.3對(duì)比2493.0對(duì)比785.4對(duì)比1689.3對(duì)比2591.2對(duì)比890.1對(duì)比1791.2對(duì)比2695.6對(duì)比989.0對(duì)比1890.1對(duì)比2794.2由上述實(shí)驗(yàn)可以看出，采用本發(fā)明水合物制得的片劑溶出度顯著提高，大大提高了藥物的生物利用度。當(dāng)前第1頁(yè)12