本發(fā)明屬于藥物化學(xué)的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型具有殺蟲活性的哌啶并吡啶酮類衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

近年來(lái)，雜環(huán)化合物由于結(jié)構(gòu)多變、活性高、毒性低而成為醫(yī)藥和農(nóng)藥創(chuàng)新的主流，為數(shù)眾多的新品種正源源不斷地投入市場(chǎng)，且合成研究更趨向結(jié)構(gòu)復(fù)雜的稠雜環(huán)、雙雜環(huán)及多雜環(huán)化合物。哌啶和吡咯化合物都是具有良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成研究。哌啶主要用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥和橡膠助劑，在農(nóng)藥行業(yè)主要用于合成稻田除草劑哌草丹，是一種選擇性的非激素型硫代氨基甲酸類除草劑，非常具有發(fā)展前景。在醫(yī)藥行業(yè)用于合成消化系統(tǒng)藥物鹽酸乙酰羅沙替丁，心血管疾病藥物雙密達(dá)莫等。在橡膠助劑行業(yè)用于合成秋蘭姆類超級(jí)硫化促進(jìn)劑四硫化雙五亞甲基秋蘭姆，二硫代氨基甲酸鹽類超級(jí)促進(jìn)劑五亞甲基二硫代氨基甲酸哌啶鹽等。另外哌啶還可以合成多種新型精細(xì)化工中間體，許多產(chǎn)品都屬于新開發(fā)的小噸位、高附加值的醫(yī)藥、農(nóng)藥和助劑的中間體，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羥基哌啶等。吡啶也是一種重要的含氮雜環(huán)，因其具有很好的生物活性被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥研究。例如，其衍生物可以作為5ht2a受體拮抗劑、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶抑制劑、哺乳動(dòng)物p2x7調(diào)節(jié)劑，以及具有抗乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231增殖活性和抑制肝癌細(xì)胞hepg2的增殖。

我們實(shí)驗(yàn)室通過(guò)新方法合成了一系列的具有殺蟲活性的哌啶并吡啶酮類衍生物，并進(jìn)行了相應(yīng)的生物活性檢測(cè)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種合成方法簡(jiǎn)單，分子結(jié)構(gòu)新穎的哌啶并吡啶酮類衍生物的制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種新型的哌啶并吡啶酮類衍生物的分子結(jié)構(gòu)為：其中r為苯，鄰氟苯和對(duì)三氟甲基苯

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種新型的哌啶并吡啶酮類衍生物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

a、n-boc-4-哌啶酮與碳酸二甲酯在叔丁醇鉀的作用下反應(yīng)得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸銨作用下，酮羰基氧化還原成氨基，得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶與氯甲酰乙酸乙酯在tea作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇鉀的作用下發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)得到化合物然后在酸性條件下該化合物進(jìn)行分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移和羰基還原得到化合物

e、在強(qiáng)酸條件下，加熱脫去酯基和boc基團(tuán)，得到化合物

f、在三氯氧磷作用下，羥基被氯取代得到化合物

g、在濃鹽酸作用下使氯代碳氮雙鍵變?yōu)轷０锋I得到化合物

h、在堿性條件下，進(jìn)行boc氨基保護(hù)，同時(shí)進(jìn)行分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移得到化合物

i、在碳酸銫作用下與碘代叔丁烷反應(yīng)得到化合物

j、在有機(jī)強(qiáng)酸作用下使氯代碳碳雙鍵變?yōu)轷０锋I得到化合物

k、與疊氮化合物反應(yīng)得到化合物

l、脫去boc基團(tuán)和叔丁基得到化合物

m、與磺酸化合物反應(yīng)得到

進(jìn)一步限定，步驟a的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶中，把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v體積的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇鉀，加熱至70℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫，加水淬滅，用1mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

進(jìn)一步限定，步驟b的具體過(guò)程為：將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍體積的甲醇中，再加入3eq的乙酸銨，反應(yīng)過(guò)夜，旋干甲醇，加入3倍體積的水，二氯甲烷萃取反應(yīng)液后用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

進(jìn)一步限定，步驟c的具體過(guò)程為：將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍體積的dcm中，再加入1.05eq的tea，冷卻至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室溫反應(yīng)過(guò)夜，再加入8倍體積的dcm稀釋反應(yīng)液，水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干既得紅色油狀產(chǎn)物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

進(jìn)一步限定，步驟d的具體過(guò)程為：把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍體積的thf中，再分批加入2.0eq的t-buok，反應(yīng)溫度控制在小于25℃，反應(yīng)1h后加入冰水淬滅，用2mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為3，過(guò)濾，真空干燥得到類白色固體產(chǎn)品

進(jìn)一步限定，步驟e的具體過(guò)程為：在10eq6mol/l的hcl溶液中，分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應(yīng)過(guò)夜，旋干反應(yīng)溶劑，再用乙醚洗滌，真空干燥得到類白色固體

進(jìn)一步限定，步驟f的具體過(guò)程為：向5eqpocl3中分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應(yīng)過(guò)夜，旋干pocl3得到紅色油狀產(chǎn)物

進(jìn)一步限定，步驟g的具體過(guò)程為：把加入到4倍體積的1,4-二氧六環(huán)中，再加入4倍體積的濃鹽酸，加熱至100℃，回流反應(yīng)2天，旋干溶劑后加入10倍體積的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固體

進(jìn)一步限定，步驟h的具體過(guò)程為：把1eq的加入到10倍體積的1,4-二氧六環(huán)和10倍體積的水中，再分批加入3.0eq的碳酸鈉和1.5eq的(boc)2o，室溫反應(yīng)10h后，過(guò)濾，再用乙酸乙酯洗滌濾餅后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，再用氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋反應(yīng)液得到

進(jìn)一步限定，步驟i的具體過(guò)程為：把1.0eq的加入到10倍體積的dmf中，再加入1.5eq的cs2co3，1.3eq的碘帶叔丁烷，室溫反應(yīng)過(guò)夜，加入冰水淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋干，再用乙醚打漿，過(guò)濾，真空干燥得到白色固體

進(jìn)一步限定，步驟j的具體過(guò)程為：將1.0eq的加入到4倍體積的1,4-二氧六環(huán)中，再加入一定量的有機(jī)強(qiáng)酸，加熱至100℃，回流反應(yīng)2天，旋干溶劑后加入10倍體積的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固體

進(jìn)一步限定，步驟k的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶中，1.0eq的加入到20倍體積的叔丁醇中，再加入3.0eq的碳酸鉀和1.2eq的tmsn3，在室溫下反應(yīng)一段時(shí)間后，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，得到化合物

進(jìn)一步限定，步驟l的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶中，將1.0eq的加入到10倍體積的甲醇和10體積的12mol/l的hcl/1,4-二氧六環(huán)中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，旋干，乙醚洗滌，得到

進(jìn)一步限定，步驟m的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶中，把加入到dmf中，再加入三乙胺和磺酸化合物，加熱到70℃，反應(yīng)一段時(shí)間得到化合物

本發(fā)明所述的具有殺蟲活性新型哌啶并吡啶酮類衍生物的合成路線為：

本發(fā)明合成了一種新型哌啶并吡啶酮類衍生物并進(jìn)行了殺蟲活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該衍生物具有良好的殺蟲活性。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

在反應(yīng)瓶中，把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇鉀22g(0.2mol)，加熱至70℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫，加水100ml淬滅，用1mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:3.81(s,1h),3.71(d,j＝8.4hz,1h),3.68(d,j＝8.4hz,1h),3.45(s,3h),3.07-3.05(m,2h),2.76-2.73(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):258.3[m+h⁺]。

實(shí)施例2

在反應(yīng)瓶中，將n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入乙酸銨22g(0.3mol)，反應(yīng)過(guò)夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，旋干甲醇，加入水900ml，用二氯甲烷300ml萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相后用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶25g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:8.56(s,2h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.57-3.55(m,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):257.3[m+h⁺]。

實(shí)施例3

在反應(yīng)瓶中，將n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中，再加入tea11g(0.11mol)，冷卻至10℃，緩慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，再加入二氯甲烷200ml稀釋反應(yīng)液，水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干既得紅色油狀產(chǎn)物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶25g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:4.71(s,2h),3.93(s,2h),3.79(s,3h),3.57-3.55(m,2h),3.53(s,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h),1.29(s,3h).ms-esi(m/z):371.4[m+h⁺]。

實(shí)施例4

在反應(yīng)瓶中，把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中，再分批加入t-buok23g(0.2mol)，反應(yīng)溫度控制在小于25℃，反應(yīng)1h后加入冰水300ml淬滅，用2mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為3，過(guò)濾，真空干燥得到類白色固體產(chǎn)品32g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.51(s,1h),5.35(s,1h),4.71(s,2h),4.33(d,j＝4.0hz,2h),3.66-3.62(m,2h),3.25(d,j＝12.0hz,2h),1.41-1.39(m,9h),1.33-1.32(m,3h)。

實(shí)施例5

在反應(yīng)瓶中，加入在6mol/l的hcl溶液200ml，再分批加入34g(0.1mol)，加熱至100℃，反應(yīng)過(guò)夜，旋干反應(yīng)溶劑，再用乙醚洗滌，真空干燥得到類白色固體15g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.47(s,1h),5.95(s,1h),5.41(s,1h),3.86-3.85(m,2h),3.71(d,j＝12.0hz,2h),3.11-3.09(m,2h),1.90(s,1h)。

實(shí)施例6

在密閉的反應(yīng)瓶中，向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入16g(0.1mol)，緩慢加熱至100℃，反應(yīng)過(guò)夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后，真空旋干三氯氧磷得到紅色油狀產(chǎn)物16g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.61(s,1h),3.81(s,2h),3.37(d,j＝12.0hz,2h),3.13-3.12(m,2h),1.87(s,1h)。

實(shí)施例7

在帶有溫度計(jì)和攪拌的反應(yīng)瓶中，把20g加入到1,4-二氧六環(huán)100ml中，再緩慢加入濃鹽酸100ml，加熱至100℃，回流反應(yīng)2天，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后，旋干溶劑并把濃縮物加入10倍體積的乙酸乙酯，水洗三次，分出有機(jī)相，干燥旋干后得到棕色固體

實(shí)施例8

在反應(yīng)瓶中，把18g(0.1mol)加入到1,4-二氧六環(huán)200ml和水200ml中，再分批加入碳酸鈉30g(0.3mol)和(boc)2o33g(0.15mol)，室溫反應(yīng)10h后，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，過(guò)濾反應(yīng)液，再用乙酸乙酯100ml洗滌濾餅后用乙酸乙酯200ml萃取反應(yīng)液三次，再用氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋反應(yīng)液得到20g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,3h),3.57(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h).

實(shí)施例9

在反應(yīng)液中，把28g(0.1mol)加入到dmf300ml中，再加入碳酸銫50g(0.15mol)，碘代叔丁烷24g(0.13mol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入冰水100ml淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯200ml萃取反應(yīng)液三次，飽和氯化鈉溶液200ml洗滌反應(yīng)液，干燥，旋干，再用乙醚打漿，過(guò)濾，真空干燥得到白色固體26g

實(shí)施例10

在反應(yīng)液中，將34g(0.1mol)加入到1,4-二氧六環(huán)200ml中，再緩慢加入三氟甲磺酸20ml，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至100℃，回流反應(yīng)3h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，把反應(yīng)液倒入冰水1000ml中，再用碳酸鈉飽和溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph為中性，再用乙酸乙酯300ml萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，再用水洗三次，分出有機(jī)相干燥旋干后得到棕色固體26g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:4.17(s,2h),3.83(s,2h),3.54(s,2h),2.07-2.05(m,2h),1.45(s,9h),1.37(s,9h)；ms-esi(m/z):323.4[m+h⁺]。

實(shí)施例11

在反應(yīng)瓶中，把32g(0.1mol)加入到叔丁醇400ml中，再加入碳酸鉀42g(0.3mol)和tmsn314g(0.12mol)，在室溫下反應(yīng)一段時(shí)間后，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，把反應(yīng)液倒入水500ml中，用乙酸乙酯200ml萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，蒸除溶劑得到化合物29g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.3(s,1h),3.96(s,2h),3.54-3.53(s,2h),2.07-2.06(m,2h),1.39(s,9h),1.26(s,9h)；ms-esi(m/z):348.4[m+h⁺]。

實(shí)施例12

在反應(yīng)瓶中，將35g(0.1mol)加入到甲醇300ml和12mol/l的hcl/1,4-二氧六環(huán)200ml中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，旋干，乙醚洗滌濃縮物，得到17g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.3(s,1h),3.95-3.94(m,1h),3.33-3.32(m,2h),2.95(s,2h),2.07-2.06(m,2h)；ms-esi(m/z):192.2[m+h]⁺

實(shí)施例13

在反應(yīng)瓶中，把19g(0.1mol)加入到dmf200ml中，再加入三乙胺30ml和苯磺酸31g(0.2mol)，加熱到70℃，反應(yīng)一段時(shí)間得到化合物31g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.3(s,1h),7.86-7.84(m,2h),7.62-7.61(m,2h),7.41(s,1h),3.95-3.94(m,1h),3.33-3.32(m,2h),2.95(s,2h),2.07-2.06(m,2h)；ms-esi(m/z):332.3[m+h]⁺

實(shí)施例14

反應(yīng)瓶中，把19g(0.1mol)加入到dmf200ml中，再加入三乙胺30ml和鄰氟苯磺酸35g(0.2mol)，加熱到70℃，反應(yīng)一段時(shí)間得到化合物29g

實(shí)施例15

殺蟲活性測(cè)試

取2.5ml體積比為1:1的丙酮-甲醇的混合溶劑分別加入到盛有4mg所得到的哌啶并吡啶酮類衍生物的稱量瓶中，攪拌使其充分溶解，加入2.5ml含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2％的吐溫80的靜置自來(lái)水，攪拌均勻后得到800mg/l的哌啶并吡啶酮類衍生物溶液5ml，進(jìn)一步稀釋得到不同濃度的溶液。采用airbrush噴霧法噴霧。桃樹蚜蟲幼蟲處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，補(bǔ)充未處理的新鮮飼料，120h后調(diào)查存活蟲數(shù)量，計(jì)算死亡率。

由上表可見，我們發(fā)明的哌啶并吡啶酮類衍生物對(duì)桃樹蚜蟲幼蟲有著較好的殺滅效果。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。