本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種阿維巴坦單鈉鹽的新結(jié)晶。

背景技術(shù)：

阿維巴坦(avibactam)，一種新型的非β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的β內(nèi)酰胺酶抑制劑。2015年fda批準(zhǔn)阿維巴坦與頭孢菌素類化合物頭孢他啶(ceftazidime)的復(fù)方靜脈制劑，用于聯(lián)合甲硝唑治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染以及治療復(fù)雜性尿路感染包括腎盂腎炎。

阿維巴坦在臨床上以其單鈉鹽形式供藥，其單鈉鹽的化學(xué)名為(1r,2s,5r)-6-磺酰氧基-7-氧代-1,6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺單鈉鹽，結(jié)構(gòu)如式ⅰ所示：

已知專利文獻(xiàn)wo2011042560公開了阿維巴坦單鈉鹽的多種結(jié)晶形式，包括無水形式的b和d結(jié)晶，水合物形式的a和e結(jié)晶，以及僅觀察到與a結(jié)晶呈混合物的c結(jié)晶。

本發(fā)明在上述研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了一種阿維巴坦單鈉鹽的新結(jié)晶，它具有很好的穩(wěn)定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種阿維巴坦單鈉鹽的新結(jié)晶。所述的阿維巴坦單鈉鹽中，阿維巴坦與鈉的摩爾比約為1:1。

具體的，本發(fā)明提供了一種式ⅰ化合物的結(jié)晶，

式ⅰ化合物的結(jié)晶中，阿維巴坦與鈉的摩爾比約為1:1。

其中，式ⅰ化合物的結(jié)晶是基本上不含結(jié)晶水和/或其它溶劑的結(jié)晶。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無特征峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、22.19°處有衍射峰，且在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無特征峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、22.19°處有衍射峰，且在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、22.19°處有衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、22.19°處有衍射峰，且在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無特征峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、22.19°處有衍射峰，且在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、22.19°處有衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、19.75°、21.87°、22.19°、25.08°、28.11°處有衍射峰，且在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無特征峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、19.75°、21.87°、22.19°、25.08°、28.11°處有衍射峰，且在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、19.75°、21.87°、22.19°、25.08°、28.11°處有衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為8.54°、12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、19.75°、21.87°、22.19°、25.08°、28.11°、29.61°、30.75°、34.97°、35.94°、42.35°處有衍射峰，且在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無特征峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為8.54°、12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、19.75°、21.87°、22.19°、25.08°、28.11°、29.61°、30.75°、34.97°、35.94°、42.35°處有衍射峰，且在衍射角度(2θ±0.2°)約為10.36°處無衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶，其特征在于，使用cu靶的x-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度(2θ±0.2°)約為8.54°、12.92°、16.37°、17.31°、17.34°、19.12°、19.38°、19.75°、21.87°、22.19°、25.08°、28.11°、29.61°、30.75°、34.97°、35.94°、42.35°處有衍射峰。

式ⅰ化合物的結(jié)晶使用cu靶的x-射線粉末衍射(xrd)圖譜具有如下特征：

式ⅰ化合物的結(jié)晶使用cu靶的x-射線粉末衍射(xrd)圖譜具有如下特征：

在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方式中，式ⅰ化合物的結(jié)晶具有基本上如圖1所示的xrd的圖譜。

在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方式中，式ⅰ化合物的結(jié)晶的差示掃描量熱(dsc)測量圖具有約245.3℃的起始溫度，具體而言，具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱(dsc)測量圖。

需要說明的是，本發(fā)明不僅包括x-射線粉末衍射中峰的衍射角度完全一致或±0.2°的結(jié)晶，而且也包括衍射角度以±0.2°的誤差一致的結(jié)晶。

所述的特征峰是指：在x-射線粉末衍射(xrd)圖譜中，峰強(qiáng)度相對較高的衍射峰，例如相對峰強(qiáng)度高于10％。

本發(fā)明還提供一種結(jié)晶組合物，所述結(jié)晶組合物含有上述式ⅰ化合物的結(jié)晶，其中上述式ⅰ化合物的結(jié)晶占結(jié)晶組合物重量的50％以上或80％以上或90％以上或95％以上或99％以上。

本發(fā)明另一方面提供了一種藥物組合物，該組合物包含治療有效量的式ⅰ化合物結(jié)晶或上述結(jié)晶組合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物可通過將式ⅰ化合物結(jié)晶或上述結(jié)晶組合物與適宜的藥學(xué)上可接受的載體組合而制備。

本發(fā)明的藥物組合物還包括一種或多種其他的抗菌劑。

另一方面，本發(fā)明式ⅰ化合物結(jié)晶對細(xì)菌內(nèi)β-內(nèi)酰胺酶有顯著的抑制作用，本發(fā)明提供式ⅰ化合物結(jié)晶或上述結(jié)晶組合物或上述藥物組合物在制備用于治療細(xì)菌感染藥物中的用途。本發(fā)明還提供式ⅰ化合物結(jié)晶或上述結(jié)晶組合物與其他抗菌劑聯(lián)用。

所述的其他抗菌劑優(yōu)選頭孢菌素類例如頭孢他啶(ceftazidime)和頭孢洛林(ceftaroline)。

細(xì)菌感染包括但不限于復(fù)雜性皮膚和結(jié)構(gòu)感染和社區(qū)獲得性肺炎，優(yōu)選復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染以及復(fù)雜性尿路感染包括腎盂腎炎。

再一方面，本發(fā)明提供一種式ⅰ化合物結(jié)晶的制備方法：

一定時(shí)間內(nèi)將阿維巴坦四丁銨鹽的乙醇溶液滴加到2-乙基己酸鈉的乙醇/水的混合溶液中，攪拌反應(yīng)液1-24小時(shí)(h)，冷卻至0-5℃，保持1h，過濾可得到式ⅰ化合物結(jié)晶。

其中，一定時(shí)間內(nèi)是指1-2h內(nèi)。

必要的是，需要將阿維巴坦四丁銨鹽的溶液加入至2-乙基己酸鈉的溶液中。

非常必要的是，攪拌反應(yīng)液1-24h，優(yōu)選10-20h。

其中，阿維巴坦四丁銨鹽的乙醇溶液中，阿維巴坦四丁銨鹽與乙醇的比例為1g：10ml。

2-乙基己酸鈉的乙醇/水的混合溶液中，乙醇和水的體積比為19:1，2-乙基己酸鈉與混合溶液的比例為1g：2.6ml。

阿維巴坦四丁銨鹽的乙醇溶液與2-乙基己酸鈉的乙醇/水的混合溶液的體積比為1:1。

本發(fā)明的上述式ⅰ化合物結(jié)晶的xrd圖譜的測試方法如下：

儀器：d8advance，x射線粉末衍射儀

掃描條件：cu靶，40kv和40ma，以0.02°步進(jìn)從3.00至60.00deg進(jìn)行掃描

測定方法：取式ⅰ化合物結(jié)晶適量，研細(xì)。壓片，掃描，記錄圖譜。

本發(fā)明的上述式ⅰ化合物結(jié)晶的dsc圖的測試方法如下：

儀器：差示掃描量熱分析儀梅特勒dsc1

方法：取式ⅰ化合物結(jié)晶適量，研細(xì)，稱取細(xì)粉適量，依法操作。升溫速率10℃/min，升溫范圍40/300(10℃)記錄圖譜。

需要說明的是，在x-射線粉末衍射光譜中，由晶體化合物得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強(qiáng)度可能會因?yàn)榫w條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強(qiáng)度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強(qiáng)度。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時(shí)溫度的變化、樣品移動、或儀器的標(biāo)定等，峰的位置可以移動，2θ值的測定誤差有時(shí)約為±0.2°。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。在xrd圖譜中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之間具有簡單的換算關(guān)系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射x射線的波長，θ為衍射角。對于同種化合物的同種晶型，其xrd譜的峰位置在整體上具有相似性，相對強(qiáng)度誤差可能較大。還應(yīng)指出的是，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會造成部分衍射線的缺失，此時(shí)，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的晶體是特征性的。

dsc測定當(dāng)晶體由于其晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時(shí)的轉(zhuǎn)變溫度。對于同種化合物的同種晶型，在連續(xù)的分析中，熱轉(zhuǎn)變溫度和熔點(diǎn)誤差典型的在約5℃之內(nèi)，通常在約3℃之內(nèi)，當(dāng)我們說一個(gè)化合物具有一給定的dsc峰或熔點(diǎn)時(shí)，這是指該dsc峰或熔點(diǎn)±5℃。dsc提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態(tài)可根據(jù)其不同的轉(zhuǎn)變溫度特征而加以識別。需要指出的是對于混合物而言，其dsc峰或熔點(diǎn)可能會在更大的范圍內(nèi)變動。此外，由于在物質(zhì)熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相關(guān)。

本發(fā)明提供的阿維巴坦單鈉鹽的結(jié)晶或式ⅰ化合物的結(jié)晶具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，阿維巴坦單鈉鹽的結(jié)晶(式ⅰ化合物的結(jié)晶)在不同溫度下水分含量恒定；阿維巴坦單鈉鹽的結(jié)晶(式ⅰ化合物的結(jié)晶)與原料藥頭孢他啶或頭孢洛林共同放置時(shí)有關(guān)物質(zhì)生成量少，相互影響小，進(jìn)一步將阿維巴坦單鈉鹽的結(jié)晶(式ⅰ化合物的結(jié)晶)與頭孢他啶或頭孢洛林制備成凍干粉制劑，發(fā)現(xiàn)其有關(guān)物質(zhì)的生成量也少，相互影響小。

同時(shí)，阿維巴坦單鈉鹽的結(jié)晶或式ⅰ化合物的結(jié)晶在40℃下放置5天無轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，放置10天也無轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。阿維巴坦單鈉鹽的結(jié)晶或式ⅰ化合物的結(jié)晶在60℃下放置5天無轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，放置10天也無轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。

附圖說明

圖1實(shí)施例1制備得到的式ⅰ化合物結(jié)晶的x-射線粉末衍射圖譜

圖2實(shí)施例1制備得到的式ⅰ化合物結(jié)晶的差示掃描量熱(dsc)測量圖

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1式ⅰ化合物結(jié)晶的制備

在1h內(nèi)將阿維巴坦四丁銨鹽(40.0g，79.0mmol)在乙醇(400ml)中的溶液滴加到2-乙基己酸鈉(15.2g，91.4mmol)在乙醇(380ml)和水(20ml)中的溶液中，攪拌反應(yīng)液12h。冷卻至0-5℃，保持1h，過濾，用乙醇(40ml)洗滌。于35℃下減壓干燥6h，獲得式ⅰ化合物結(jié)晶(19.0g，產(chǎn)率：83.8％)。

實(shí)施例2式ⅰ化合物結(jié)晶的制備

在1h內(nèi)將阿維巴坦四丁銨鹽(10.0g，19.8mmol)在乙醇(100ml)中的溶液滴加到2-乙基己酸鈉(3.8g，22.8mmol)在乙醇(95ml)和水(5ml)中的溶液中，攪拌反應(yīng)液13h。冷卻至0-5℃，保持1h，過濾，用乙醇(20ml)洗滌。于35℃下減壓干燥6h，獲得式ⅰ化合物結(jié)晶(4.7g，產(chǎn)率：83.4％)。

實(shí)施例3式ⅰ化合物結(jié)晶的制備

在1h內(nèi)將阿維巴坦四丁銨鹽(100.0g，197.4mmol)在乙醇(1000ml)中的溶液滴加到2-乙基己酸鈉(38.1g，229.2mmol)在乙醇(950ml)和水(50ml)中的溶液中，攪拌反應(yīng)液14h。冷卻至0-5℃，保持1h，過濾，用乙醇(100ml)洗滌。于35℃下減壓干燥6h，獲得式ⅰ化合物結(jié)晶(47.6g，產(chǎn)率：84.0％)。

實(shí)施例4水分測定(方法為中國藥典2015年版通則0832第一法1)

其中，b結(jié)晶是指專利文獻(xiàn)wo2011042560中公開的阿維巴坦單鈉鹽的b結(jié)晶，可按照該專利文獻(xiàn)中記載方法制備得到。