本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種多取代咪唑啉-2,4-二酮類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

有機(jī)合成物一直是研究熱點(diǎn)，乙內(nèi)酰脲又名咪唑啉-2,4-二酮(2,4-imidazolidinedione,hydantoin),是一種五元雜環(huán)化合物,其衍生物廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、印刷和樹脂等領(lǐng)域.例如5,5-二苯基2,4-咪唑啉二酮是治療驚厥的有效藥物,異菌脲是一種廣譜殺菌劑,能抑制孢子的萌發(fā)和菌絲的生長。一些含有咪唑啉-2,4-二酮結(jié)構(gòu)單元的化合物具有良好的除草活性,hydantocidin是其中活性最高的一種化合物,它是腺苷酸琥珀酸合成酶(adss)的天然抑制劑,walters等研究發(fā)現(xiàn)hydantocidin在植物組織中磷酰化生成磷酸酯,與adss酶的底物競爭腺苷酸琥珀酸合成酶,阻止肌苷酸單磷酸酯轉(zhuǎn)化成腺苷酸單磷酸酯,阻斷嘌呤的生物合成從而抑制植物細(xì)胞的生長。因此多取代咪唑啉-2,4-二酮類化合物的合成引起了世界范圍內(nèi)有機(jī)化學(xué)家和農(nóng)藥化學(xué)家的廣泛興趣，開發(fā)合成路線簡單,原料廉價(jià)易得制備咪唑啉-2,4-二酮類化合物,是近年來研究熱點(diǎn)之一。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有的技術(shù)存在的上述問題，提供一種多取代咪唑啉-2,4-二酮類化合物的合成方法，本方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、合成步驟少、原料廉價(jià)、綠色環(huán)保等優(yōu)勢。

本發(fā)明的目的可通過下列技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：一種如式(ⅰ)所示的多取代咪唑啉-2,4-二酮類化合物的合成方法，包含如下操作步驟：

在裝有取代α-鹵代酰胺與取代異氰酸酯的容器中，加入溶劑和堿，合適的反應(yīng)溫度下攪拌，反應(yīng)結(jié)束后用水或飽和鹽溶液洗滌，然后用有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離或重結(jié)晶，即得目標(biāo)產(chǎn)物:

r¹是氫、c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、甲氧基、叔丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)已烷基、苯基、對氯苯基、對溴苯基、3-氟苯基，對甲基苯基、3-甲氧基苯基，鹵素(f、cl、br、i)等；

r²是氫、c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、甲氧基、叔丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)已烷基、苯基、對氯苯基、對溴苯基、3-氟苯基，對甲基苯基、3-甲氧基苯基，鹵素(f、cl、br、i)等；

r³是氫、c1～c20的烷基、甲氧基，乙氧基、芐氧基、對氯芐氧基、對溴芐氧基、3-氟芐氧基，對甲基芐氧基、3-甲氧基芐氧基中的一種；

r⁴是c1～c20的烷基、c1～c20的一鹵代烷基、c1～c20的二鹵代烷基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基，2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基，3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-腈基苯基、2-萘基、4-n,n-二甲基氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、2，5-二甲氧基苯基中的一種。

x是氯、溴、碘中的一種。

所述堿是選自naoh、koh、k2co3、na2co3、cs2co3、c2h5ok、c2h5ona、naoac、三乙胺、吡啶、4-n,n-二甲基氨基吡啶中的一種或兩種以上。

所述有機(jī)溶劑是選自三氟甲醇、三氟乙醇、六氟異丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷等的一種或多種。

所述溫度主要是0℃-100℃。

所述堿的用量是20-200％。

所述堿、取代α-鹵代酰胺化合物和取代異氰酸酯之間的摩爾比為[0.2～2.0]：1：[1.0～2.0]。

所述α-鹵代酰胺是選自n-芐氧基-2-溴-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-氯-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-碘-2-甲基丙酰胺、n-芐氧基-2-溴-丙酰胺、n-芐氧基-2-氯-丙酰胺、n-芐氧基-2-碘-丙酰胺、n-芐氧基-1-溴環(huán)已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-氯環(huán)已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-碘環(huán)已基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-氯環(huán)戊基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-溴環(huán)戊基-1-甲酰胺、n-芐氧基-1-碘環(huán)戊基-1-甲酰胺等中的一種。

所述取代異氰酸酯是選自c1～c20的烷基異氰酸酯、c1～c20的一鹵代烷基異氰酸酯、c1～c20的二鹵代烷基異氰酸酯、苯基異氰酸酯、4-甲基苯基異氰酸酯、4-甲氧基苯基異氰酸酯、4-氟苯基異氰酸酯、4-氯苯基異氰酸酯、4-溴苯基異氰酸酯、4-腈基苯基異氰酸酯、4-胺基苯基異氰酸酯、2-甲基苯基異氰酸酯、2-甲氧基苯基異氰酸酯、2-氟苯基異氰酸酯、2-氯苯基異氰酸酯、2-溴苯基異氰酸酯、2-腈基苯基異氰酸酯、3-甲基苯基異氰酸酯、3-甲氧基苯基異氰酸酯、3-氟苯基異氰酸酯、3-氯苯基異氰酸酯、3-溴苯基異氰酸酯、3-腈基苯基異氰酸酯、2-萘基異氰酸酯、4-n,n-二甲基氨基苯基異氰酸酯、2-呋喃基異氰酸酯、2-噻吩基異氰酸酯、3-吡啶基異氰酸酯、2，5-二甲氧基苯基異氰酸酯等中的一種。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明所提供的在堿性條件下，溫和的環(huán)境中用廉價(jià)易得的原料來合成多取代咪唑啉-2,4-二酮類化合物，產(chǎn)物的選擇性和收率都很高，綠色環(huán)保，具有良好的工業(yè)應(yīng)用與藥物開發(fā)前景。

附圖說明

圖1為本發(fā)明提供的多取代咪唑啉-2,4-二酮類化合物的合成路線圖。

圖2為3-(芐氧基)-5-甲基-1-苯基咪唑啉-2,4-二酮的¹hnmr圖。

圖3為3-(芐氧基)-5-甲基-1-苯基咪唑啉-2,4-二酮的¹³cnmr圖。

具體實(shí)施方式

以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例并結(jié)合附圖，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。

多取代咪唑啉-2,4-二酮化合物的合成

如圖1所示，本發(fā)明提供的多取代咪唑啉-2,4-二酮化合物(i)的合成步驟為：在反應(yīng)容器中加入0.2mmol取代的α-鹵代酰胺(ⅱ)(如：n-芐氧基-2-溴-2-甲基丙酰胺等)，取代異氰酸酯(ⅲ)0.2～0.4mmol，堿20～200mol％(基于化合物(ⅱ))，然后加入1.5ml溶劑(如：二氯甲烷)，0-100℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水或飽和鹽溶液洗滌，然后用有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離或重結(jié)晶，即可得目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例1

3-(芐氧基)-5-甲基-1-苯基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.1mmol的k2co3，0.1mmol苯基異氰酸酯，然后加入2ml二氧甲烷，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率96％。

實(shí)施例2

3-(芐氧基)-5-甲基-1-(p-甲基苯基)咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.15mmol的koh，0.1mmol4-甲基苯基異氰酸酯，然后加入2ml六氟異丙醇，0.11mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率85％。

實(shí)施例3

3-(芐氧基)-1-異丙基-5-甲基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.15mmol的na2co3，0.1mmol異丙基異氰酸酯，然后加入1ml乙腈，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例4

3-(芐氧基)-1-(2-氯乙基)-5-甲基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.15mmol的cs2co3，0.1mmol1-氯-2-異氰酸酯乙烷，然后加入1mldmf，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率80％。

實(shí)施例5

3-(芐氧基)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的na2co3，0.1mmol2-氯-4-異氰酸酯甲苯，然后加入1ml六氟異丙醇，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率85％。

實(shí)施例6

3-(芐氧基)-5,5-二甲基-1-苯基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入0.25mmol的c2h5ona，0.1mmol苯基異氰酸酯，然后加入1ml1,4-二氧六環(huán)，0.12mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例7

3-(芐氧基)-5-氯-1-苯基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入100mol％的cs2co3，0.1mmol苯基異氰酸酯，然后加入1ml四氫呋喃，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2，2-二氯-乙酰胺)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例8

3-(芐氧基)-5,5-二氯-1-苯基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入150mol％的tea，0.1mmol苯基異氰酸酯，然后加入1mldmso，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2，2，2-三氯-乙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率87％。

實(shí)施例9

3-(芐氧基)-1,5-二苯基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入100mol％的k2co3，0.1mmol苯基異氰酸酯，然后加入1ml乙腈，0.1mmolα-鹵代酰胺(n-(芐氧基)-2-溴-2-苯基丙酰胺)，25℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率96％。

實(shí)施例10

3-甲氧基-5-甲基-1-苯基咪唑啉-2,4-二酮的合成

在反應(yīng)容器中加入220mol％的na2co3，0.1mmol苯基異氰酸酯，然后加入1ml1,4-二氧六環(huán)，0.15mmolα-鹵代酰胺(2-溴-n-甲氧基丙酰胺)，50℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用水溶液洗滌，然后以有機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率84％。

本文中所描述的具體實(shí)施例僅僅是對本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。