本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療藥物馬沙骨化醇的純化方法。
背景技術(shù)：
：馬沙骨化醇(maxacalcitol)，化學(xué)名(1r,3s,z)-5-((e)-2-((1s,7as)-1-((s)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methylhexahydro-1h-inden-4(2h)-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol，美國化學(xué)文摘登記號cas：103909-75-7，結(jié)構(gòu)如i所示。馬沙骨化醇是一種新型的維生素d激動(dòng)劑，用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的維生素d代謝異常癥狀，本品為日本中外制藥公司開發(fā)的新型第三代活性維生素d類藥物。其注射液于2000年上市，商品名為oxarol，用于治療腎透析(腎衰)患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(shpt)，日本上市以后，在臨床應(yīng)用過程中，顯示了良好的治療效果，并且不良反應(yīng)如高血鈣等反應(yīng)不明顯，患者耐受性高，適合臨床推廣。此外本品作用于成骨細(xì)胞樣細(xì)胞，可促進(jìn)骨鈣素基因的表達(dá)。根據(jù)國際專利wo90/09991中的馬沙骨化醇的制備方法，其主要中間體iii的合成方法如下：中間體iii在制備過程中易產(chǎn)生手性異構(gòu)體雜質(zhì)iv，結(jié)構(gòu)如下：這導(dǎo)致最終產(chǎn)品馬沙骨化醇含有手性異構(gòu)體雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)式如下：有鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，找到一種馬沙骨化醇的雜質(zhì)純化方法，具有重要意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種馬沙骨化醇的結(jié)晶純化方法，其能夠有效除去阿法替尼的手性異構(gòu)體雜質(zhì)，獲得的產(chǎn)物純度高，其使用單一溶劑結(jié)晶，操作簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明人通過研究，開發(fā)了一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的馬沙骨化醇的結(jié)晶方法。所述馬沙骨化醇的結(jié)晶方法包括：馬沙骨化醇粗品與異丁酸乙酯混合，攪拌，加熱至溫度t1，得到澄清溶液，然后將所得澄清溶液降溫至溫度t2，攪拌析晶一段時(shí)間，然后減壓抽濾，得到產(chǎn)物 馬沙骨化醇。所述馬沙骨化醇粗品與異丁酸乙酯的質(zhì)量比為1:2-1:30。在一些實(shí)施方式中，馬沙骨化醇粗品與異丁酸乙酯的質(zhì)量比為1:4-1:15。在一些實(shí)施方式中，馬沙骨化醇粗品與異丁酸乙酯的質(zhì)量比為1:4-1:12。所述溫度t1為60℃-100℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t1為60℃-90℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t1為50℃-80℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t1為60℃-70℃。所述溫度t2為-10℃-30℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t2為-10℃-25℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t2為-10℃-20℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t2為-5℃-25℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t2為0℃-25℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t2為5℃-20℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t2為10℃-25℃。在一些實(shí)施方式中，所述溫度t2為10℃-20℃。所述澄清溶液降溫至溫度t2的時(shí)間為1小時(shí)-6小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述澄清溶液降溫至溫度t2的時(shí)間為1小時(shí)-4小時(shí)。所述析晶的時(shí)間為2小時(shí)-8小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述析晶的時(shí)間為2小時(shí)-6小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述析晶的時(shí)間為2小時(shí)-5小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，所述析晶的時(shí)間為3小時(shí)-4小時(shí)。所述固液分離，可使用的方法包括過濾，離心，壓濾等可將固體和液體分離的方法。所分離出的固體可被異丁酸乙酯等溶劑洗滌。洗滌所用的異丁酸乙酯的與馬沙骨化醇粗品的質(zhì)量比為1:1-5:1。在一些實(shí)施方式中，洗滌所用的異丁酸乙酯與馬沙骨化醇粗品的質(zhì)量比為1:1-4:1。在一些實(shí)施方式中，洗滌所用的異丁酸乙酯與馬沙骨化醇粗品的質(zhì)量比為1:1-3:1。所得固體干燥后得到產(chǎn)物，可使用的干燥方法有鼓風(fēng)干燥，減壓蒸餾，真空干燥等方法；所得固體可在40℃-80℃真空干燥至干后得到產(chǎn)物。在一些實(shí)施方式中，所得固體在50℃-70℃真空干燥至干，得到產(chǎn)物。在一些實(shí)施方式中，一種阿法替尼的結(jié)晶方法包括：馬沙骨化醇粗品與異丁酸乙酯混合，攪拌，且馬沙骨化醇粗品與異丁酸乙酯的質(zhì)量比為1:4-1:15；攪拌，加熱至70-90℃，得到澄清溶液；然后將所得澄清溶液在1小時(shí)-5小時(shí)內(nèi)降溫至-5℃-30℃，攪拌析晶2小時(shí)-6小時(shí)；然后減壓抽濾，得到的固體用異丁酸乙酯洗滌，洗滌所用的異丁酸乙酯與馬沙骨化醇粗品的質(zhì)量比為2:1-5:1；干燥，得到產(chǎn)物馬沙骨化醇。根據(jù)本發(fā)明所述的方法，所得馬沙骨化醇的純度高，手性異構(gòu)體雜質(zhì)的量低于0.1％， 且操作簡單，收率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。本發(fā)明中，g表示克，ml表示毫升，min表示分鐘，mmol表示毫摩爾。實(shí)施例1取1.0g馬沙骨化醇粗品加入到4ml異丁酸乙酯中，攪拌，加熱至70℃，固體溶解后所得澄清溶液在1小時(shí)-2小時(shí)內(nèi)降溫至20℃-25℃，在20℃-25℃攪拌5小時(shí)后過濾，所得固體用異丁酸乙酯洗滌3次，每次2ml。所得固體在50℃真空干燥至干，得到馬沙骨化醇0.96g，純度99.85％，異構(gòu)體雜質(zhì)v純度0.02％。實(shí)施例2取1.0g馬沙骨化醇粗品加入到5ml異丁酸乙酯中，攪拌，加熱至70℃，固體溶解后所得澄清溶液在2小時(shí)-3小時(shí)內(nèi)降溫至20℃-25℃，在20℃-25℃攪拌5小時(shí)后過濾，所得固體用異丁酸乙酯洗滌3次，每次2ml。所得固體在50℃真空干燥至干，得到馬沙骨化醇0.95g，純度99.86％，異構(gòu)體雜質(zhì)v純度0.02％。實(shí)施例3取1.0g馬沙骨化醇粗品加入到4ml異丁酸乙酯中，攪拌，加熱至80℃，固體溶解后所得澄清溶液在2小時(shí)-3小時(shí)內(nèi)降溫至10℃-20℃，在10℃-20℃攪拌5小時(shí)后過濾，所得固體用異丁酸乙酯洗滌3次，每次2ml。所得固體在50℃真空干燥至干，得到馬沙骨化醇0.95g，純度99.85％，異構(gòu)體雜質(zhì)v純度0.03％。實(shí)施例4取1.0g馬沙骨化醇粗品加入到6ml異丁酸乙酯中，攪拌，加熱至80℃，固體溶解后所得澄清溶液在2小時(shí)-3小時(shí)內(nèi)降溫至20℃-25℃，在20℃-25℃攪拌5小時(shí)后過濾，所得固體用異丁酸乙酯洗滌3次，每次2ml。所得固體在50℃真空干燥至干，得到馬沙骨化醇0.96g，純度99.81％，異構(gòu)體雜質(zhì)v純度0.03％。實(shí)施例5取1.0g馬沙骨化醇粗品加入到10ml異丁酸乙酯中，攪拌，加熱至80℃，固體溶解后所得澄清溶液在2小時(shí)-5小時(shí)內(nèi)降溫至20℃-25℃，在20℃-25℃攪拌5小時(shí)后過濾，所 得固體用異丁酸乙酯洗滌3次，每次2ml。所得固體在50℃真空干燥至干，得到馬沙骨化醇0.95g，純度99.85％，異構(gòu)體雜質(zhì)v純度0.02％。實(shí)施例6取1.0g馬沙骨化醇粗品加入到12ml異丁酸乙酯中，攪拌，加熱至70℃，固體溶解后所得澄清溶液在1小時(shí)-2小時(shí)內(nèi)降溫至20℃-25℃，在20℃-25℃攪拌5小時(shí)后過濾，所得固體用異丁酸乙酯洗滌3次，每次2ml。所得固體在50℃真空干燥至干，得到馬沙骨化醇0.94g，純度99.83％，異構(gòu)體雜質(zhì)v純度0.04％。實(shí)施例7取1.0g馬沙骨化醇粗品加入到15ml異丁酸乙酯中，攪拌，加熱至90℃，固體溶解后所得澄清溶液在2小時(shí)-4小時(shí)內(nèi)降溫至5℃-10℃，在5℃-10℃攪拌4小時(shí)后過濾，所得固體用異丁酸乙酯洗滌3次，每次4ml。所得固體在50℃真空干燥至干，得到馬沙骨化醇0.89g，純度99.87％，異構(gòu)體雜質(zhì)v純度0.01％。實(shí)施例11純度檢測方法：儀器和條件：高效液相色譜儀；色譜柱：watersxbridgeshieldrp182.5um，4.6*75mm；檢測波長：256nm；進(jìn)樣量：5μl；流速：1.0ml/min；柱溫：25℃；運(yùn)行時(shí)間：18min；流動(dòng)相a相：10mmol/l磷酸氫二鉀，流動(dòng)相b相：乙腈；按照下表采用梯度洗脫：時(shí)間(min)a相(％)b相(％)065％35％165％35％560％40％1025％75％1525％75％2065％35％2565％35％馬沙骨化醇的出峰時(shí)間為：8.5min左右，其順式異構(gòu)體雜質(zhì)出峰時(shí)間為9.2min左右，各物質(zhì)純度按照面積歸一法計(jì)算。本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本 領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。當(dāng)前第1頁12