一種阿法骨化醇注射劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術領域，具體涉及一種阿法骨化醇注射劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 阿法骨化醇（Alfacalcidol)，其化學名為9, 10-開環(huán)膽甾一5Z，7E，10 (19)-三 烯一Ia，3 0 -二醇。在體內起調節(jié)鈣、磷的平衡作用，并能增加鈣和磷在腸道的吸收，降 低血漿中甲狀旁腺激素水平，以及改善婦女絕經和使用激素類藥物引起骨質疏松。適用于 骨質疏松癥及各種原因造成的佝僂病、骨軟化癥。本品具有促使小腸吸收鈣并調節(jié)骨質中 無機鹽轉運等作用。有明顯的腎功能不全的病人，特別是需要長期血液透析者，內源性鈣三 醇成份大幅度地降低，甚至幾乎停止合成，因而導致腎性骨營養(yǎng)不良。阿法骨化醇在肝臟被 迅速轉化成1，25-二羥基維生素D3,后者為維生素D3的代謝物，起到調節(jié)鈣和磷酸鹽代謝 的作用。由于這一轉化過程很迅速，故阿法骨化醇的臨床效應與1，25-二羥基維生素D3基 本一致。其主要作用是通過提高體內血循環(huán)中1，25_二羥基維生素D3水平，從而增加鈣、 磷酸鹽的腸道吸收，促進骨礦化，降低血漿甲狀旁腺激素水平，同時減少骨鈣消溶。口服本 品能使腸正常吸收鈣，因而可糾正低血鈣，減輕骨與肌肉的疼痛，使已增高的血漿堿性磷酸 酶降低或趨正常，降低已增高的血漿甲狀旁腺濃度而使之趨于正常，從而促進骨質礦化。本 品還有加速骨骼膠原成熟的作用。近年來還發(fā)現(xiàn)其對細胞的增殖，分化以及對免疫系統(tǒng)都 有重要的作用，國外已開始作為一種新的免疫調節(jié)激素應用于臨床。體內過程：口服吸收迅 速，血漿藥物濃度達峰時間為3-6h，7h后尿鈣水平會增加，生物反應與劑量有關，血漿半衰 期為3. 5-6h。經代謝后由膽汁及尿液中排泄。該品主要用于骨質疏松癥、慢性腎功能衰竭 病人的腎性骨營養(yǎng)不良，特別是需要長期血液透析的病人、手術后自發(fā)性及假性甲狀旁腺 機減退、維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂病，近年來還用于治 療銀肩病等皮膚病的治療。
[0003] 目前，阿法骨化醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和膠丸；劑型比較單調，并且阿法骨 化醇對光和空氣敏感，對于普通有機溶劑溶解度較低，軟膠囊劑和膠丸的穩(wěn)定性不好，有效 成分含量極低，生物利用度低。阿法骨化醇注射劑在現(xiàn)有技術中沒有報道，原因是其不能長 期穩(wěn)定存在，且生物利用度不高。

【發(fā)明內容】

[0004] 研宄人員意外發(fā)現(xiàn)，制備阿法骨化醇注射劑時，適量地加入的聚乙烯吡咯烷酮 K30、羥丙甲纖維素水溶液和十二烷基硫酸鈉，能夠顯著提高制劑中阿法骨化醇的含量、穩(wěn) 定性和生物利用度，具有預料不到的技術效果，對于藥品的臨床使用具有重要意義。
[0005] 本發(fā)明提供一種活性成分含量高、藥物穩(wěn)定性好、生物利用度高的阿法骨化醇注 射劑。該注射劑由下列重量百分比的組分制成： 阿法骨化醇 0. 0005% 聚乙烯吡咯烷酮K30 1.2-1.6% 羥丙甲纖維素水溶液 18-24% 十二烷基硫酸鈉 1. 2-1. 7% 抗氧劑 〇. 1% 等滲調節(jié)劑 適量 注射用水 加至100% 其優(yōu)選處方為： 阿法骨化醇 0. 0005% 聚乙烯吡咯烷酮K30 1.4% 羥丙甲纖維素水溶液 20% 十二烷基硫酸鈉 1. 5% 抗氧劑 〇. 1% 等滲調節(jié)劑 適量 注射用水 加至100% 進一步地，上述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和維生素E中的一種或 幾種。
[0006] 進一步地，上述等滲調節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇和甘油中的一種或幾種。
[0007]該注射劑的制備方法為： 1) 稱取處方量70-80%的蒸餾水，加入處方量的羥丙甲纖維素水溶液，攪拌均勻；繼續(xù) 加入處方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸鈉，45-55°C下攪拌15-25min至全部溶 解； 2) 升溫至60-70°C，在500-1000rpm的攪拌速度下加入處方量的阿法骨化醇，繼續(xù)攪拌 20-40min至全部溶解； 3) 加入處方量的抗氧劑和適量的等滲調節(jié)劑，攪拌溶解；然后加入注射劑總質量的 〇. 1%的活性炭，攪拌均勻后靜置，過濾除去炭粉； 4) 測量并調節(jié)溶液pH值后，加注射用水至全量；經0. 45ym和0. 22ym微孔濾膜過濾， 之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。
[0008]該注射劑的制備方法進一步優(yōu)選為： 1) 稱取處方量75%的蒸餾水，加入處方量的羥丙甲纖維素水溶液，攪拌均勻；繼續(xù)加入 處方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸鈉，50°C下攪拌20min至全部溶解； 2) 升溫至65°C，在800rpm的攪拌速度下加入處方量的阿法骨化醇，繼續(xù)攪拌30min至 全部溶解； 3) 加入處方量的抗氧劑和適量的等滲調節(jié)劑，攪拌溶解；然后加入注射劑總質量的 〇. 1%的活性炭，攪拌均勻后靜置，過濾除去炭粉； 4) 測量并調節(jié)溶液pH值后，加注射用水至全量；經0. 45ym和0. 22ym微孔濾膜過濾， 之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。
[0009] 本發(fā)明的有益效果是： 1. 該制劑中阿法骨化醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量； 2. 聚乙烯吡咯烷酮K30、羥丙甲纖維素水溶液和十二烷基硫酸鈉的加入了提高了阿法 骨化醇對光、空氣的穩(wěn)定性，其生物利用度也得以顯著提高。
【具體實施方式】
[0010] 下面結合具體的實施方式，對本發(fā)明的技術方案作進一步的說明。
[0011] 實施例1阿法骨化醇注射劑 處方為： 阿法骨化醇 0. 5mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 I. 2g 羥丙甲纖維素水溶液 18g 十>烷基硫酸納 I. 2g 亞硫酸鈉 0. Ig 氯化鈉 適量 注射用水 加至100g 制備方法為： 1) 稱取處方量70%的蒸餾水，加入處方量的羥丙甲纖維素水溶液，攪拌均勻；繼續(xù)加入 處方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸鈉，45°C下攪拌15min至全部溶解； 2) 升溫至60°C，在500rpm的攪拌速度下加入處方量的阿法骨化醇，繼續(xù)攪拌20min至 全部溶解； 3) 加入處方量的亞硫酸鈉和適量的氯化鈉，攪拌溶解；然后加入注射劑總質量的0. 1% 的活性炭，攪拌均勻后靜置，過濾除去炭粉； 4) 測量并調節(jié)溶液pH值后，加注射用水至全量；經0. 45ym和0. 22ym微孔濾膜過濾， 之后進行灌裝、密封、滅菌、燈檢和包裝。
[0012] 實施例2阿法骨化醇注射劑 處方為： 阿法骨化醇 0. 5mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 1.6g 羥丙甲纖維素水溶液 24g 十>烷基硫酸納 I. 7g 亞硫酸氫鈉 〇. Ig 葡萄糖 適量 注射用水 加至100g 制備方法為： 1) 稱取處方量80%的蒸餾水，加入處方量的羥丙甲纖維素水溶液，攪拌均勻；繼續(xù)加入 處方量的聚乙烯吡