本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種吲哚類生物堿及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

多環(huán)吲哚生物堿類化合物是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性十分廣譜的多環(huán)/橋環(huán)化合物。它們有些被發(fā)現(xiàn)具有顯著的細(xì)胞毒性、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)活性等活性。長期以來，人們從自然界中分離發(fā)現(xiàn)許多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜、活性顯著的吲哚類多環(huán)生物堿化合物，有些已經(jīng)在醫(yī)藥治療及藥物研究中被廣泛應(yīng)用。其中，具有代表性的化合物有海洋天然產(chǎn)物perophoramidine、二氫異惡嗪吲哚骨架communesin家族分子以及阿枯米靈生物堿vincorine等系列化合物。在過去對這類化合物開展的研究工作中，已經(jīng)發(fā)展出了多種合成途徑來構(gòu)建吲哚生物堿類天然產(chǎn)物或其核心骨架。但由于大多數(shù)吲哚生物堿類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，整個(gè)合成過程通常需要多步化學(xué)反應(yīng)，且路線復(fù)雜、合成難度大，難以滿足人們對該類化合物藥物研究開發(fā)的需求。所以，如果能夠提供一種相對簡單、高效的吲哚生物堿類化合物的制備方法，將會有巨大的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種吲哚類生物堿及其制備方法和用途，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明第一方面提供一種吲哚類生物堿，所述吲哚類生物堿如式3所示：

其中，n＝0或1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r¹選自h；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c12烷基；未取代或至少單取代的芳基；未取代或至少單取代的雜芳基等。

芳基通常指具有至少一個(gè)芳香環(huán)的環(huán)體系，環(huán)體系中通常沒有雜原子；雜芳基通常具有至少一個(gè)芳香環(huán)、且含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)體系；所述雜原子通常選自選自氮、氧、硫等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r¹選自h；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c6烷基；未取代或至少單取代的芳基；未取代或至少單取代的雜芳基等。所述芳基可以是包括但不限于苯基等，所述雜芳基可以是包括但不限于吡啶基、嘧啶基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r¹中，至少單取代的烷基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r¹中，至少單取代的芳基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；nh2；sh；oh；so2；cf3；羧基；酰氨基；cn；氨基甲?；?；no2；苯基；芐基；-so2nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r¹選自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、芐基、4-甲氧基芐基，4-正丁基芐基、2-氰基芐基、3，5-二甲氧基芐基、4-氟芐基、苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、取代的芐基、取代的苯基、取代的雜芳基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r²、r⁶各自獨(dú)立地選自h；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c12烷基；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c12烷氧基；f；cl；br；i；cn；c(o)or’；或橋接地形成稠合的c3-9環(huán)烷基；所述r’選自h、直鏈或支鏈的c1-c12烷基。

所述稠合通常指多個(gè)環(huán)系共邊，所述環(huán)烷基中的至少一個(gè)碳原子可以被雜原子替換，雜原子可以是例如n、o、s、p等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r²、r⁶各自獨(dú)立地選自h；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cn；c(o)or’；或橋接地形成稠合的c3-6環(huán)烷基；所述r’選自h、直鏈或支鏈的c1-c6烷基。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r²和/或r⁶中，至少單取代的烷基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r²和/或r⁶中，至少單取代的烷氧基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r²、r⁶各自獨(dú)立地選自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、f、cl、br、i、氰基、c(o)ome、羧基、稠合的等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r³選自h；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c12烷基；未取代或至少單取代的c3～c9環(huán)烷基；未取代或至少單取代的芳基烷基(芳基鍵合于烷基上所形成的基團(tuán))，其中，烷基為直鏈或支鏈的c1～c10烷基；未取代或至少單取代的雜芳基烷基(雜芳基鍵合于烷基上所形成的基團(tuán))，其中，烷基為直鏈或支鏈的c1～c10烷基；未取代或至少單取代的芳基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r³選自h；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c6烷基；未取代或至少單取代的c3～c6環(huán)烷基；未取代或至少單取代的芳基烷基(芳基鍵合于烷基上所形成的基團(tuán))，其中，烷基為直鏈或支鏈的c1～c4烷基；未取代或至少單取代的雜芳基烷基(雜芳基鍵合于烷基上所形成的基團(tuán))，其中，烷基為直鏈或支鏈的c1～c4烷基；未取代或至少單取代的芳基等；芳基可以是包括但不限于苯基等；雜芳基可以是包括但不限于吡啶基、嘧啶基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r³中，至少單取代的烷基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r³中，至少單取代的環(huán)烷基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r³中，至少單取代的芳基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；nh2；sh；oh；so2；cf3；羧基；酰氨基；cn；氨基甲?；籲o2；苯基；芐基；-so2nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r³選自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、pmb、環(huán)戊基、苯基、(噻吩-2-基)甲基、(3,5-二甲基異惡唑-4-基)甲基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁴選自h；未取代或至少單取代的c1～c12烷基；f；cl；br；i等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁴選自h；未取代或至少單取代的c1～c6烷基；f；cl；br；i等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁴中，至少單取代的烷基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、f、cl、br、i、cf3、ch2f、chf2、cn、oh、sh、nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁴選自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、f、cl、br、i等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁵選自h；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c12烷基；未取代或至少單取代的芳基；未取代或至少單取代的雜芳基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁵選自h；直鏈或支鏈的、未取代或至少單取代的c1～c6烷基；未取代或至少單取代的芳基；未取代或至少單取代的雜芳基等。所述芳基可以是包括但不限于苯基等，所述雜芳基可以是包括但不限于吡啶基、嘧啶基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁵中，至少單取代的烷基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁵中，至少單取代的芳基可以是單取代或多取代的，取代基可以選自包括但不限于直鏈或支鏈的c1～c6烷基；直鏈或支鏈的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；nh2；sh；oh；so2；cf3；羧基；酰氨基；cn；氨基甲酰基；no2；苯基；芐基；-so2nh2等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，r⁵選自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、芐基、4-甲氧基芐基，4-正丁基芐基、2-氰基芐基、3，5-二甲氧基芐基、4-氟芐基、苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、取代的芐基、取代的苯基、取代的雜芳基等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，a選自ch2、o、s、nr⁶等，其中，r⁶選自h、c(o)or”等，其中，r”選自直鏈或支鏈的c1-c12烷基。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，a選自ch2、o、s、nc(o)ome、nc(o)oet等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述式3化合物可以是式3’化合物(例如，式3a-3o化合物，具體可以是式3a化合物、式3b化合物、式3c化合物、式3d化合物、式3e化合物、式3f化合物、式3g化合物、式3h化合物、式3i化合物、式3j化合物、式3k化合物、式3l化合物、式3m化合物、式3n化合物、式3o化合物)、式4化合物(例如，式4a-4l化合物，具體可以是式4a化合物、式4b化合物、式4c化合物、式4d化合物、式4e化合物、式4f化合物、式4g化合物、式4h化合物、式4i化合物、式4j化合物、式4k化合物、式4l化合物)、式6化合物(例如，式6a化合物)。

本發(fā)明第二方面提供所述吲哚類生物堿的制備方法，包括如下步驟：將式1化合物和式2化合物在酸催化劑存在的條件下，制備獲得式3化合物，反應(yīng)方程式如下所示：

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述式1化合物按摩爾量通?？梢缘攘炕蜻^量于式2化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可適當(dāng)調(diào)整式1化合物與式2化合物之間的使用量，例如，所述式1化合物與式2化合物的摩爾比可以為2～4：1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述酸催化劑選自有機(jī)酸和/或路易斯酸。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)酸選自包括但不限于三氟乙酸、樟腦磺酸以及甲基磺酸等中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述路易斯酸選自包括但不限于三氟磺酸銅、三氟磺酸鈧、三氟磺酸銦、三氟磺酸鐵、三氯化銦、三氯化鐵等中的一種或多種的組合。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)需要調(diào)整催化劑的用量，例如，按摩爾量計(jì)，催化劑的用量可以是式2化合物的0.5～20％，例如可以是0.5～1％、1～5％、5～10％、或10～20％等。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，反應(yīng)可以在基本無水的條件下進(jìn)行。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，反應(yīng)可以在干燥劑存在的條件下進(jìn)行。

所述干燥劑可以是本領(lǐng)域各種適用的干燥劑，所述干燥劑通常不與反應(yīng)體系中的主要組分(例如，式1化合物、式2化合物、或式3化合物)發(fā)生反應(yīng)。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述干燥劑選自包括但不限于na2so4、mgso4、硅膠、分子篩等中的一種或多種的組合。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要調(diào)整干燥劑的使用量，例如可以根據(jù)反應(yīng)體系中的含水量調(diào)整干燥劑的使用量，例如，干燥劑的使用量可以是催化劑用量的10～50wt％，例如可以是10～20wt％、20～30wt％、30～40wt％、或40～50wt％。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，反應(yīng)可以在溶劑存在的條件下進(jìn)行，所述溶劑為有機(jī)溶劑。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)體系，選擇合適的溶劑種類和溶劑用量，例如，可以根據(jù)原料在反應(yīng)溶劑中的溶解度確定合適的溶劑種類和溶劑用量。例如，可以參照反應(yīng)底物(例如，式1化合物和/或式2化合物)的濃度選擇合適的溶劑種類和用量，具體可以是使反應(yīng)底物在溶劑中的濃度介于0.1m～1m之間。在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑選自包括但不限于二氯乙烷、二氯甲烷、二氧六環(huán)、乙腈、甲苯、四氫呋喃等中的一種或多種的組合。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)體系適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)溫度，例如，可以在室溫或者溫和的加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，反應(yīng)的溫度可以是室溫至80℃，所述室溫可以是20～25℃。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)體系適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)時(shí)間，例如，可以根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程調(diào)整反應(yīng)時(shí)間，確定反應(yīng)進(jìn)程的方法可以是例如hplc等方法，具體的反應(yīng)時(shí)間可以是3～48小時(shí)。

本發(fā)明第三方面提供所述吲哚類生物堿在制備抗腫瘤藥物中的用途。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述腫瘤優(yōu)選選自乳腺癌、宮頸癌、成纖維性纖維瘤、肝癌、神經(jīng)上皮腫瘤等。

本發(fā)明提供了一種新的吲哚類生物堿及其制備方法和用途。本發(fā)明所提供了一類新的吲哚類生物堿，所述吲哚類生物堿的制備方法利用氮雜亞甲基苯醌活性中間體和2，3-位二取代吲哚及衍生物在酸催化下的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，高效合成具有多個(gè)連續(xù)季碳手性中心的多環(huán)/橋環(huán)吲哚類生物堿骨架。其中，鄰位氨基芳基芐醇不需要修飾/預(yù)活化，即可在溫和的條件下現(xiàn)場生成氮雜亞甲基苯醌活性中間體。本發(fā)明所提供的吲哚類生物堿在針對乳腺癌細(xì)胞mcf-7、宮頸癌細(xì)胞hela、人成纖維肉瘤細(xì)胞ht1080、肝癌細(xì)胞hepg2和神經(jīng)上皮瘤細(xì)胞sk-n-mc等幾種腫瘤細(xì)胞的生物活性測試中，顯示這類化合物對mcf-7和hela等多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有顯著的抑制作用，具有開發(fā)成為新型抗腫瘤藥物的潛力。

具體實(shí)施方式

以下通過特定的具體實(shí)例說明本發(fā)明的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實(shí)施方式加以實(shí)施或應(yīng)用，本說明書中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)也可以基于不同觀點(diǎn)與應(yīng)用，在沒有背離本發(fā)明的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。

須知，下列實(shí)施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或裝置。

此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個(gè)或多個(gè)方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明；還應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個(gè)或多個(gè)設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在所述組合設(shè)備/裝置前后還可以存在其他設(shè)備/裝置或在這些明確提到的兩個(gè)設(shè)備/裝置之間還可以插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實(shí)施的范圍，其相對關(guān)系的改變或調(diào)整，在無實(shí)質(zhì)變更技術(shù)內(nèi)容的情況下，當(dāng)亦視為本發(fā)明可實(shí)施的范疇。

實(shí)施例1

2,3-二取代吲哚類化合物1與鄰氨基芐醇2a的反應(yīng)

制備方法一：將2,3-二取代吲哚類化合物1(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(三氟甲磺酸銦，28mg,10mol％)溶于二氯乙烷(5.0ml)的混合物在50℃下反應(yīng)24小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)混合冷卻至室溫下，分離有機(jī)相。水相再用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相用飽和nahco3溶液、水以及飽和食鹽水洗。有機(jī)相經(jīng)無水na2so4干燥、過濾、濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化得化合物3a～化合物3o。具體實(shí)例如下：

1、制備化合物3a

將化合物1a(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3a為白色固體，產(chǎn)率76％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.04(t,j＝7.6hz,1h),7.01–6.93(m,2h),6.87(d,j＝7.3hz,1h),6.67(t,j＝7.4hz,1h),6.60–6.50(m,2h),6.36(d,j＝7.7hz,1h),3.65(s,1h),2.81(d,j＝15.5hz,1h),2.59(s,3h),2.22(d,j＝15.6hz,1h),1.90(d,j＝15.3hz,1h),1.52(d,j＝13.5hz,1h),1.41(dt,j＝13.2,6.9hz,3h),1.28(td,j＝13.3,3.5hz,1h),1.17(dddd,j＝27.0,13.6,7.0,2.7hz,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ148.90,141.62,135.60,129.11,127.55,127.03,120.90,120.85,117.85,117.39,112.91,107.76,81.80,41.62,39.09,31.58,28.00,27.10,22.27,21.66.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h22n2[m+h]⁺291.1861,found291.1860.

2、制備化合物3b

將化合物1b(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3b為白色固體，產(chǎn)率66％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.10(dd,j＝7.3,1.2hz,1h),7.07–6.99(m,2h),6.95(dt,j＝7.4,1.3hz,1h),6.80(td,j＝7.4,1.0hz,1h),6.68–6.60(m,2h),6.55(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),3.96(s,1h),2.91(d,j＝15.6hz,1h),2.37(d,j＝15.7hz,1h),2.01–1.93(m,1h),1.81(ddd,j＝13.7,12.4,3.7hz,1h),1.66(ddt,j＝13.4,4.9,2.1hz,1h),1.54–1.46(m,2h),1.41–1.25(m,3h)ppm.¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.68,141.72,136.28,129.05,127.40,127.08,121.73,120.58,119.31,117.36,112.84,111.06,78.94,42.54,38.81,37.68,28.48,22.17,22.14.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc19h20n2[m+h]⁺277.1705,found277.1703.

3、制備化合物3c

將化合物1c(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3c為白色固體，產(chǎn)率67％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.33(d,j＝7.2hz,2h),7.24(dd,j＝8.3,6.5hz,2h),7.19(dd,j＝8.4,6.1hz,1h),7.11(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),7.09–7.01(m,2h),6.97(td,j＝7.7,1.3hz,1h),6.77–6.67(m,2h),6.59–6.54(m,1h),6.20(d,j＝7.7hz,1h),4.55(d,j＝15.2hz,1h),3.90(d,j＝15.2hz,1h),3.15(d,j＝15.4hz,1h),2.39(d,j＝15.5hz,1h),2.07–2.00(m,1h),1.70–1.63(m,2h),1.53(ddq,j＝12.9,6.2,3.5hz,2h),1.45–1.18(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ148.19,141.63,139.86,135.54,129.02,128.47,127.35,127.19,127.01,126.79,120.96,120.87,117.86,117.40,113.01,108.54,82.24,45.99,41.75,39.21,32.78,27.81,22.12,21.73.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc26h26n2[m+h]⁺367.2174,found367.2172.

4、制備化合物3d

將化合物1d(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3d為白色固體，產(chǎn)率67％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.95(d,j＝7.3hz,1h),6.78(s,1h),6.70(s,1h),6.65(dd,j＝12.9,7.6hz,2h),4.11(s,1h),2.96(s,3h),2.85(d,j＝15.6hz,1h),2.40(s,3h),2.28(s,4h),1.96(dt,j＝10.3,2.3hz,1h),1.69–1.58(m,2h),1.58–1.47(m,2h),1.39–1.29(m,2h),1.24(dddd,j＝19.3,16.8,7.2,4.9hz,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ141.57,131.67,129.12,127.04,120.72,119.76,117.39,112.91,41.32,39.72,32.11,30.36,27.98,22.22,22.04,20.90,19.64.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h26n2[m+h]⁺319.2174,found319.2180.

5、制備化合物3e

將化合物1e(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3e為白色固體，產(chǎn)率69％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.08–7.02(m,1h),6.96(d,j＝7.2hz,1h),6.76(d,j＝2.6hz,1h),6.69–6.60(m,3h),6.44–6.29(m,1h),4.11(s,1h),3.80(s,3h),2.93(d,j＝15.5hz,1h),2.65(s,3h),2.32(d,j＝15.6hz,1h),1.95(dd,j＝13.7,2.3hz,1h),1.59(d,j＝13.7hz,1h),1.52(d,j＝13.5hz,3h),1.41–1.33(m,1h),1.33–1.17(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.88,143.34,141.61,137.34,129.16,127.05,120.68,117.36,112.95,110.89,109.38,107.78,81.63,56.03,41.90,38.99,31.06,28.14,27.56,22.30,21.82.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h24n2o[m+h]⁺321.1967,found321.1961.

6、制備化合物3f

將化合物1f(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3f為白色固體，產(chǎn)率66％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.05(t,j＝7.6hz,1h),6.95(d,j＝7.3hz,1h),6.70–6.59(m,3h),6.18(s,1h),5.88(d,j＝18.9hz,2h),2.87(d,j＝15.6hz,1h),2.64(s,3h),2.31(d,j＝15.5hz,1h),1.88(dq,j＝13.6,2.6hz,1h),1.68–1.46(m,4h),1.39–1.16(m,4h)ppm.¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ146.65,144.48,141.62,139.23,129.11,127.54,127.04,120.88,117.42,112.92,103.30,100.49,92.13,81.87,41.63,39.15,31.21,28.26,27.46,22.26,21.76.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h22n2o2[m+h]⁺335.1760,found335.1759.

7、制備化合物3g

將化合物1g(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3g為白色固體，產(chǎn)率65％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.09(t,j＝7.6hz,1h),6.98(dd,j＝12.2,5.1hz,3h),6.73–6.68(m,1h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),6.37(d,j＝8.2hz,1h),3.75(s,1h),2.92(d,j＝15.5hz,1h),2.70(s,3h),2.34(d,j＝15.5hz,1h),2.00–1.92(m,1h),1.65(dq,j＝13.6,3.0,2.5hz,1h),1.60–1.46(m,3h),1.41(td,j＝13.9,13.5,3.7hz,1h),1.34–1.18(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.67,141.41,141.13,136.89,129.13,127.19,123.95,121.92,120.48,119.90,117.87,117.66,115.16,113.02,107.19,82.05,41.88,38.82,31.58,27.90,26.99,22.20,21.49.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h21f3n2o[m+h]⁺375.1684,found375.1688.

8、制備化合物3h

將化合物1h(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3h為白色固體，產(chǎn)率49％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.12(d,j＝7.5hz,1h),7.10–7.05(m,1h),7.02–6.95(m,2h),6.68(td,j＝7.3,1.2hz,1h),6.64(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),6.58(d,j＝1.5hz,1h),4.10(s,1h),2.87(d,j＝15.5hz,1h),2.72(s,3h),2.32(d,j＝15.6hz,1h),2.00(d,j＝12.4hz,1h),1.66(d,j＝13.1hz,1h),1.57–1.48(m,2h),1.48–1.34(m,2h),1.30–1.17(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ149.23,141.39,139.40,130.10,129.85,129.14,127.24,125.92,123.76,120.84,120.49,117.74,114.88,114.84,114.81,114.78,113.07,103.64,103.61,103.58,103.55,82.14,41.88,38.73,31.87,27.93,26.79,22.24,21.45.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h21f3n2[m+h]⁺359.1735,found359.1733.

9、制備化合物3i

將化合物1i(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3i為白色固體，產(chǎn)率62％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.20(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),7.14(d,j＝2.1hz,1h),7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.96(d,j＝7.3hz,1h),6.66(td,j＝7.3,1.1hz,1h),6.62(dd,j＝7.9,1.0hz,1h),6.29(d,j＝8.1hz,1h),2.87(d,j＝15.6hz,1h),2.65(s,3h),2.30(d,j＝15.6hz,1h),1.93(dd,j＝13.9,2.2hz,1h),1.66–1.59(m,1h),1.55–1.43(m,2h),1.40–1.14(m,4h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.97,141.37,137.88,130.16,129.15,127.18,124.17,120.50,117.65,113.01,109.33,109.01,81.89,41.96,38.94,31.64,27.92,26.90,22.24,21.51.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h21brn2[m+h]⁺369.0966,found369.0963.

10、制備化合物3j

將化合物1j(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3j為白色固體，產(chǎn)率63％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.97(d,j＝7.4hz,1h),6.86–6.75(m,2h),6.70–6.60(m,2h),6.34(dd,j＝8.5,4.1hz,1h),2.90(d,j＝15.5hz,1h),2.65(s,3h),2.32(d,j＝15.5hz,1h),1.95–1.88(m,1h),1.66–1.58(m,1h),1.50(td,j＝13.3,12.7,8.1hz,3h),1.41–1.33(m,1h),1.29–1.19(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ157.71,155.84,145.06,141.45,137.45,129.15,127.17,120.45,117.55,113.09,113.02,112.91,109.26,109.07,107.86,82.02,41.97,38.85,31.27,28.14,27.53,22.26,21.65.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h21fn2[m+h]⁺309.1767,found309.1762.

11、制備化合物3k

將化合物1k(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3k為白色固體，產(chǎn)率55％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.10–7.04(m,1h),7.01(dd,j＝11.3,1.8hz,1h),6.99–6.94(m,2h),6.68(td,j＝7.4,1.2hz,1h),6.63(dd,j＝8.0,1.1hz,1h),4.08(s,1h),2.91(d,j＝2.9hz,3h),2.86(d,j＝15.5hz,1h),2.28(d,j＝15.6hz,1h),1.90(dq,j＝13.5,2.6,2.2hz,1h),1.74–1.67(m,1h),1.58(ddd,j＝29.3,12.3,7.3hz,3h),1.41–1.16(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ150.32,148.37,141.11,140.81,140.76,134.52,134.45,129.10,127.26,120.34,120.32,120.24,118.84,118.65,117.78,113.09,108.02,107.95,82.31,42.69,38.72,31.76,28.16,28.11,28.02,22.17,21.60.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h20brfn2[m+h]⁺387.0872,found387.0873.

12、制備化合物3l

將化合物1l(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3l為白色固體，產(chǎn)率53％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.28(s,1h),7.10(t,j＝7.6hz,1h),6.99(d,j＝7.3hz,1h),6.77–6.66(m,2h),6.40(d,j＝8.1hz,1h),4.33(s,1h),2.85–2.74(m,4h),2.35(d,j＝15.5hz,1h),2.02–1.95(m,1h),1.78(d,j＝13.6hz,1h),1.63–1.50(m,2h),1.45(q,j＝11.2,8.9hz,2h),1.26(p,j＝9.2,7.8hz,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.00,140.72,135.86,133.78,128.96,127.32,124.32,121.11,120.66,118.45,113.54,106.66,98.58,82.74,42.19,38.84,32.20,27.90,26.33,21.70,20.76.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h21n3[m+h]⁺316.1814,found316.1819.

13、制備化合物3m

將化合物1m(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3m為白色固體，產(chǎn)率51％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.76(d,j＝1.8hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.97(d,j＝7.3hz,1h),6.71(t,j＝7.3hz,2h),6.40(d,j＝8.2hz,1h),5.26(s,1h),3.90(s,3h),2.84(d,j＝15.5hz,1h),2.77(s,3h),2.39(d,j＝15.5hz,1h),2.06(dd,j＝14.6,3.5hz,1h),1.75(dd,j＝13.0,3.6hz,1h),1.59–1.37(m,4h),1.34–1.16(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ167.82,152.66,140.90,134.97,131.34,129.00,127.17,122.51,121.02,118.78,118.25,113.42,106.13,82.77,51.70,41.96,38.99,32.14,27.95,26.53,21.82,20.95.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h24n2o2[m+h]⁺349.1916,found349.1917.

14、制備化合物3n

將化合物1n(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3n為白色固體，產(chǎn)率85％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.15(dd,j＝35.8,7.3hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),7.03(t,j＝7.5hz,1h),6.93(d,j＝7.4hz,1h),6.70(t,j＝7.5hz,1h),6.66(t,j＝7.3hz,1h),6.62(d,j＝7.3hz,1h),6.38(t,j＝8.8hz,1h),4.23(q,j＝15.6,14.5hz,2h),4.08(dtd,j＝28.1,14.7,7.2hz,2h),3.98–3.69(m,1h),3.14–2.86(m,3h),2.70(s,3h),2.55(dd,j＝46.3,15.8hz,1h),1.88–1.78(m,1h),1.70–1.64(m,1h),1.29(dt,j＝10.1,5.7hz,2h),1.17(t,j＝7.1hz,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ155.78,155.63,149.07,141.67,141.51,132.75,128.80,128.75,128.31,128.20,127.30,127.21,122.07,121.65,120.75,118.58,118.29,118.20,117.95,113.73,113.59,107.52,107.03,80.42,61.46,45.69,45.33,45.19,44.60,40.27,35.70,35.56,31.35,31.12,26.98,14.91,14.67.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h25n3o2[m+h]⁺364.2025,found364.2023.

15、制備化合物3o

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、鄰氨基芐醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制備化合物3o為白色固體，產(chǎn)率93％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.06–6.94(m,3h),6.91(d,j＝7.2hz,1h),6.70(td,j＝7.4,1.1hz,1h),6.64(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),6.60–6.55(m,1h),6.13(d,j＝7.8hz,1h),3.89(s,1h),3.01(d,j＝14.1hz,1h),2.85(d,j＝14.1hz,1h),2.77(s,3h),2.16–2.03(m,3h),1.90(ddd,j＝12.4,8.7,6.2hz,1h),1.79(tdd,j＝11.6,6.4,5.1hz,1h),1.56(dtt,j＝12.9,8.7,6.6hz,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ150.89,144.15,134.83,128.20,127.73,127.01,126.95,122.30,120.05,116.59,115.34,103.91,91.94,58.84,41.88,39.20,38.64,27.55,23.90.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc19h20n2[m+h]⁺277.1705,found277.1704.

實(shí)施例2

2,3-二取代吲哚類化合物1與鄰氨基芐醇類化合物2’的反應(yīng)

制備方法二:將2,3-二取代吲哚類化合物1(1.0mmol,2.0eq.)，鄰氨基芐醇類化合物2(0.5mmol,1.0eq.)，分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)溶于二氯乙烷(5.0ml)的溶液加熱至50℃下反應(yīng)24小時(shí)。待原料轉(zhuǎn)化完全，反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分離有機(jī)相，水相經(jīng)二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相經(jīng)nahco3溶液、食鹽水洗、無水na2so4干燥。有機(jī)相濃縮后所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化得產(chǎn)物4a-4l。

1、制備化合物4a

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2k(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4a為白色固體，產(chǎn)率96％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.08(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),7.01–6.93(m,2h),6.89(dd,j＝8.2,3.5hz,3h),6.75(d,j＝8.0hz,1h),6.66(t,j＝7.3hz,1h),6.60(t,j＝7.3hz,1h),6.10(d,j＝7.8hz,1h),4.89(s,2h),3.80(s,3h),3.26(d,j＝13.3hz,1h),3.03(d,j＝13.3hz,1h),2.94(s,3h),2.66(dd,j＝12.2,5.4hz,1h),2.31(dtd,j＝24.7,12.2,6.0hz,2h),2.18(td,j＝12.6,5.9hz,1h),1.89(dt,j＝11.9,5.8hz,1h),1.58(qt,j＝12.4,6.0hz,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ158.39,152.28,144.82,133.77,131.66,131.10,127.68,127.57,127.32,126.40,122.19,119.82,116.10,115.42,113.86,102.91,96.16,63.34,55.21,49.23,43.98,40.67,37.30,30.16,24.00.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc27h28n2o[m+h]⁺397.2280,found397.2283.

2、制備化合物4b

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2b(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4b為白色固體，產(chǎn)率90％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.13(d,j＝5.0hz,1h),7.07(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),7.05–6.94(m,4h),6.90(dd,j＝7.7,3.7hz,2h),6.70(t,j＝7.1hz,1h),6.60(t,j＝7.3hz,1h),6.09(d,j＝7.7hz,1h),5.23(d,j＝15.9hz,1h),5.00(d,j＝15.9hz,1h),3.22(d,j＝13.2hz,1h),3.02(d,j＝13.2hz,1h),2.89(s,3h),2.64(dd,j＝12.1,5.5hz,1h),2.28(dddd,j＝37.3,18.3,12.3,6.4hz,3h),1.90(dt,j＝11.8,5.8hz,1h),1.58(qt,j＝12.4,6.1hz,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.14,145.25,144.37,133.62,131.46,127.56,127.41,126.64,126.40,123.75,123.68,122.22,120.32,116.18,114.89,102.90,96.11,63.47,45.64,43.84,40.57,37.16,29.82,24.07.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc24h24n2s[m+h]⁺373.1738,found373.1742.

3、制備化合物4c

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2c(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4c為白色固體，產(chǎn)率95％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.96(dd,j＝7.2,1.3hz,1h),6.91(dtd,j＝13.4,7.7,1.4hz,2h),6.83(d,j＝7.2hz,1h),6.68–6.60(m,1h),6.55–6.45(m,2h),6.03(d,j＝7.8hz,1h),4.54(s,2h),3.12(d,j＝13.4hz,1h),2.91–2.83(m,4h),2.62(dd,j＝12.3,5.5hz,1h),2.32(s,3h),2.29(s,3h),2.20(d,j＝5.1hz,1h),2.12(tdd,j＝12.4,5.8,4.1hz,2h),1.82(dt,j＝12.0,5.8hz,1h),1.46(qt,j＝12.4,5.8hz,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.61,159.29,152.23,144.29,133.75,131.31,127.65,127.62,126.38,122.16,120.69,116.50,115.47,110.64,103.26,96.37,63.44,43.81,40.23,39.89,36.66,31.02,24.03,11.49,11.08.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc25h27n3o[m+h]⁺386.2232,found386.2231.

4、制備化合物4d

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2d(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4d為白色固體，產(chǎn)率68％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.09–7.01(m,2h),6.99–6.92(m,3h),6.80(td,j＝7.1,1.7hz,1h),6.55(td,j＝7.3,1.0hz,1h),6.14(d,j＝7.7hz,1h),4.00(hept,j＝6.8hz,1h),2.97(d,j＝13.5hz,1h),2.85–2.77(m,4h),2.25(ddt,j＝12.6,5.5,1.8hz,1h),2.09–1.95(m,3h),1.71(dtt,j＝11.9,6.0,1.7hz,1h),1.50–1.40(m,4h),1.20(d,j＝6.7hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.11,144.86,135.26,134.95,128.14,127.44,126.18,123.24,122.22,121.64,116.09,103.59,96.92,63.59,47.95,42.59,40.02,35.49,29.52,25.34,23.99,22.34.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h26n2[m+h]⁺319.2174,found319.2178.

5、制備化合物4e

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2e(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4e為白色固體，產(chǎn)率72％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.00(td,j＝7.7,1.6hz,1h),6.96–6.87(m,4h),6.74(td,j＝7.3,1.1hz,1h),6.55–6.48(m,1h),6.11(d,j＝7.7hz,1h),4.12(p,j＝8.7hz,1h),2.94(d,j＝13.4hz,1h),2.82(s,3h),2.76(d,j＝13.4hz,1h),2.28(ddt,j＝12.5,5.3,1.7hz,1h),2.05–1.84(m,5h),1.84–1.60(m,6h),1.55(dq,j＝10.0,7.4hz,1h),1.42–1.33(m,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.31,144.93,135.08,134.50,128.12,127.48,126.03,122.18,121.89,121.04,116.23,103.73,96.81,63.37,58.61,42.86,39.79,35.84,31.67,29.95,29.84,24.29,23.83.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc24h28n2[m+h]⁺345.2331,found345.2332.

6、制備化合物4f

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2f(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4f為白色固體，產(chǎn)率86％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.36(dd,j＝8.4,7.2hz,2h),7.29–7.23(m,2h),7.18–7.13(m,1h),7.08(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),7.05–6.96(m,3h),6.83(t,j＝7.4hz,2h),6.61(t,j＝7.3hz,1h),6.15(d,j＝7.8hz,1h),3.18(d,j＝13.6hz,1h),3.03(d,j＝13.5hz,1h),2.90(s,3h),2.50–2.42(m,1h),2.21(ddt,j＝12.1,6.1,1.6hz,1h),2.08(td,j＝12.4,5.9hz,1h),1.96(td,j＝12.8,6.0hz,1h),1.81–1.74(m,1h),1.52(dp,j＝19.0,6.6,6.2hz,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.20,146.86,146.58,133.75,133.42,128.80,127.90,127.69,127.11,126.31,123.20,122.34,122.17,116.13,103.34,95.65,65.55,42.60,40.44,37.61,29.53,24.37.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc25h24n2[m+h]⁺353.2018,found353.2016.

7、制備化合物4g

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2g(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4g為白色固體，產(chǎn)率97％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.05(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),6.99(td,j＝7.6,1.3hz,1h),6.82(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),6.75(d,j＝1.9hz,1h),6.14(d,j＝7.7hz,1h),4.40(s,1h),3.00(d,j＝14.0hz,1h),2.84(d,j＝14.1hz,1h),2.78(s,3h),2.19(s,3h),2.17–2.06(m,3h),1.94–1.87(m,1h),1.81(dp,j＝11.5,5.7hz,1h),1.57(dddd,j＝15.3,12.8,8.6,6.5hz,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ151.03,141.81,134.85,129.04,128.91,127.65,127.35,127.01,122.28,116.30,115.12,103.62,91.94,59.03,42.21,39.35,38.74,27.37,23.91,20.76.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h22n2[m+h]⁺291.1861,found291.1867.

8、制備化合物4h

將化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2h(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4h為白色固體，產(chǎn)率84％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.07(d,j＝8.0hz,1h),7.01(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),6.80(d,j＝7.3hz,1h),6.63–6.53(m,2h),6.13(d,j＝7.7hz,1h),5.18(s,1h),3.10(d,j＝14.1hz,1h),2.84(d,j＝14.1hz,1h),2.80(s,3h),2.19(dq,j＝10.4,5.3,4.7hz,1h),2.16–2.08(m,2h),2.00(ddd,j＝12.4,8.8,6.2hz,1h),1.84(tq,j＝11.5,5.5hz,1h),1.61(dddd,j＝15.3,12.8,8.7,6.6hz,1h)ppm.¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ150.88,140.76,134.15,128.74,127.83,126.82,126.50,122.26,119.97,119.80,116.57,103.83,91.99,59.05,42.36,39.61,38.78,27.28,23.96.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc19h19cln2[m+h]⁺311.1315,found311.1309.

9、制備化合物4i

將化合物1a(1.0mmmol,2.0eq.)、化合物2i(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4i為白色固體，產(chǎn)率83％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.15(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.11(dd,j＝7.3,1.2hz,1h),6.99(d,j＝7.3hz,1h),6.89(d,j＝7.4hz,1h),6.78(t,j＝7.3hz,1h),6.63(t,j＝7.4hz,1h),6.47(d,j＝7.7hz,1h),3.89(s,1h),2.96(d,j＝15.5hz,1h),2.73(s,3h),2.36(d,j＝15.5hz,1h),2.25(s,3h),2.02(dq,j＝13.2,2.5hz,1h),1.68(dq,j＝14.2,3.6,3.0hz,1h),1.55(ddq,j＝15.3,7.7,3.6hz,3h),1.42–1.15(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ149.01,139.41,135.64,128.17,127.52,127.10,120.89,120.40,119.70,117.74,116.89,107.62,81.73,41.49,39.22,31.81,27.90,26.92,22.29,21.79,17.28.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h24n2[m+h]⁺305.2018,found305.2021.

10、制備化合物4j

將化合物1a(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2j(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4j為白色固體，產(chǎn)率80％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.14(t,j＝7.6hz,1h),7.09(d,j＝7.2hz,1h),6.88(d,j＝8.0hz,1h),6.79(s,2h),6.54(d,j＝62.6hz,2h),4.02(s,1h),2.89(d,j＝15.5hz,1h),2.71(s,3h),2.32(s,1h),2.23(s,3h),2.03–1.96(m,1h),1.66(s,1h),1.53(d,j＝11.5hz,3h),1.41(s,1h),1.33–1.18(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ149.07,139.32,135.97,129.84,127.85,126.91,121.22,118.03,113.26,107.86,82.45,42.20,39.50,31.83,28.49,27.42,22.39,21.83,20.82.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h24n2[m+h]⁺305.2018,found305.2019.

11、制備化合物4k

將化合物1n(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2i(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4k為白色固體，產(chǎn)率73％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.17(dd,j＝34.0,7.2hz,1h),7.10(t,j＝7.7hz,1h),6.95(d,j＝7.6hz,1h),6.84(d,j＝7.4hz,1h),6.72(t,j＝7.4hz,1h),6.62(t,j＝7.4hz,1h),6.39(dd,j＝13.2,7.6hz,1h),4.28–4.01(m,4h),3.98–3.72(m,1h),3.20–2.90(m,3h),2.73(s,3h),2.59(dd,j＝47.7,15.7hz,1h),2.22(s,3h),1.89(ddt,j＝15.0,11.1,4.7hz,1h),1.79–1.70(m,1h),1.25(dt,j＝66.1,7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ155.74,155.58,149.07,139.58,139.35,132.73,128.43,128.24,128.12,126.64,122.02,121.63,121.15,120.32,118.00,117.90,117.73,107.40,106.81,80.41,61.40,45.76,45.37,45.19,44.57,40.29,35.80,35.66,31.58,31.35,26.84,17.11,14.88,14.66.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc23h27n3o2[m+h]⁺378.2182,found378.2183.

12、制備化合物4l

將化合物1n(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2h(0.5mmol,1.0eq.)、分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制備化合物4l為白色固體，產(chǎn)率69％。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.22–7.04(m,3h),6.85(d,j＝7.4hz,1h),6.71(q,j＝8.0,7.5hz,1h),6.59(t,j＝7.7hz,1h),6.41(d,j＝7.8hz,1h),4.84(s,1h),4.22–3.99(m,3h),3.93–3.70(m,1h),3.24–2.97(m,2h),2.93(d,j＝15.7hz,1h),2.74(s,3h),2.62(dd,j＝48.6,15.8hz,1h),1.99–1.78(m,2h),1.24(dt,j＝59.0,7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ155.80,155.52,148.90,138.03,137.84,132.14,128.49,127.14,127.07,127.00,123.54,122.74,122.18,121.75,118.68,118.32,118.21,118.10,107.62,80.75,80.57,61.46,46.45,45.59,45.47,45.28,40.20,35.65,31.50,31.13,27.05,14.88,14.67.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h24cln3o2[m+h]⁺398.1635,found398.1637.

實(shí)施例3

2,3-二取代吲哚類化合物1'與化合物5的反應(yīng)

制備方法三:將2，3-二取代吲哚類化合物1'(1.0mmol,2.0eq.)、取代的鄰氨基芐醇類化合物5(0.5mmol,1.0eq.),分子篩(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)溶于二氯乙烷(5.0ml)的溶液加熱至50℃下反應(yīng)24小時(shí)。待原料轉(zhuǎn)化完全，反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分離有機(jī)相，水相經(jīng)二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相經(jīng)nahco3溶液、食鹽水洗、無水na2so4干燥。有機(jī)相濃縮后所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化得產(chǎn)物6。

1、制備化合物6a

將9-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑1a(1.85g,10.0mmol,2.0eq.)、2-氨基苯基-1-苯基甲醇5a(1.0g,5.0mmol,1.0eq.)、分子篩(1.0g)以及in(otf)3(280mg,10mol％)溶于二氯乙烷(50ml)的混合物在50℃下反應(yīng)24小時(shí)。待原料轉(zhuǎn)化完全，反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分離有機(jī)相，水相經(jīng)二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相經(jīng)nahco3溶液、食鹽水洗、無水na2so4干燥。有機(jī)相濃縮后所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化得產(chǎn)物6a(1.76g，96％)為白色固體。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.13(s,5h),6.95(t,j＝7.5hz,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),6.81(t,j＝7.6hz,1h),6.60(dt,j＝15.0,7.5hz,2h),6.27(t,j＝7.4hz,1h),6.17(d,j＝7.2hz,1h),5.94(d,j＝7.9hz,1h),4.55(s,1h),3.96(s,1h),2.59(s,3h),2.18(dt,j＝12.6,7.4hz,1h),2.05(dt,j＝12.8,6.6hz,1h),1.90(dt,j＝12.3,6.0hz,1h),1.81(dt,j＝12.7,6.8hz,1h),1.74(dp,j＝12.6,6.3hz,1h),1.42–1.31(m,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ151.22,144.23,138.29,131.95,131.58,128.72,128.00,127.85,127.14,127.04,126.72,126.38,119.96,115.62,115.50,103.92,92.29,63.19,53.83,42.37,38.45,27.77,23.86.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc25h24n2[m+h]⁺353.2018,found353.2019.

實(shí)施例4

對多環(huán)/橋環(huán)吲哚類生物堿類似物進(jìn)行抗腫瘤活性研究，取腫瘤細(xì)胞mcf-7、hela、hepg2和sk-n-mc為檢測細(xì)胞，以cck-8比色法為檢測方法，酶標(biāo)儀以450nm條件下測其吸光度并計(jì)算細(xì)胞抑制率。

實(shí)驗(yàn)藥液的配制：將待測試化合物樣品用少量的dmso溶解配制成儲備液，即按試驗(yàn)最高濃度的1000倍配制儲備液。儲備液保存于-20℃冰箱中備用。

人乳腺癌細(xì)胞(mcf-7)、宮頸癌細(xì)胞(hela)、人成纖維肉瘤細(xì)胞(ht1080)、肝癌細(xì)胞(hepg2)以及人神經(jīng)上皮瘤細(xì)胞(sk-n-mc)的培養(yǎng)：為貼壁生長細(xì)胞，常規(guī)培養(yǎng)于dmem培養(yǎng)液內(nèi)(含10％胎牛血清、青鏈霉素)，置于37℃、5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每隔3-5d傳代一次。取對數(shù)生長期的腫瘤細(xì)胞，調(diào)細(xì)胞懸液濃度為1-1.5x10³個(gè)/ml。在96孔板培養(yǎng)板中每孔加細(xì)胞懸液100μl，置于37℃、5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。培養(yǎng)24h后，分別按設(shè)計(jì)加入藥液。將測試藥液分別加入各孔中(體系中的藥物濃度為10微摩爾)，設(shè)6個(gè)平行孔。實(shí)驗(yàn)分為藥物試驗(yàn)組(分別加入不同測試藥物)、對照組(只加培養(yǎng)液和細(xì)胞，不加測試藥物)和空白組(只加培養(yǎng)液，不加細(xì)胞和測試藥物)。將加藥后的96孔板置于37℃、5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。熊果酸(ursolicacid，ua)作為陽性對照藥物，其活性按照測試樣品的方法測定。藥物處理48h后，向每孔加入10μl的cck-8溶液，將培養(yǎng)板置于培養(yǎng)箱內(nèi)孵育1-4小時(shí)。用酶標(biāo)儀測定各孔在450nm處的od值，計(jì)算細(xì)胞抑制率。

細(xì)胞抑制率(％)＝(對照組od值-實(shí)驗(yàn)組od值)/(對照組od值-空白孔o(hù)d值)x100％

測得的細(xì)胞抑制率見附表1所示。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明中涉及的多環(huán)/橋環(huán)吲哚類生物堿類似物對人乳腺癌細(xì)胞(mcf-7)、宮頸癌細(xì)胞(hela)、肝癌細(xì)胞(hepg2)以及人神經(jīng)上皮瘤細(xì)胞(sk-n-mc)等腫瘤細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用。具有開發(fā)成為新型抗腫瘤藥物的潛力。

表1.多環(huán)/橋環(huán)吲哚類生物堿類似物對腫瘤細(xì)胞的抑制作用

*相關(guān)結(jié)果以單獨(dú)介質(zhì)dmso作為空白底色進(jìn)行對照，具體數(shù)值為平均值(六個(gè)樣品)±標(biāo)準(zhǔn)誤差(mtt)

綜上所述，本發(fā)明有效克服了現(xiàn)有技術(shù)中的種種缺點(diǎn)而具高度產(chǎn)業(yè)利用價(jià)值。

上述實(shí)施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術(shù)的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實(shí)施例進(jìn)行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術(shù)思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應(yīng)由本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。