本發(fā)明涉及屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體25-羥基grundmann’s酮的制備方法。

背景技術(shù)：

1936年，人們從鱈魚(yú)中發(fā)現(xiàn)了維生素d3。以后發(fā)現(xiàn)了維生素d3的生理功能是促進(jìn)腸道鈣吸收，誘導(dǎo)骨質(zhì)鈣磷沉著和防止佝僂病。人體中的維生素d3由表皮和皮膚組織中的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化而來(lái)，或來(lái)自于食物。在肝臟羥基化酶的作用下，維生素d3側(cè)鏈的25位發(fā)生羥基化，又在腎臟羥基化酶的作用下，a環(huán)的1位羥基化，轉(zhuǎn)化為活性維生素d3(骨化三醇)，即1α,25-(oh)2d3，是維生素d3起生理作用的基本形式。維生素d受體不僅存在于小腸、骨胳和腎臟，還存在于人體的各種組織以及各種癌細(xì)胞中?；钚跃S生素d3通過(guò)與維生素d受體結(jié)合，作用于多種靶組織，生理作用也多種多樣，不僅能調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，還具有誘導(dǎo)細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)等功能?；钚跃S生素d3類藥物骨化三醇、艾爾骨化醇、馬沙骨化醇、鈣泊三醇、他骨化醇等在臨床上用于治療骨質(zhì)疏松、腎透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病和干癬等皮膚病等?；钚跃S生素d3衍生物還有望用于治療癌癥、自身免疫性腦脊髓炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、i型糖尿病和炎性腸病等。

25-羥基grundmann’s酮是多種活性維生素d3類藥物及活性維生素d3衍生物合成的共通中間體，包括骨化二醇，骨化三醇以及艾爾骨化醇等。雖然已有文獻(xiàn)對(duì)25-羥基grundmann’s酮的合成方法報(bào)道，但在側(cè)鏈引入、仲羥基保護(hù)基脫保護(hù)等方面，存在副反應(yīng)多、總收率低等問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一是提供一種活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體的制備方法，該方法步驟簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高，能夠大量制備25-羥基grundmann’s酮。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體的制備方法，將二醇衍生物2經(jīng)碘取代獲得化合物3，化合物3經(jīng)過(guò)羥基反應(yīng)得到化合物4，化合物4經(jīng)過(guò)邁克爾加成反應(yīng)得到化合物5，化合物5經(jīng)過(guò)親核加成反應(yīng)得到化合物6，化合物6經(jīng)過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物7，化合物7經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到化合物1，即活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體(25-羥基grundmann’s酮)。

首先，本發(fā)明通過(guò)該合成工藝路線合成了25-羥基grundmann’s酮。其次，本發(fā)明的工藝中每個(gè)步驟生產(chǎn)的產(chǎn)物的產(chǎn)率較高，使得生產(chǎn)25-羥基grundmann’s酮具有較高的產(chǎn)率。第三，本發(fā)明的工藝步驟簡(jiǎn)單使得副產(chǎn)物較少，且產(chǎn)品收率高，能夠適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

二醇衍生物2的結(jié)構(gòu)式為：

化學(xué)物3的結(jié)構(gòu)式為：

化學(xué)物4的結(jié)構(gòu)式為：其中，r為保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基硅基(tbs)、三甲基硅基(tm4s)、三乙基硅基(tes)等；

化學(xué)物5的結(jié)構(gòu)式為：其中，r為保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基硅基(tbs)、三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)等；

化學(xué)物6的結(jié)構(gòu)式為：其中，r為保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基硅基(tbs)、三甲基硅基(6tms)、三乙基硅基(tes)等；

化學(xué)物7的結(jié)構(gòu)式為：

其合成路線如下：

本發(fā)明的目的之二是提供一種上述制備方法在制備活性維生素d3類藥物中的應(yīng)用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明提出了一種步驟更為簡(jiǎn)單的制備方法，防止步驟復(fù)雜帶來(lái)的原料損失，從而提高了25-羥基grundmann’s酮的生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)，該方法中每個(gè)步驟生產(chǎn)的產(chǎn)物的產(chǎn)率較高，使得生產(chǎn)25-羥基grundmann’s酮具有較高的產(chǎn)率，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本。

附圖說(shuō)明

構(gòu)成本申請(qǐng)的一部分的說(shuō)明書(shū)附圖用來(lái)提供對(duì)本申請(qǐng)的進(jìn)一步理解，本申請(qǐng)的示意性實(shí)施例及其說(shuō)明用于解釋本申請(qǐng)，并不構(gòu)成對(duì)本申請(qǐng)的不當(dāng)限定。

圖1為本發(fā)明的活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體的制備方法的合成路線圖；

圖2為實(shí)施例1的合成路線圖。

具體實(shí)施方式

應(yīng)該指出，以下詳細(xì)說(shuō)明都是例示性的，旨在對(duì)本申請(qǐng)?zhí)峁┻M(jìn)一步的說(shuō)明。除非另有指明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本申請(qǐng)所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。

需要注意的是，這里所使用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述具體實(shí)施方式，而非意圖限制根據(jù)本申請(qǐng)的示例性實(shí)施方式。如在這里所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數(shù)形式也意圖包括復(fù)數(shù)形式，此外，還應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)在本說(shuō)明書(shū)中使用術(shù)語(yǔ)“包含”和/或“包括”時(shí)，其指明存在特征、步驟、操作、器件、組件和/或它們的組合。

本發(fā)明中所述的活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體(25-羥基grundmann’s酮)，英文名為25-hydroxygrundmann'sketone，化學(xué)名為(1r,3ar,7ar)-octahydro-1-[(1r)-5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-7a-methyl-4h-inden-4-one，結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明中所述的二醇衍生物2可以由維生素d2經(jīng)過(guò)氧化后還原獲得，也可以由其他方式獲得。

正如背景技術(shù)所介紹的，現(xiàn)有技術(shù)中存在現(xiàn)有合成25-羥基grundmann’s酮存在副反應(yīng)多、總收率低的不足，為了解決如上的技術(shù)問(wèn)題，本申請(qǐng)?zhí)岢隽艘环N活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體的制備方法。

本發(fā)明的一種典型的實(shí)施方式中，如圖1所示，提供了一種活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體的制備方法，將二醇衍生物2經(jīng)碘取代獲得化合物3，化合物3經(jīng)過(guò)羥基反應(yīng)得到化合物4，化合物4經(jīng)過(guò)邁克爾加成反應(yīng)得到化合物5，化合物5經(jīng)過(guò)親核加成反應(yīng)得到化合物6，化合物6經(jīng)過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物7，化合物7經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到化合物1，即活性維生素d3類藥物cd環(huán)中間體(25-羥基grundmann’s酮)。

二醇衍生物2的結(jié)構(gòu)式為：

化學(xué)物3的結(jié)構(gòu)式為：

化學(xué)物4的結(jié)構(gòu)式為：其中，r為保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基硅基(tbs)、三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)等；

化學(xué)物5的結(jié)構(gòu)式為：其中，r為保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基硅基(tbs)、三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)等；

化學(xué)物6的結(jié)構(gòu)式為：其中，r為保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基硅基(tbs)、三甲基硅基(6tms)、三乙基硅基(tes)等；

化學(xué)物7的結(jié)構(gòu)式為：

首先，本發(fā)明通過(guò)該合成工藝路線合成了25-羥基grundmann’s酮。其次，本發(fā)明的工藝中每個(gè)步驟生產(chǎn)的產(chǎn)物的產(chǎn)率較高，使得生產(chǎn)25-羥基grundmann’s酮具有較高的產(chǎn)率。第三，本發(fā)明的工藝步驟簡(jiǎn)單使得副產(chǎn)物較少，且產(chǎn)品收率高，能夠適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

為了提高化合物3的產(chǎn)率，優(yōu)選的，向二醇衍生物2的溶液中加入三苯基膦、咪唑及碘，攪拌反應(yīng)一段時(shí)間。

為了得到二醇衍生物2的溶液，進(jìn)一步優(yōu)選的，采用四氫呋喃作為溶劑溶解二醇衍生物2。

為了提高原料的反應(yīng)效率，進(jìn)一步優(yōu)選的，二醇衍生物2、三苯基膦、咪唑、碘的摩爾比為1:1.0～1.1:3.0～3.5:1.3～1.5。

為了降低副反應(yīng)的進(jìn)行，進(jìn)一步提升化合物3的收率，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述攪拌反應(yīng)時(shí)間為7～8h。

為了降低下一步驟的副反應(yīng)，進(jìn)一步優(yōu)選的，對(duì)攪拌反應(yīng)后的溶液進(jìn)行純化處理，其步驟為，先加入飽和nahco3溶液進(jìn)行淬滅反應(yīng)，再進(jìn)行萃取，然后對(duì)萃取后的有機(jī)相進(jìn)行洗滌干燥，最后進(jìn)行柱層析獲得化合物3。

為了提高化合物4的收率，優(yōu)選的，向化合物3的溶液中加入堿和氯硅烷，在冰浴下攪拌反應(yīng)一段時(shí)間。

為了得到化合物3的溶液，進(jìn)一步優(yōu)選的，采用二氯甲烷作為溶劑溶解化合物3。

為了提高原料的反應(yīng)效率，進(jìn)一步優(yōu)選的，化合物3、堿和氯硅烷的比為1:0.4～0.6:1～1.5，g:g:ml。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述堿為2,6-二甲基吡啶或咪唑，所述氯硅烷為叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷。

為了降低下一步驟的副反應(yīng)，進(jìn)一步優(yōu)選的，對(duì)攪拌反應(yīng)后的溶液進(jìn)行純化處理，其步驟為，先進(jìn)行萃取，然后對(duì)萃取后的有機(jī)相進(jìn)行洗滌干燥，最后進(jìn)行柱層析獲得化合物4。

優(yōu)選的，所述化合物5的制備步驟為，將鋅粉和氯化鎳加入至吡啶后攪拌均勻，再加入丁烯酮在惰性氣體的保護(hù)下加熱反應(yīng)一段時(shí)間，冷卻后獲得反應(yīng)液，然后向所述反應(yīng)液中逐滴加入化合物4的溶液繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間。所述惰性氣體為氧化性較弱的氣體，如氮?dú)?、氦氣、氬氣等?/p>

進(jìn)一步優(yōu)選的，鋅粉、氯化鎳、丁烯酮的比為5:1:419～420，mol:mol:ml；鋅粉與化合物4的摩爾比為1:1.2～1.5。

優(yōu)選的，向化合物5的溶液中滴加格式試劑，滴加完畢后反應(yīng)一段時(shí)間。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述格式試劑為甲基溴化鎂。

進(jìn)一步優(yōu)選的，滴加完畢后反應(yīng)12～17h。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述格式試劑與化合物5的摩爾比為1:4～4.5。

優(yōu)選的，制備化合物7所用的脫保護(hù)基試劑為四丁基氟化銨(tbaf)、hf/mecn或樟腦磺酸。

優(yōu)選的，化合物7制備化合物1所用的氧化劑為過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽(oxone)。

進(jìn)一步優(yōu)選的，化合物7與oxone的摩爾比為1:2～3。本發(fā)明中化合物7與oxone的摩爾比是指化合物7與oxone中的有效成分過(guò)硫酸氫鉀(khso5)的摩爾比。

進(jìn)一步優(yōu)選的，向化合物7的溶液中加入四丁基溴化銨(bu4nbr)、oxone及四甲基哌啶氮氧化物(tempo)，室溫下反應(yīng)一段時(shí)間。所述室溫為15～30℃。

更進(jìn)一步優(yōu)選的，化合物7:tempo:oxone:bu4nbr的摩爾比為1:0.05:2.3:0.1。

本發(fā)明還提供一種上述制備方法在制備活性維生素d3類藥物中的應(yīng)用。

為了使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更加清楚地了解本申請(qǐng)的技術(shù)方案，以下將結(jié)合具體的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本申請(qǐng)的技術(shù)方案。

實(shí)施例1

二醇衍生物2的合成

將維生素d2(20.0g，50.4mmol)溶于320ml二氯甲烷和80ml甲醇的混合溶液中，通入臭氧，-78℃下攪拌反應(yīng)3h，停止通入臭氧，通入n2直至藍(lán)色消失。分兩次加入nabh4(20.0g,0.528mol),停止制冷，電動(dòng)攪拌過(guò)夜。加入飽和nh4cl溶液、1nhcl溶液淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取多次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得二醇衍生物2(白色固體狀)7.06g，收率71％。

由二醇衍生物2制備獲得25-羥基grundmann’s酮的過(guò)程，如圖2所示，

(1)化合物3的合成

將二醇衍生物2(12.4g，58.4mmol)溶于thf(300ml)中，依次加入三苯基膦(16.12g，61.5mmol)，咪唑(12g，176.5mmol)，碘(20g，78.8mmol)，攪拌反應(yīng)8h。加入飽和nahco3溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取2次，有機(jī)相分別用飽和硫代硫酸鈉溶液、食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝60/1)得化合物3(無(wú)色油狀物)17g，收率90％。

(2)化合物4的合成

將上步制得的化合物3(15g，46.6mmol)，用100ml二氯甲烷溶解，冰浴下攪拌10分鐘后加入咪唑(6.66g，97.8mmol)，三乙基氯硅烷(15ml)，攪拌反應(yīng)2h。用二氯甲烷萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析(石油醚)，得化合物4(無(wú)色油狀物)20.3g,收率100％。

(3)化合物5的合成

250ml圓底燒瓶中依次加入鋅粉(25.85g，0.395mol)，nicl2.6h2o(10.25g，79mmol)，100ml吡啶，室溫下攪拌均勻后，加入丁烯酮(33.15ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下65℃反應(yīng)2h后，降至25℃。將上步制得的化合物4(23g，52.7mmol)用20ml吡啶溶解后緩慢滴加至上述反應(yīng)液，攪拌反應(yīng)7h。用乙酸乙酯萃取，水洗，稀鹽酸洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析(p/e＝60:1)得化合物5(無(wú)色油狀物)13g，收率78.3％。

(4)化合物6的合成

將上步制得的化合物5(13g，34.2mmol)用100ml四氫呋喃溶解后，冰浴下慢慢滴加甲基溴化鎂(22.89ml，7.63mmol)，攪拌反應(yīng)17小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，得化合物6(粗品)12.4g。

(5)化合物7的合成

將上步制得的化合物6(12.4g，粗品)溶于100ml甲醇中，加入樟腦磺酸(10.9g，46.9mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)7h。用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，重結(jié)晶(p/e＝5:1)，得化合物7(白色固體)6.552g，兩步收率(以化合物5計(jì))68％。

(6)25-羥基grundmann’s酮1的合成

將上步制得的化合物7(6.97g，24.7mmol)用150ml二氯甲烷溶解后，依次加入bu4nbr(798mg，2.48mmol)，oxone(19.7g，(含khso58.59g,56.81mmol))，tempo(199.4mg，1.28mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)5.5h。用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析(pe/ea＝5/1)得化合物1(無(wú)色油狀)6.5g，收率94％。

二醇衍生物2制備獲得25-羥基grundmann’s酮的路線總收率45％。

上述雖然結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但并非對(duì)發(fā)明保護(hù)范圍的限制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。