一種注射用復方維生素藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用復方維生素藥物組合物及其制備方法，屬于制藥領域。
【背景技術】
[0002] 復方維生素注射液靜脈補充營養(yǎng)成分，用來改善患者全身的營養(yǎng)狀態(tài)，延長患者 的生命。用于一些通過食物無法充分攝取微生素時的補給，如消耗性疾病、妊娠婦女、哺乳 婦女等；用于由于疾病或手術因素而導致的七日以上無法進食，或是進食量無法維持身體 所需而又要接受進一步的治療或手術以及短腸癥的病人。隨著人們生活水平的提高，全靜 脈營養(yǎng)臨床應用日益廣泛，市場潛力巨大。
[0003] 基于市場和患者的需求，日本扶桑藥品工業(yè)株式會社研究開發(fā)了復合維生素水針 制劑-復方維生素注射液（Plevita S Injection)于1985年8月在日本上市，該注射液 由維生素 Bl、維生素 B2和維生素 C三種維生素組成，適用于缺乏維生素 B2、維生素 C及維 生素 Bl的人群，經過二十多年的臨床研究證明其安全有效。
[0004] 但是該注射液作為水針制劑存在局限性。首先，原料藥維生素 C、維生素 Bl和維生 素 B2在水中均不穩(wěn)定，尤其是注射液的常規(guī)終端滅菌下，這些藥物往往含量下降明顯，有 關物質增加顯著，成品在運輸和儲存過程中穩(wěn)定性差。其次，為了提高制劑的穩(wěn)定性，常常 要額外添加輔料增溶劑、抗氧劑、螯合劑等，如丙二醇、異地酸二鈉等，而這些輔料會增加用 藥的安全隱患，因此注射劑添加輔料的原則是：盡量避免添加輔料，將影響產品安全性的因 素降到最低。第三，水針制劑在運輸和貯藏條件下存在一定局限。所以開發(fā)凍干粉針劑成 為大勢所趨。
[0005] 因此，研發(fā)人員希望研究出凍干粉針劑代替注射液。對復方維生素凍干粉針劑研 究與開發(fā)眾多，例如專利申請?zhí)枮?00910091027. 5公開了一種復方維生素 C注射劑藥物 組合物；一種復方維生素 C注射劑藥物組合物，原料為維生素 B15重量份，核黃素磷酸鈉 (以核黃素計）5重量份，維生素 C 200重量份，維生素 C與陽離子交換樹脂混合，得到維生 素 C鈉，與維生素 B1、核黃素磷酸鈉制備成注射液。其中VC與陽離子交換樹脂的重量比為 1:1-100 ;VC與陽離子交換樹脂的重量比為1:10-50。制備方法為：維生素 C加陽離子交換 樹脂混合完全，加入乙醇，攪拌，過濾，濾液干燥，干燥物為維生素 C鈉。維生素 C鈉、維生素 B1、核黃素磷酸鈉、藥用輔料溶解，調節(jié)溶液pH值4. 0-6. 0,然后加0. 01-0. 05% (重量/體 積的）活性炭，靜置脫炭過濾，滅菌，灌裝，冷凍干燥即得。
[0006] 以上專利申請中將維生素 C全部用陽離子交換樹脂混合制成維生素 C鈉，此過程 中維生素 C的量有損失，而且為達到制劑要求的pH值，依然要使用pH調節(jié)劑，因此并不能 避免因加入PH調節(jié)劑對維生素 C鈉、維生素 Bl和核黃素的影響，該制劑過程仍會生成有關 物質，降低了產品質量和穩(wěn)定性。更嚴重的問題是，陽離子交換樹脂很難去除，因此該方法 增加了不必要的輔料、影響了產品的安全性，增加了用藥風險。
[0007] 又如專利CN102552294B公開了一種注射用復方維生素凍干粉針劑組合物，制備 方法是：稱取甘氨酸，加注射用水配置成20%的甘氨酸溶液，再分別稱取維生素 B1、核黃素 磷酸鈉、維生素 C，依次加入甘氨酸溶液攪拌溶解，加注射用水至90%總配液量，攪拌均勻； 用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至3. 5-4. 5,加0. 03% (g/ml)針用活性炭，充氮攪拌吸附15min， 除炭過濾，補液至全量，經0. 22 μ m濾器過濾，將濾液無菌灌裝，冷凍干燥，即得。
[0008] 維生素 C具有較強的還原性，對pH值敏感，加熱或在溶液中易氧化分解，在堿性條 件下更易被氧化。氫氧化鈉堿性強，PH值高，具有強腐蝕性，溶解時發(fā)熱。上述專利直接使 用氫氧化鈉調節(jié)含有維生素 C的溶液的pH值，導致局部溶液pH值和溫度變化波動大，而且 氫氧化鈉還與維生素 C產生大量的CO2氣泡，這些都加速了維生素 C的分解，導致含量降低， 雜質增加，產品質量和穩(wěn)定性下降。此外等待氣泡消失的過程，也延長了配液操作的時間。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的主要目的是提供一種注射用復方維生素藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明的第二個目的是提供這種注射用復方維生素藥物組合物的制備方法。
[0011] 為實現上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：
[0012] 一種注射用復方維生素藥物組合物，單位制劑的活性成分為維生素 BI 10mg，核黃 素磷酸鈉以核黃素計5mg和維生素 C 200mg。
[0013] 所述組合物的處方為維生素 BllOg，核黃素磷酸鈉6. 355g (以核黃素計5g)，維生 素 C 3-120g，維生素 C鈉 90-230g，甘氨酸300g，依地酸鈣鈉 0. 5g，注射用水加至3000ml，制 成1000支。
[0014] 所述組合物的處方優(yōu)選為：維生素 BllOg，核黃素磷酸鈉 6.355g(以核黃素計5g)， 維生素 C 25. 7g，維生素 C鈉 195. 6g，甘氨酸300g，依地酸鈣鈉 0. 5g，注射用水加至3000ml， 制成1000支。
[0015] 本發(fā)明將維生素 C和維生素 C鈉以特定量的關系組合成緩沖體系，使溶液中存在 穩(wěn)定的緩沖對，緩沖體系的pH值為4. 0-6. 0,溶液pH值穩(wěn)定且波動變化小，不必向溶液中加 入PH調節(jié)劑即可滿足制劑對pH值要求，減少了工序，降低了操作難度，節(jié)約了工時，有效避 免了因加入PH調節(jié)劑導致維生素 C等活性成分的降解，提高了維生素 C的穩(wěn)定性，同時降 低了有關物質的生成量，整體提商了廣品的質量。
[0016] 所述注射用復方維生素藥物組合物的制備方法如下：稱取3-120g維生素 C和 90-230g維生素 C鈉，加入到1800-2700ml的注射用水中，攪拌使其溶解；加入300g甘氨酸 和0. 5g依地酸鈣鈉，攪拌溶解，再加入IOg維生素 Bl和6. 355g核黃素磷酸鈉（以核黃素 計5g)攪拌溶解；加入重量體積比為0. 05 %的針用活性炭，攪拌30分鐘后過濾，然后補加 300-1200ml注射用水至3000ml ;經0. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝成1000個制劑單位，冷凍 干燥，即得。
[0017] 優(yōu)選的制法為：稱取25. 7g維生素 C和195. 6g維生素 C鈉，加入到1800ml的注射 用水中，攪拌使其溶解；加入300g甘氨酸和0. 5g依地酸鈣鈉，攪拌使其溶解，再加入IOg維 生素 Bl和6. 355g核黃素磷酸鈉（以核黃素計5g)攪拌溶解，加入重量體積比為0. 05%的 針用活性炭，攪拌30分鐘后過濾，然后補加1200ml注射用水至3000ml ;經0. 22 μ m微孔濾 膜過濾，灌裝成1000個制劑單位，冷凍干燥，即得。
[0018] 所述冷凍干燥為：產品入冷凍干燥箱，預凍至-40°c以下，結晶升溫至-12°c，再降 溫到-40°C以下，抽真空后升溫至40°C，在此溫度下保溫8h，凍干結束。
[0019] 一種注射用復方維生素藥物組合物的制備方法，稱取3-120g維生素 C和90-230g 維生素 C鈉，加入到1800-2700ml的注射用水中，攪拌使其溶解；加入300g甘氨酸和0. 5g依 地酸鈣鈉，攪拌溶解，再加入IOg維生素 Bl和6. 355g核黃素磷酸鈉（以核黃素計5g)攪拌 溶解；加入重量體積比為〇. 05%的針用活性炭，攪拌30分鐘后過濾，然后補加300-1200ml 注射用水至3000ml ;經0. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝成1000個制劑單位，