專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含12種維生素的藥物組合物的制作方法
一種含12種維生素的藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含12種維生素的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
12種復(fù)合維生素注射劑為胃腸外營(yíng)養(yǎng)靜脈注射制劑，本品為含有水溶性維生素和脂溶性維生素的復(fù)合維生素制劑，可供成人和11歲以上兒童補(bǔ)充維生素，適用于經(jīng)胃腸道營(yíng)養(yǎng)攝取不足(如營(yíng)養(yǎng)不良或胃腸道吸收障礙等)，或經(jīng)胃腸營(yíng)養(yǎng)禁忌者?？捎糜谶B續(xù)發(fā)生的嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改變下機(jī)體新陳代謝的應(yīng)急反應(yīng)和組織營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況。本品可以提供必需維生素的攝入量以維持機(jī)體正常反應(yīng)和修復(fù)。
現(xiàn)有技術(shù)對(duì)12種復(fù)合維生素注射劑的研究主要集中在對(duì)其各組分實(shí)現(xiàn)互溶方面，即主要通過(guò)研究不同的增溶劑和助溶劑來(lái)增加脂溶性成分的溶解，實(shí)現(xiàn)與水溶性維生素互相溶解，制造出含有全部12種組分的注射劑；也有將水溶性維生素和脂溶性維生素分開(kāi)裝的辦法，在臨床使用時(shí)臨時(shí)配制，不僅操作不便而且容易染菌。由于各種維生素成分對(duì)光、熱、PH敏感，特別是對(duì)金屬離子催化作用敏感，因此在制備過(guò)程中要克服金屬離子的作用；因維生素為細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的物質(zhì)，極易細(xì)菌繁殖，又不宜高溫滅菌，所以對(duì)生產(chǎn)有嚴(yán)格的要求，否則產(chǎn)品將因無(wú)菌檢查不合格而無(wú)法出廠(chǎng)使用。此外12種復(fù)合維生素制劑中大部分組分很容易被氧化，如消旋α-生育酚(維生素E)、維生素C等，長(zhǎng)時(shí)間放置后，消旋 α -生育酚、維生素C的含量顯著下降。為克服上述缺陷，現(xiàn)有技術(shù)中采用螯合劑、抗氧劑、 防腐劑來(lái)解決易氧化和易染菌問(wèn)題，如依地酸二鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、丁基羥基茴香醚、二叔丁對(duì)苯甲酚、苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸酯鈉類(lèi)等.然而這些成分有的只能用在水溶性成分上，有的只能單用在脂溶性的成分中；并且這些成分毒性較大，對(duì)人體有較大的毒副作用，特別是這些成分直接通過(guò)靜脈注射進(jìn)入血液，對(duì)人體的危害就更大，因此各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)對(duì)其用量都作出了嚴(yán)格的限制，有的甚至禁止在藥品上作為附加劑使用.因此需要尋找對(duì)人體無(wú)害的以及能同時(shí)對(duì)水溶性和脂溶性成分起抗氧和防腐作用的抗氧劑和防腐劑， 以提高含12種復(fù)合維生素注射制劑的質(zhì)量和安全性，這是目前生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的含12種復(fù)合維生素注射制劑的必須要解決的難題，但至今為止并沒(méi)有得到解決。發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種含12種維生素的藥物組合物，該組合物中不含對(duì)人體有害的抗氧劑和防腐劑成分，同時(shí)對(duì)水溶性和脂溶性成分有抗氧和防腐作用的，因而使產(chǎn)品質(zhì)量也更加穩(wěn)定，臨床應(yīng)用更安全。
本發(fā)明的目的是提供一種含12種維生素的藥物組合物，該組合物采用一種不含有害成分的抗氧劑和防腐劑，同時(shí)能對(duì)水溶性和脂溶性成分都具有抗氧和防腐作用，可以使制劑中的活性成分含量更加穩(wěn)定，所述的注射制劑包括注射液和凍干粉針劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種含12種維生素的藥物組合物的制備方法.
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種含12種維生素的藥物組合物，其特征在于是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射制劑
維生素A棕櫚酸酯280.0-420.0 萬(wàn) IU四水合輔羧酶4.64-6.96g核黃素磷酸鈉4.53-6.80g維生素B124.8-7.2mg維生素D317,6-26.4 萬(wàn) IU維生素B64.4-6.6g維生素C100.0-150.0g煙酰胺36.8-55.2g
葉酸331.2-496.8mg消旋α -生育酚8.16-12.24g生物素55.2-82.8mg右泛醇12.92-19.38g；甘氨膽酸112.0-168.0g大豆磷脂90.0-135.0g鹽酸半胱氨酸1.0-5.0 g檸檬酸1.0-10.0g賦型劑250.0-300.0 g氫氧化鈉適量注射用水適量ρΗ5.0—7.0;
制成1000 瓶;
所述注射制劑是凍干粉針劑、注射液中的一種，制備注射液時(shí)不加賦型劑；
所述賦型劑是甘氨酸和甘露醇中的一種。
一種含12種維生素的藥物組合物，是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射制劑
維生素A棕櫚酸酯350.0 萬(wàn) IU四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素B126. Omg維生素D322.0 萬(wàn) IU維生素B65.5g維生素C125.0g煙酰胺46.0g葉酸414.0mg消旋α -生育酚10.2g生物素69.0mg右泛醇16.15g大豆磷脂112.5g甘氨膽酸140.0 g檸檬酸5.Og鹽酸半胱氨酸1-5 g甘氨酸250.0 g氫氧化鈉適量注射用水適量PH6.0;
制成凍干粉針劑1000瓶，制備注射液時(shí)不加甘氨酸。
一種含12種維生素的藥物組合物的制備方法，其特征為包括以下步驟
(1)注射液制備
a.將注射用水加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；
b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環(huán)境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解，再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用；
c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；
d.在充氮環(huán)境下其余維生素用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解，與上述備用液合并，調(diào)節(jié)PH為5. 0-7. 0，加入活性炭，攪拌，過(guò)濾，加注射用水至全量，精濾，無(wú)菌濾過(guò)， 灌裝，即得。
(2)凍干粉針劑制備
a.將注射用水加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；
b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環(huán)境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解，再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，備用；
c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；
d.在充氮環(huán)境下用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解其余維生素及賦型劑，與上述備用液合并，調(diào)節(jié)PH為5. 0-7.0，加入活性炭，攪拌，粗濾，精濾，無(wú)菌濾過(guò)，分裝于西林瓶中，每瓶2. 5ml，常規(guī)凍干即得。
申請(qǐng)人在研究中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)所采用常規(guī)的抗氧化劑雖然對(duì)于制劑整體穩(wěn)定性有提高，但制劑長(zhǎng)時(shí)間放置后，特別是穩(wěn)定性比較差的消旋α-生育酚(維生素E)和維生素C含量隨時(shí)間放置下降明顯；因?yàn)楸酒反蟛糠纸M份對(duì)熱敏感，故生產(chǎn)中不能采用高溫滅菌而現(xiàn)有技術(shù)所采用常規(guī)的抗氧化劑有的只對(duì)脂溶性維生素起作用，有的只對(duì)水溶性維生素起作用，難以適用于同時(shí)含有脂溶性維生素和水溶性維生素成分的制劑；同時(shí)現(xiàn)有技術(shù)中所用的抗氧劑對(duì)機(jī)體均具有一定毒性，而現(xiàn)有技術(shù)中所用的防腐劑同樣對(duì)機(jī)體具有毒性，但制備12種維生素制劑又必需要使用這二種輔助劑，否則就無(wú)法保證制劑的質(zhì)量穩(wěn)定和產(chǎn)品的安全性.
申請(qǐng)人通過(guò)大量研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用檸檬酸和鹽酸半胱氨酸的組合時(shí)，制劑的各組分長(zhǎng)期儲(chǔ)藏，不被氧化，含量穩(wěn)定性有預(yù)料不到的提高，同時(shí)又具有防腐劑作用，產(chǎn)品染菌率為0 ；對(duì)水溶性和脂溶性維生素成分可以同時(shí)起抗氧和防腐作用的，這是我們意料之外的發(fā)現(xiàn)；最優(yōu)選檸檬酸為5. Og ；鹽酸半胱氨酸為1. 5g。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在優(yōu)選檸檬酸為5. Og ；鹽酸半胱氨酸為1. 5g條件下，制劑的不溶性微粒更加穩(wěn)定，這又是我們意料之外的發(fā)現(xiàn)；由于上述制劑經(jīng)常在靜脈注射中使用，這種使制劑中不溶性微粒更加穩(wěn)定的作用，對(duì)于保證制劑的臨床使用安全具有重要意義。
抗氧化劑實(shí)驗(yàn)結(jié)果
為比較不同抗氧劑對(duì)制劑抗氧化效果的影響，我們按以下處方制備含12種維生素的藥物組合物的注射液制劑和凍干粉針劑。
維生素A棕櫚酸酯350.0 萬(wàn) IU四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素1 6. Omg維生素D322.0 萬(wàn) IU維生素B65.5g維生素C125.0g煙酰胺46.0g葉酸414.0mg消旋α -生育酚10.2g生物素69.0mg右泛醇16.15g
大豆磷脂112.5g甘氨膽酸140 g檸檬酸5.Og鹽酸半胱氨酸1.5 g氫氧化鈉適量PH6.0注射用水5000ml;
按本發(fā)明注射液制備方法制成注射液1000瓶.
其中使用的各種不同對(duì)比抗氧化劑實(shí)驗(yàn)組別分別為
對(duì)比制劑1 在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入亞硫酸氫鈉 IOg ；對(duì)比制劑2 在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入焦亞硫酸鈉IOg ；對(duì)比制劑3 在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，鹽酸半胱氨酸，加入依地酸二鈉IOg ；
對(duì)比制劑4 在上述制劑處方中，去掉鹽酸半胱氨酸，只加檸檬酸5g ；
對(duì)比制劑5 在上述制劑處方中，去掉檸檬酸，只加鹽酸半胱氨酸至IOg ；
本申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)組抗氧化劑組合分別為
實(shí)驗(yàn)組1 在上述制劑處方中，調(diào)整檸檬酸為lg，鹽酸半胱氨酸為Ig ；
實(shí)驗(yàn)組2 在上述制劑處方中，調(diào)整檸檬酸為10g，鹽酸半胱氨酸為5g ；
實(shí)驗(yàn)組3 在上述制劑處方中，調(diào)整檸檬酸為10g，鹽酸半胱氨酸為Ig ；
實(shí)驗(yàn)組4 在上述制劑處方中，調(diào)整檸檬酸為Ig和鹽酸半胱氨酸為5g ；
實(shí)驗(yàn)組5 為上述制劑處方，即檸檬酸為5g和鹽酸半胱氨酸1. 5g。
由于維生素E(消旋α-生育酚)和維生素C(抗壞血酸)是其中的最不穩(wěn)定性成分，因此實(shí)驗(yàn)中以維生素E和維生素C的含量變化進(jìn)行考察各抗氧化劑的效果。
由于制劑長(zhǎng)時(shí)間放置(二年)，時(shí)間越長(zhǎng)對(duì)含量影響越大，為更好比較，申請(qǐng)人將上述組分的制劑各100支在溫度為25 士 2°C，相對(duì)濕度為60% 士 10%條件下放置M個(gè)月， (此藥品的有效期是二年，儲(chǔ)藏溫度為15°C，試驗(yàn)條件比貯存要求嚴(yán)格)，并于0月含量為 100%,計(jì)算M個(gè)月后消旋α -生育酚和維生素C的含量，結(jié)果見(jiàn)表1.
表1注射液放置M個(gè)月后消旋α -生育酚和維生素C含量結(jié)果
權(quán)利要求
1. 一種含12種維生素的藥物組合物，其特征在于是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射制劑 維生素A棕櫚酸酯280.0-420.0 萬(wàn) IU四水合輔羧酶4.64-6.96g核黃素磷酸鈉4.53-6.80g維生素B124.8-7.2mg維生素D317.6-26.4 萬(wàn) IU維生素B64.4-6.6g維生素C100.0-150.0g煙酰胺36 8-55.2g葉酸331.2-496.8mg消旋α -生育酚8.16-12.24g生物素55.2-82.8mg右泛醇12.92-19.38g；甘氨膽酸112.0-168.0 g大豆磷脂90.0-135.0g鹽酸半胱氦酸1.0-5.0 g檸檬酸1.0-10.0g賦型劑250.0-300.0 g氫氧化鈉適量注射用水適量ρΗ5.0—7.0;制成1000瓶；所述注射制劑是凍干粉針劑、注射液中的一種，制備注射液時(shí)不加賦型劑； 所述賦型劑是甘氨酸和甘露醇中的一種。
2. —種含12種維生素的藥物組合物，是由下列組分的活性成分和輔料制成的注射制劑維生素A棕櫚酸酯350.0 萬(wàn) IU四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素払26. Omg維生素D322.0 萬(wàn) IU維生素B65.5g維生素C125.0g煙酰胺46.0g葉酸414.0mg消旋α -生育酚10.2g生物素69.0mg右泛醇16.15g大豆磷脂H2.5g甘氨膽酸 140.0 g檸檬酸5 .Og鹽酸半胱氨酸 1-5 g甘氨酸 250.0 g氫氧化鈉適量注射用水適量 PH6.0制成凍干粉針劑1000瓶，制備注射液時(shí)不加甘氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的一種含12種維生素的藥物組合物的制備方法，其特征為包括以下步驟(1)注射液制備a.將注射用水加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環(huán)境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解， 再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環(huán)境下其余維生素用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解，與上述備用液合并，調(diào)節(jié)PH為5. 0-7. 0，加入活性炭，攪拌，過(guò)濾，加注射用水至全量，精濾，無(wú)菌濾過(guò)，灌裝， 即得。(2)凍干粉針劑制備a.將注射用水加熱，將檸檬酸、鹽酸半胱氨酸加入溶解后備用；b.取大豆磷脂，甘氨膽酸，在充氮環(huán)境下加入適量含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸溶液溶解， 再加入維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α -生育酚，混合使溶解，得脂溶性維生素溶液，c.配制氫氧化鈉溶液，取葉酸、生物素，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；d.在充氮環(huán)境下用含檸檬酸、鹽酸半胱氨酸的溶液溶解其余維生素及賦型劑，與上述備用液合并，調(diào)節(jié)PH為5. 0-7. 0，加入活性炭，攪拌，粗濾，精濾，無(wú)菌濾過(guò)，分裝于西林瓶中，每瓶2. 5ml，常規(guī)凍干即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含12種維生素的藥物組合物，其特征在于它是由維生素A棕櫚酸酯、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素B12、維生素D3、維生素B6、維生素C、煙酰胺、葉酸、消旋α-生育酚、生物素、右泛醇、大豆磷脂、甘氨膽酸、檸檬酸、鹽酸半胱氨酸及賦型劑制成的注射制劑，該藥物組合物克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，試驗(yàn)結(jié)果表明，制備得到的注射制劑質(zhì)量長(zhǎng)期穩(wěn)定，臨床使用更安全。
文檔編號(hào)A61K31/355GK102488664SQ20111044858
公開(kāi)日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者鄭飛雄 申請(qǐng)人:鄭飛雄