本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種如式i所示的1,2,4-惡二唑衍生物，包括該化合物的制備方法和在治療ii型糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
ii型糖尿病是一種常見的代謝性紊亂疾病，其患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并未喪失，甚至產(chǎn)生過多，但病人體內(nèi)細胞上的胰島素受體對胰島素的敏感程度降低，導(dǎo)致糖尿病并引發(fā)肥胖癥（thelancet,2014,383,1947）。
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b（proteintyrosinephosphatase1b,ptp1b）是第一個被成功分離的蛋白酪氨酸磷酸酯酶，由435個氨基酸殘基組成，屬于典型的非受體型ptp酶家族（proc.natl.acad.sciusa,1990,87,5148）。早期研究證明，ptp1b能在體外有效的將胰島素受體去磷酸化（j.cell.biol.1996,134,801；j.biol.chem.,1995,270,20503）。敲除ptp1b基因或者運用反義核苷酸(as0)抑制體內(nèi)ptp1b蛋白及mrna的表達不僅可以顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能明顯降低肥胖癥的患病機率（mol.cell.biol.2000,20,5479；plosone,2015,10,e0126866；drugs,2003,12,223）。近年來，越來越多的研究證明ptp1b是治療ii型糖尿病的一個有效藥物作用靶點。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開一種如式i所示的1,2,4-惡二唑衍生物，其制備方法及其醫(yī)療用途。初步活性測試證明本發(fā)明化合物具有良好的ptp1b抑制活性，可用于制備治療ii型糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物。
本發(fā)明的化合物：5-(5′-對二乙胺基苯基-1′,2′,4′-惡二唑)-1h-吲哚-3-甲醛，結(jié)構(gòu)式（式i）如下：
本發(fā)明還公開了式i化合物的制備方法，如下：
式1化合物經(jīng)甲?；磻?yīng)得到式i，所采用?；噭椴蒗Ｂ?、三氯氧磷；所用溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、水及其混合物；該反應(yīng)溫度為0℃～80℃，反應(yīng)時間為1～24小時。
本發(fā)明所述式i化合物具有顯著的ptp1b的抑制作用，可作為用于制備ii型糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物或藥物先導(dǎo)物。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明。
實施例1：式i化合物的制備
2ml三氯氧磷冰浴滴入4mldmf中，冷至0度，后加入60mg式1混合物，室溫反應(yīng)過夜。tlc檢測顯示反應(yīng)完全后，緩慢加入10%naoh溶液調(diào)ph值至9，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，殘余物經(jīng)柱層析純化（dcm：meoh=10：1）后得到15mg黃色固體式i，產(chǎn)率23%。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ12.42(1h,s),10.00(1h,s),8.86(1h,s),8.43(1h,s),7.98(1h,d,j=6hz),7.96(1h,d,j=6hz),7.68(1h,d,j=6hz),6.83(1h,d,j=6hz),3.43(4h,t,j=6hz),1.14(6h,t,j=6hz).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ184.7,175.1,167.9,150.1,139.2,138.8,129.1,123.6,121.8,120.1,119.7,118.0,112.6,110.5,108.4,43.3,11.7.esi-msm/z:361.2[m+h]+.
實施例2：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b（ptp1b）抑制活性測試
將上述實施例1中制備的式i化合物及齊墩果酸（對照化合物）用dmso溶解，低溫保存，dmso在最終體系中的濃度控制在不影響檢測活性的范圍之內(nèi)，即2%dmso范圍內(nèi)。采用光吸收檢測法，在96孔平底透明微孔板中檢測酶活性。底物pnpp經(jīng)ptp1b水解得到的游離產(chǎn)物在405nm處有很強的光吸收。通過酶標儀監(jiān)測405nm處光吸收強度的變化，計算得到反應(yīng)初速度。初篩選擇單濃度條件下（20μg/ml），對樣品的活性進行測試。對于在一定條件下表現(xiàn)出活性的樣品，即抑制率大于50%，測試活性劑量依賴關(guān)系，通過樣品活性對樣品濃度進行非線性擬和得到ic50，計算所用軟件為graphpadprism4，擬合所使用的模型為sigmoidaldose-response(varibleslope)，對于大多數(shù)抑制劑篩選模型，將擬合曲線底部和頂部設(shè)定為0和100。一般情況下，每個樣品在測試中均設(shè)置復(fù)孔(n≥3)，在結(jié)果中以標準誤差(standarderror,se)表示。結(jié)果如下：
實驗表明，式i化合物可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b（ptp1b），其ic50值為1.3μm，活性是陽性對照齊墩果酸活性的一倍。因此，本發(fā)明的式i化合物作為ptp1b抑制劑，可用于制備治療ii型糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物或是作為藥物的先導(dǎo)化合物。