本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及一種用于制備貝前列腺素的結(jié)構(gòu)全新的中間體及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：貝前列腺素鈉是可以通過口服方式使用的前列腺素類藥物(prostacyclinpgi2)。具有抗血小板和擴(kuò)張血管的作用，臨床上廣泛用于治療下肢慢性動(dòng)脈閉塞性疾病。貝前列腺素鈉結(jié)構(gòu)是包含四種立體異構(gòu)體的外消旋化合物。專利us5202447、jp59134787和jp2003002885描述了貝前列腺素鈉的合成方法(見路線1)，該方法以環(huán)戊二烯為起始物，合成步驟多，收率極低。路線1：專利wo2004/005274和jp07238046描述了另一條合成路線(見路線2)，該路線以苯酚為起始物，經(jīng)過溴化，溴丙烯保護(hù)后，與呋喃反應(yīng)后經(jīng)重排等一系列反應(yīng)得到產(chǎn)物，該過程收率較路線1高，但其中1,4-加成反應(yīng)的收率不高，且其中需要用到四氧化鋨等毒性較大化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行雙鍵的斷裂氧化，反應(yīng)對(duì)合成人員的安全防護(hù)要求高、存在操作不便等缺點(diǎn)。路線2：因此，本領(lǐng)域需要開發(fā)一種生產(chǎn)成本低、過程高效、操作方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的關(guān)鍵中間體化合物，這種中間體能夠適用于貝前列腺素鈉的合成路線。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種適用于貝前列腺素鈉合成的中間體。本發(fā)明的另一目的在于提供利用所述中間體合成貝前列腺素鈉的方法。在第一方面，本發(fā)明提供式i所示的化合物：式中，r1為硅基保護(hù)基；其中r2和r3分別獨(dú)立為1～6個(gè)碳原子的烷基；r4為烯丙基或芳基。在具體的實(shí)施方式中，r1為叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；r2和r3各自獨(dú)立為甲基或乙基；r4為烯丙基或苯基。在具體的實(shí)施方式中，式i所示化合物是以下式ia或ib所示化合物：式中，r1、r2、r3和r4如上所述。在第二方面，本發(fā)明提供式i所示化合物的制備方法，所述方法如以下反應(yīng)流程所示：式中，r1、r2、r3和r4如上所述。在具體的實(shí)施方式中，所述方法包括以下步驟：步驟1：式iii與鹵代亞銅在thf中于-60℃～-20℃反應(yīng)形成有機(jī)銅鹽后，再于-60℃～-20℃與式ii反應(yīng)得式iv；步驟2：式iv溶于甲醇，用四(三苯基)膦鈀脫除丙烯基保護(hù)，于-10℃～0℃下用金屬氫化物還原得式v；步驟3：式v溶于thf中，加入三苯基膦，于-50℃～-20℃加入偶氮縮合劑，并在同溫度下反應(yīng)得式vi；步驟4：9-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷(9-bbn)于-10℃～10℃與3-丁酸甲酯反應(yīng)完成后，加入三苯胂、pdcl2(dppf)2、式vi、甲醇鈉，于50℃～60℃反應(yīng)得式i。在具體的實(shí)施方式中，在步驟1中，鹵代亞銅試劑為溴化亞酮、碘化亞銅或氯化亞銅，優(yōu)選碘化亞銅；在步驟2中，金屬氫化物為硼氫化鋰、硼氫化鉀或硼氫化鈉，優(yōu)選硼氫化鈉；在步驟3中，偶氮縮合劑為偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二異丙酯，優(yōu)選偶氮二羧酸二異丙酯。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟1的反應(yīng)溫度為-40℃～-30℃。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟2的反應(yīng)溫度為-5℃～0℃。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟3的反應(yīng)溫度為-35℃～-30℃。在第三方面，本發(fā)明提供式vii所示化合物的制備方法，所述方法如以下反應(yīng)流程所示：在具體的實(shí)施方式中，所述方法包括在乙酸溶液中將式i所示化合物與三氟化硼乙醚于50℃～70℃反應(yīng)得到中間態(tài)，中間態(tài)溶于甲醇和thf的混合液中，加入碳酸氫鉀、氟化鉀及30％雙氧水，于50℃～70℃反應(yīng)得式vii所示化合物。在第四方面，本發(fā)明提供本發(fā)明第一方面所述的式i所示化合物的用途，其用于制備貝前列腺素鈉或其中間體。在第五方面，本發(fā)明提供一種貝前列腺素鈉的制備方法，所述方法包括利用本發(fā)明第一方面所述的式i所示化合物制備式vii所示化合物，然后利用式vii所示化合物制備貝前列腺素鈉。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具體實(shí)施方式發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，出乎意料地發(fā)現(xiàn)一種結(jié)構(gòu)全新的中間體，利用該中間體合成貝前列腺素鈉能夠顯著縮短前列腺素的合成步驟、提高合成效率、顯著降低生產(chǎn)成本，從而具備顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)價(jià)值。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。本發(fā)明的化合物及其制備方法為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供式i所示的化合物：式中，r1為硅基保護(hù)基，例如叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；r2和r3各自獨(dú)立為1～6個(gè)碳原子的烷基，例如甲基或乙基；r4為烯丙基或芳基，例如苯基?；诒景l(fā)明的式i所示化合物的結(jié)構(gòu)以及貝前列腺素鈉結(jié)構(gòu)是包含四種立體異構(gòu)體的外消旋化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知曉，本發(fā)明的式i化合物是一種外消旋體。例如，在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的式i所示化合物是包括立體異構(gòu)體ia和ib式中，r1、r2、r3和r4如上所述。本發(fā)明的式i所示化合物可以通過以下方法制備：其中，r1為叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三乙基硅基，優(yōu)選叔丁基二甲基硅基；r2和r3分別獨(dú)立為甲基或乙基，優(yōu)選r2和r3均為甲基；r4為烯丙基或苯基，優(yōu)選苯基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，上述的式iv、式v、式vi、式i所示化合物為外消旋體。在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的式i化合物的合成方法包括：步驟1：氬氣保護(hù)下，式iii與鹵代亞銅在thf中于-60℃～-20℃形成有機(jī)銅鹽后，于-60℃～-20℃加入式ii,反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得到式iv。步驟2：氬氣保護(hù)下，式iv溶于甲醇，室溫下，加入四(三苯基)膦鈀反應(yīng)脫除丙烯基保護(hù)后，于-10℃～0℃下加入金屬氫化物還原反應(yīng)完全后，經(jīng)后處理得到式v。步驟3：氬氣保護(hù)下，式v溶于thf中加入三苯基膦后，降溫至-50℃～-20℃加入偶氮縮合劑，并在同溫度下反應(yīng)完全后，經(jīng)后處理得到式vi。步驟4：氬氣保護(hù)下，在thf中加入9-bbn后，降溫至-10℃～10℃，加入3-丁酸甲酯的thf溶液，升溫至側(cè)鏈試劑反應(yīng)完成后，加入三苯胂，pdcl2(dppf)2，繼續(xù)加入式vi的thf溶液，加入甲醇鈉后，升溫至50℃～60℃反應(yīng)16-24小時(shí)，反應(yīng)完全經(jīng)后處理得到式i。以上步驟中：步驟1中，鹵代亞銅試劑為溴化亞酮、碘化亞銅或氯化亞銅，因碘化亞銅催化效果最佳，故優(yōu)選碘化亞銅。反應(yīng)溫度-60℃～-20℃，優(yōu)選-40℃～-30℃。步驟2中，金屬氫化物為硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈉。優(yōu)選硼氫化鈉步驟3中，偶氮縮合劑為偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二異丙酯，從縮合劑的活性及穩(wěn)定性比較，優(yōu)選偶氮二羧酸二異丙酯。反應(yīng)溫度-50℃～-20℃，優(yōu)選-40℃～-30℃。在本發(fā)明的式i所示化合物的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)一步提供式vii所示化合物的合成方法，包括以下步驟：式vii所示化合物的具體合成步驟為：在乙酸溶液中加入式i所示化合物及三氟化硼乙醚于550℃～70℃反應(yīng)12-24小時(shí)后，經(jīng)過后處理得到中間態(tài)，中間態(tài)溶于甲醇和thf的混合液，加入碳酸氫鉀，氟化鉀及30％雙氧水，將反應(yīng)液升溫至50℃～70℃反應(yīng)12-24小時(shí)后，經(jīng)后處理得到式vii(外消旋體)。按照現(xiàn)有技術(shù)中的方法，例如專利us5202447，cn1680351等專利文獻(xiàn)方法，可以利用式vii所示化合物合成得到貝前列腺素鈉。由于本發(fā)明的式i所示化合物的合成路線簡(jiǎn)單，最終制備貝前列腺素鈉的成本大為降低。在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明方法制備的貝前列腺素鈉成本僅為文獻(xiàn)方法的60％。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：1.本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)全新的用于合成貝前列腺素鈉的中間體；2.利用該中間體合成貝前列腺素鈉的合成步驟少；3.利用該中間體合成貝前列腺素鈉的合成效率高；和4.利用該中間體合成貝前列腺素鈉的生產(chǎn)成本低。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。反應(yīng)中用到的試劑和原材料均為市售可得或可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備得到。在以下實(shí)施例中，式ii所示化合物可按照現(xiàn)有技術(shù)，例如jp07238046所述方法合成。實(shí)施例1.式iv：(±)-(2-丙烯基氧基-3-溴苯基)-4-(叔丁基二甲基硅基)氧基-3-(2-丙烯基二甲基硅基)甲基-環(huán)戊酮的制備氬氣保護(hù)下，干燥反應(yīng)瓶中加入thf(830.0ml)，鎂屑(24.3g，1.0mol)，碘小粒，加入少量氯甲基丙烯基丁基二甲基硅烷劇烈攪拌光照引發(fā)反應(yīng)后，保持反應(yīng)液微微回流，滴加氯甲基丙烯基基二甲基硅烷(148.1g，1.0mol)，至鎂屑完全消失后得到式ii。反應(yīng)液降溫至-40℃～-30℃加入碘化亞銅(41.3g，0.217mol)-40℃～-30℃保溫0.5小時(shí)后，降溫至-80℃～-75℃，滴加三甲基氯硅烷(121.0g，0.98mol)后，繼續(xù)滴加式ii(83.3g，0.197mol)的thf溶液(85.0ml)，升溫-40℃～-30℃至反應(yīng)完全。后處理：于反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，加入甲基叔丁基醚萃取三次，合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和鹽水洗，分層，有機(jī)層干燥濃縮得油狀物，油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得油狀物式iv所示化合物(80.5g)，收率76％。實(shí)施例2-4：鹵代亞銅篩選實(shí)驗(yàn)(其他條件同實(shí)例1)投料量還原劑收率實(shí)施例2式iii17.3g、式ii8.3g溴化亞酮45％實(shí)施例3式iii17.3g、式ii8.3g氰化亞銅52％實(shí)施例4式iii17.3g、式ii8.3g碘化亞銅73％通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，鹵代亞銅使用碘化亞銅的效果遠(yuǎn)優(yōu)于其它鹵代亞銅。實(shí)施例5.式iv：(±)-(2-丙烯基氧基-3-溴苯基)-4-(叔丁基二甲基硅基)氧基-3-(2-苯基二甲基硅基)甲基-環(huán)戊酮的制備氬氣保護(hù)下，干燥反應(yīng)瓶中加入thf(1000.0ml)，鎂屑(29.2g，1.20mol)，碘小粒，加入少量氯甲基苯基二甲基硅烷劇烈攪拌光照引發(fā)反應(yīng)后，保持反應(yīng)液微微回流，滴加氯甲基苯基二甲基硅烷(232.0g，1.20mol)，至鎂屑完全消失后得到式iii。反應(yīng)液降溫至-40℃～-30℃加入碘化亞銅(49.5g，0.26mol)-40℃～-30℃保溫0.5小時(shí)后，降溫至-80℃～-75℃，滴加三甲基氯硅烷(121.0g，0.98mol)后，繼續(xù)滴加式ii(100.0g，0.236mol)的thf溶液(100.0ml)，升溫-40℃～-30℃至反應(yīng)完全。后處理：于反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，加入甲基叔丁基醚萃取三次，合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和鹽水洗，分層，有機(jī)層干燥濃縮得油狀物，油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得油狀物式iv所示化合物(112.5g)，收率83％。1h-nmr(cdcl3)δ0.110-1.50(m,23h),δ2.010-2.052(d,1h),δ2.688-2.742(dd,2h),δ3.239-3.362(dd,1h),δ3.820-3.834(m,1h),δ4.175-4.221(m,1h),δ4.465-4.508(m,1h),δ5.077-5.106(d,1h),δ5.252-5.299(d,1h),δ5.997(m,1h),δ6.783-6.822(t,1h),δ7.174-7.412(m,7h)。ms(es+)m+na597.09c29h41bro3si2。實(shí)施例6-10.反應(yīng)溫度篩選實(shí)驗(yàn)(其他條件同實(shí)例5)投料量反應(yīng)溫度收率實(shí)施例6式iii17.3g、式ii8.3g-20℃～-10℃48％實(shí)施例7式iii17.3g、式ii8.3g-30℃～-20℃60％實(shí)施例8式iii17.3g、式ii8.3g-40℃～-30℃85％實(shí)施例9式iii17.3g、式ii8.3g-50℃～-40℃50％實(shí)施例10式iii17.3g、式ii8.3g-60℃～-50℃56％通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，于-40℃～-30℃下進(jìn)行反應(yīng)的效果遠(yuǎn)優(yōu)于其它溫度。實(shí)施例11.式v：(±)-2-溴-6-[3-(叔丁基二甲基硅基)氧基-5-羥基-2-(2-(丙烯基二甲基硅基)甲基)-環(huán)戊基]-苯酚的制備氬氣保護(hù)下，干燥反應(yīng)瓶中加入式iv(64.5g，0.12mol)，甲醇(685.0ml)，攪拌溶解，避光，加入四(三苯基)膦鈀(1.37g，0.12mmol),室溫反應(yīng)完全后。將反應(yīng)液降溫至-5℃～0℃，分批加入硼氫化鈉(7.1g，0.15mol)，繼續(xù)在10℃～15℃反應(yīng)至tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。后處理：于反應(yīng)液中加入飽和鹽水，加入甲基叔丁基醚萃取三次，合并有機(jī)層，水洗，分層，有機(jī)層干燥濃縮得油狀物，油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得油狀物式v所示化合物(39.5g)，收率65.9％。實(shí)施例12.式v：(±)-2-溴-6-[3-(叔丁基二甲基硅基)氧基-5-羥基-2-(2-(苯基二甲基硅基)甲基)-環(huán)戊基]-苯酚的制備氬氣保護(hù)下，干燥反應(yīng)瓶中加入式iv(120.0g，0.21mol)，甲醇(1200.0ml)，攪拌溶解，避光，加入四(三苯基)膦鈀(2.4g，21.0mmol),室溫反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液降溫至-5℃～0℃，分批加入硼氫化鈉(9.9g，0.26mol)，繼續(xù)在10℃～15℃反應(yīng)至tlc檢測(cè)反應(yīng)完全，后處理，于反應(yīng)液中加入飽和鹽水，加入甲基叔丁基醚萃取三次，合并有機(jī)層，水洗，分層，有機(jī)層干燥濃縮得油狀物，油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得油狀物式v所示化合物(79.5g)，收率71％。1h-nmr(cdcl3)δ0.005-1.592(m,23h),δ1.942-1.972(m,2h),δ2.251-2.60(m,1h),δ2.812-2.866(dd,1h),δ3.988-3.999(m,1h),δ4.011-4.292(m,1h),δ6.648-6.687(m,1h),δ6.944-7.073(m,2h),δ7.238-7.455(m,7h)。ms(es+)m+na559.44，c26h39bro3si2。實(shí)施例13-17.反應(yīng)溫度篩選實(shí)驗(yàn)(其他條件同實(shí)例12)投料量加入nabh4時(shí)反應(yīng)溫度收率實(shí)施例13式iv24.0g,nabh41.98g5℃～10℃30％實(shí)施例14式iv24.0g,nabh41.98g0℃～5℃52％實(shí)施例15式iv24.0g,nabh41.98g-5℃～0℃70％實(shí)施例16式iv24.0g,nabh41.98g-10℃～-5℃62％實(shí)施例17式iv24.0g,nabh41.98g-15℃～-10℃52％通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入nabh4時(shí)的反應(yīng)溫度在-5℃～0℃的效果遠(yuǎn)優(yōu)于其它反應(yīng)溫度。實(shí)施例18-20.還原劑篩選實(shí)驗(yàn)(其他條件同實(shí)例12)投料量還原劑收率實(shí)施例18式iv24.0g,libh41.14g硼氫化鋰44％實(shí)施例19式iv24.0g,kbh42.81g硼氫化鉀52％實(shí)施例20式iv24.0g,nabh41.98g硼氫化鈉74％通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，還原劑采用硼氫化鈉的效果遠(yuǎn)優(yōu)于其它還原劑。實(shí)施例21.式vi：(±)-[7-溴-3-(2-(丙烯基二甲基硅基)甲基)-2,3,3a,8a-四氫-1h-8-氧雜-環(huán)戊[a]茚基-2-基氧基]-叔丁基二甲基硅烷的制備氬氣保護(hù)下，干燥反應(yīng)瓶中加入thf(600.0ml)，式v(49.9g，0.1mol)攪拌溶解加入三苯基膦(27.5g，0.105mol)，降溫至-35℃～-30℃，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(21.3g，0.105mol)的thf(150.0ml)溶液，繼續(xù)在-35℃～-30℃至tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。后處理：于反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有機(jī)層，依次水洗，飽和鹽水洗，分層，有機(jī)層干燥濃縮得油狀物，油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得油狀物式vi所示化合物(34.2g)，收率71％。實(shí)施例22-24.偶氮縮合劑還原劑篩選實(shí)驗(yàn)(其他條件同實(shí)例21)投料量縮合劑收率實(shí)施例22式v25.0g縮合劑9.2g偶氮二羧酸二乙酯41％實(shí)施例23式v25.0g縮合劑7.7g偶氮二羧酸二甲酯50％實(shí)施例24式v25.0g縮合劑10.7g偶氮二羧酸二異丙酯74％通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，縮合劑采用偶氮二羧酸二異丙酯的效果遠(yuǎn)優(yōu)于其它縮合劑。實(shí)施例25.式vi：(±)-[7-溴-3-(2-(苯基二甲基硅基)甲基)-2,3,3a,8a-四氫-1h-8-氧雜-環(huán)戊[a]茚基-2-基氧基]-叔丁基二甲基硅烷的制備氬氣保護(hù)下，干燥反應(yīng)瓶中加入thf(600.0ml)，式v(67.4g，0.126mol)攪拌溶解加入三苯基膦(34.6g，0.132mol)，降溫至-35℃～-30℃。滴加偶氮二羧酸二異丙酯(26.7g，0.132mol)的thf(150.0ml)溶液，繼續(xù)在-35℃～-30℃至tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。后處理：于反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有機(jī)層，依次水洗，飽和鹽水洗，分層，有機(jī)層干燥濃縮得油狀物，油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得油狀物式vi所示化合物(55.4g)，收率85％。1h-nmr(cdcl3)δ0.275-0.868(m,23h),δ2.157-2.189(m,2h),δ2.20-2.30(m,1h),δ3.570-3.591(dd,1h),δ3.904-3.912(d,1h),δ5.35-5.40(t,1h),δ6.566-6.604(t,1h),δ6.759-6.777(d,1h),δ7.112-7.132(d,1h),δ7.373-7.394(t,3h),δ7.533-7.557(d,2h)。ms(es+)m+na541.18，c26h37bro2si2。實(shí)施例26-30.反應(yīng)溫度篩選實(shí)驗(yàn)(其他條件同實(shí)例25)投料量反應(yīng)溫度收率實(shí)施例26式v25.0g縮合劑10.7g-20℃～-10℃66％實(shí)施例27式v25.0g縮合劑10.7g-30℃～-20℃64％實(shí)施例28式v25.0g縮合劑10.7g-35℃～-30℃85％實(shí)施例29式v25.0g縮合劑10.7g-45℃～-35℃72％實(shí)施例30式v25.0g縮合劑10.7g-60℃～-45℃51％通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度采用-35℃～-30℃效果最優(yōu)。實(shí)施例31.式i：(±)-4-[2-(叔丁基二甲基硅基)氧基-3-(2-(叔丁基二甲基硅基)甲基)-2,3,3a,8a-四氫-1h-8-氧雜-環(huán)戊[a]茚基-7-基]-丁酸甲酯的制備氬氣保護(hù)下，干燥反應(yīng)瓶中加入9-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷(9-bbn)的thf溶液(300.0ml)(0.5mol/l)，將反應(yīng)液降溫至0℃～10℃。保持無水無氧操作條件，加入3-丁烯酸甲酯(15.1g，0.15mol)的thf(15.0ml)溶液,緩慢升溫至25℃～30℃反應(yīng)2-3小時(shí)。加入三苯胂(3.06g，0.01mol)，pdcl2(dppf)2(2.93g，4.0mmol),攪拌，繼續(xù)加入式vi(48.2g，0.1mmol)的thf(518.0ml)溶液，甲醇鈉(8.1g，0.15mol)，升溫至50℃～60℃，反應(yīng)10-12小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液降溫至0℃～10℃，加入甲基叔丁基醚稀釋后，加入飽和鹽水，攪拌分層，水層用少量甲基叔丁醚反提，合并有機(jī)層。水洗，飽和鹽水洗，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得油狀物。油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得油狀物式i所示化合物(34.1g)，收率67.8％。實(shí)施例32.式i：(±)-4-[2-(叔丁基二甲基硅基)氧基-3-(2-(苯基二甲基硅基)甲基)-2，3，3a，8a-四氫-1h-8-氧雜-環(huán)戊[a]茚基-7-基]-丁酸甲酯的制備氬氣保護(hù)下，干燥反應(yīng)瓶中加入9-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷(9-bbn)的thf溶液(300.0ml)(0.5mol/l),將反應(yīng)液降溫至0℃～10℃。保持無水無氧操作條件，加入3-丁烯酸甲酯(15.1g，0.15mol)的thf(15.0ml)溶液。緩慢升溫至25℃～30℃反應(yīng)2-3小時(shí)。加入三苯胂(3.06g，0.01mol)，pdcl2(dppf)2(2.93g，4.0mmol)，攪拌。繼續(xù)加入式vi(51.77g，0.1mmol)的thf(518.0ml)溶液，甲醇鈉(8.1g，0.15mol)，升溫至50℃～60℃反應(yīng)10-12小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液降溫至0℃～10℃，加入甲基叔丁基醚稀釋后，加入飽和鹽水，攪拌分層，水層用少量甲基叔丁醚反提，合并有機(jī)層。水洗，飽和鹽水洗，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得油狀物。油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得油狀物式i所示化合物(43.6g)，收率80.9％。1h-nmr(cdcl3)δ0.306-1.240(m,23h),δ1.187-1.912(m,2h),δ2.027(d,1h),δ2.231-2.242(m,2h),δ2.313-2.351(t,2h),δ2.453(m,1h),δ2.542(m,1h),δ3.488-3.509(d,1h),δ3.644(s,3h),δ3.868-3.878(d,1h),δ6.617-6.654(t,1h),δ6.727-6.745(d,1h),δ6.788-6.807(d,1h),δ7.362-7.385(m,3h),δ7.536-7.559(dm,2h)。ms(es+)m+na561.24，c31h46o4si2。實(shí)施例33.式vii：(±)-4-[2-羥基-3-羥甲基-2,3,3a,8a-四氫-1h-8-氧雜-環(huán)戊[a]茚基-7-基]-丁酸甲酯的制備將式i(25.2g，0.05mol)，46.5％三氟化硼乙醚溶液(43.8g，0.3mol)，溶于醋酸(163.0ml)中,攪拌加熱升溫至50℃～55℃反應(yīng)20-24小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌0.5小時(shí)，加入甲基叔丁醚提取完全后，合并有機(jī)層，飽和碳酸氫鈉溶液洗至ph6-7，分層，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液濃縮至干得油狀物，將油狀物轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中加入碳酸氫鉀(30.0g，0.3mol)，氟化鉀(17.5g，0.3mol)，甲醇(163.0ml)及thf(163.0ml)，攪拌混合后，加入30％雙氧水(57.0g，0.5mol)，升溫至55℃～60℃反應(yīng)4-6小時(shí)后，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻至室溫，分批加入亞硫酸鈉使雙氧水淬滅，過濾，濾餅少量甲基叔丁醚淋洗，合并濾液減壓濃縮得油狀物，油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得白色固體式vii所示化合物(7.4g)，收率48.3％。實(shí)施例34.式vii：(±)-4-[2-羥基-3-羥甲基-2,3,3a,8a-四氫-1h-8-氧雜-環(huán)戊[a]茚基-7-基]-丁酸甲酯的制備將式i(51.8g，0.1mol)，46.5％三氟化硼乙醚溶液(87.5g，0.6mol)，溶于醋酸(326.0ml)中，攪拌加熱升溫至50℃～55℃反應(yīng)20-24小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌0.5小時(shí)，加入甲基叔丁醚提取完全后，合并有機(jī)層。飽和碳酸氫鈉溶液洗至ph6-7，分層，有機(jī)層無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液濃縮至干得油狀物，將油狀物轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中加入碳酸氫鉀(60.1g，0.6mol)，氟化鉀(34.9g，0.6mol)，甲醇(326.0ml)及thf(326.0ml)，攪拌混合后，加入30％雙氧水(113.4g，1.0mol)，升溫至55℃～60℃反應(yīng)4-6小時(shí)后，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻至室溫，分批加入亞硫酸鈉使雙氧水淬滅，過濾，濾餅少量甲基叔丁醚淋洗，合并濾液減壓濃縮得油狀物，油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得白色固體式vii所示化合物(20.6g)，收率67.2％。1h-nmr(cdcl3)δ1.254-2.340(m,7h),δ2.532-2.660(m,4h),δ3.382-3.422(t,1h),δ3.646(s,3h),δ3.733-3.778(m,1h),δ3.913-3.952(t,1h),δ4.094(dd,1h),δ5.087-5.139(dm,1h),δ6.762-6.800(t,1h),δ6.935-6.953(d,1h),δ7.009-7.027(d,1h)。ms(es+)m+na329.13，c17h22o5。實(shí)施例35.發(fā)明人根據(jù)專利us5202447，cn1680351等專利文獻(xiàn)方法，利用式vii所示化合物合成貝前列腺素鈉，最終貝前列腺素鈉的收率為12％。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁12