本發(fā)明涉及一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，特別涉及一種以辛二酸為起始原料經(jīng)環(huán)辛二酸酐制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法。
背景技術(shù)：
米索前列醇是一種合成前列素E1類似物，也是第一個被批準作為因服用非甾類抗炎藥物所引起的胃潰瘍的預防藥物，與米非司酮合用還可以終止早期妊娠。
該原料藥目前由中間體8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯還原、重排后再與烯基鹵代烷格式試劑經(jīng)邁克爾加成反應得到。在本發(fā)明給出之前，米索前列醇的關(guān)鍵中間體，8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法主要有以下幾種：
1）Eur. J. Org. Chem. 1999, 2655-2662.報道了以辛二酸為起始原料， 首先發(fā)生酯化反應定量生成辛二酸二甲酯，接著在脂肪酶PPL的作用下得到辛二酸單甲酯，然后與呋喃發(fā)生傅克反應，得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。反應路線如下：
該方法路線較長，且在合成過程中需要使用酶促水解反應，過程中需要嚴格控制反應的PH值，操作難度較大。且在活化羧基階段需要使用高毒的四氯化碳做溶劑，易對環(huán)境產(chǎn)生較大污染。
2）Int. Appl., 2001070675報道了以8-碘辛酸酯為原料，與鋅和氰化亞銅作用，得到相應的鋅銅試劑，最后與呋喃甲酰氯反應得到目標產(chǎn)物。反應路線如下：
該方法使用的原料昂貴，操作繁瑣，條件苛刻，且反應過程使用到氰化亞銅有劇毒，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
3） 本課題組之前也報了一種以辛二酸為起始原料制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法(CN105646403A)。以辛二酸為原料，高產(chǎn)率的制得辛二酰氯，并在路易斯酸的催化下與呋喃高效的發(fā)生傅克?；磻詈笥眉状即銣绶磻?，“一鍋法”制得目標產(chǎn)物。反應路線如下：
本方案革除了原工藝中酶拆分的步驟，有效的解決了反應步驟長，原料貴等問題，但是該方法仍存在產(chǎn)率偏低，產(chǎn)物分離步驟繁瑣，產(chǎn)業(yè)化難度較大等缺點。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種低成本、環(huán)保、高效的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
1）辛二酸在乙酸酐中回流2-3小時進行分子內(nèi)環(huán)化反應，再減壓蒸餾得環(huán)辛二酸酐；
2）將步驟1）得到的環(huán)辛二酸酐與呋喃或呋喃鋰加入有機溶劑A中，在催化劑存在下在-30~40℃進行反應，反應結(jié)束之后，過濾除去辛二酸，旋干有機溶劑并加入堿性溶液使固體充分溶解，之后加入有機溶劑B萃取除雜，分液后調(diào)水相PH至酸性并用有機溶劑C萃取，合并有機層，干燥、旋干得到8-呋喃-8-氧代辛酸；
3）將步驟2）得到的8-呋喃-8-氧代辛酸和催化劑A在甲醇中進行甲酯化反應，回流1-2小時之后加入有機溶劑D，經(jīng)過水洗、干燥、旋蒸后得淡黃色油狀液體8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟1）中得到的環(huán)辛二酸酐直接進行下一步反應，或用乙腈重結(jié)晶后再進行下一步反應，辛二酸的質(zhì)量和醋酸酐的體積比為1：1～3g/mL，優(yōu)選為1：2g/mL。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）采用呋喃反應時，反應溫度為20-40℃，呋喃為環(huán)辛二酸酐的0.5-1.5當量；采用呋喃鋰反應時，反應溫度為-30-0℃，呋喃鋰為環(huán)辛二酸酐的1.5-3當量。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）中的催化劑為氯化鋁、三氟化硼乙醚、沸石、氯化鋅或三氟甲磺酸鹽，催化劑為氯化鋁、三氟化硼乙醚、沸石、氯化鋅時，其投料量為環(huán)辛二酸酐的0.1-1.5當量，催化劑為三氟甲磺酸鹽時，其投料量為環(huán)辛二酸酐的0.01-0.2當量，三氟甲磺酸鹽包括三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸釔、三氟甲磺酸鏑或三氟甲磺酸鎂，催化劑優(yōu)選為氯化鋅和三氟化硼乙醚。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）中有機溶劑A選自下列一種或任意幾種任意比例的混合：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、鄰二氯苯、正己烷、正庚烷、呋喃、四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷，優(yōu)選硝基甲烷，環(huán)辛二酸酐的質(zhì)量與有機溶劑A的體積比為1：1～8g/mL；所述有機溶劑B為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、氯仿、正己烷或乙醚，優(yōu)選為二氯甲烷，環(huán)辛二酸酐的質(zhì)量與有機溶劑B的體積比為1：2-8g/mL；有機溶劑C為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、氯仿、正己烷或乙醚，優(yōu)選為二氯甲烷，環(huán)辛二酸酐的質(zhì)量與有機溶劑B的體積比為1：2-20g/mL。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）中的堿性溶液為飽和碳酸氫鈉溶液、10-50%氫氧化鈉溶液或飽和碳酸鈉溶液，優(yōu)選為10%氫氧化鈉溶液，環(huán)辛二酸酐的質(zhì)量與堿性溶液的體積比為1：3～10 g/mL。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟2）調(diào)水相PH所用的酸為硫酸、鹽酸或硝酸，優(yōu)選為鹽酸，調(diào)節(jié)水相PH值至1-3之間，優(yōu)選PH為1。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟3）中的催化劑A為硫酸、鹽酸或三甲基氯硅烷，優(yōu)選為濃硫酸，催化劑A投料量為8-呋喃-8-氧代辛酸的0.05-0.2當量。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟3）中甲醇的體積和8-呋喃-8-氧代辛酸的質(zhì)量比為2～10：1mL/g。
所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制備方法，其特征在于步驟3）有機溶劑D為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲基叔丁基醚，優(yōu)選為乙酸乙酯，有機溶劑D的體積為甲醇體積的2-10倍。
本發(fā)明的反應方程式為：
通過采用上述技術(shù)，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明通過以價廉易得的辛二酸為起始原料，經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化得到環(huán)辛二酸酐，之后環(huán)辛二酸酐和呋喃發(fā)生的開環(huán)反應，極大減少了辛二酸雙邊同時呋喃化的產(chǎn)物生成，免除了原有路線中需要采用酶促反應或利用苛刻的反應條件控制副產(chǎn)物生成的繁瑣操作，該方法具有路線短、后處理簡單、反應選擇性和收率高等特點，能極大的降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)效率，同時還具有安全、環(huán)保等優(yōu)點。
具體實施方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于此：
實施例1 ：用呋喃與環(huán)辛二酸酐反應制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
1）向100mL單口燒瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反應3h后冷卻至室溫，減壓蒸餾除去剩余的醋酐和副產(chǎn)物醋酸；將所得固體用乙腈重結(jié)晶得白色固體環(huán)辛二酸酐4.2g。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34-1.45 (m, 4 H), 1.62-1.73 (m, 4 H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 4 H); MS (ESI): m/z: 157 [M+1]+；
2）將所得白色固體環(huán)辛二酸酐在40℃條件下用10mL硝基甲烷溶解，加入三氟化硼乙醚4.5mL，然后緩慢滴加呋喃2mL，反應完全后過濾除去生成的辛二酸固體，將濾液旋干，之后加入10%的氫氧化鈉水溶液15mL，充分溶解，并用20mL二氯甲烷萃取兩次除雜，分液后水相滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.0，并用20mL二氯甲烷萃取兩次，收集有機層，干燥后旋蒸除去溶劑即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34-1.48 (m, 4 H), 1.64-1.76 (m, 4 H), 2.37(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.53 (d, J = 4.0, 1 H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H)；MS (ESI): m/z: 225 [M+1]+；
3）將步驟2）得到的8-呋喃-8-氧代辛酸粗品用15mL甲醇溶解后，滴加0.1mL濃硫酸回流1h,冷卻到室溫后加入乙酸乙酯30mL，水洗至中性，之后干燥、旋蒸，除去溶劑即得8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（4.4g，65%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20-1.30 (m, 4 H), 1.44-1.62 (m, 4 H), 2.17 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 6.39 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H)。
實施例2 用呋喃與環(huán)辛二酸酐反應制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
向100mL單口燒瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反應3h后冷卻至室溫，減壓蒸餾除去剩余的醋酐和副產(chǎn)物醋酸，得到白色固體4.5g；將所得白色固體在40℃條件下用10mL硝基甲烷溶解，加入氯化鋅3.8g，然后緩慢滴加呋喃3mL。反應完全后過濾除去生成的辛二酸固體，將濾液旋干。之后加入10%的氫氧化鈉水溶液15mL，充分溶解，并用20mL二氯甲烷萃取兩次除雜。分液后水相滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.0，并用20mL二氯甲烷萃取兩次，收集有機層，干燥后旋蒸除去溶劑即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品；將粗品用15mL甲醇溶解后，滴加0.2mL濃硫酸回流1h,冷卻到室溫后加入乙酸乙酯30mL，水洗至中性，之后干燥、旋蒸，除去溶劑即得8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（2.5g，37%)。
實施例3用呋喃與環(huán)辛二酸酐反應制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
向100mL單口燒瓶中加入5.0g辛二酸和15mL醋酸酐，回流反應2h后冷卻至室溫，減壓蒸餾除去剩余的醋酐和副產(chǎn)物醋酸，將所得固體用乙腈重結(jié)晶得白色固體4.2g，將所得白色固體在20℃條件下用10mL硝基甲烷溶解，加入三氟化硼乙醚0.3mL，然后緩慢滴加呋喃3mL，反應完全后過濾除去生成的辛二酸固體，將濾液旋干，之后加入10%的氫氧化鈉水溶液15mL，充分溶解，并用20mL二氯甲烷萃取三次除雜，分液后水相滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.0，并用20mL二氯甲烷萃取兩次，收集有機層，干燥、旋蒸除去溶劑即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品；將粗品用20mL甲醇溶解，滴加0.3mL濃硫酸回流1h,冷卻到室溫后加入乙酸乙酯50mL，水洗至中性，干燥、旋蒸，除去溶劑即得8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（2.9g，43%)。
實施例4用呋喃鋰與環(huán)辛二酸酐反應制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
向100mL單口燒瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反應3h后冷卻至室溫，減壓蒸餾除去剩余的醋酐和副產(chǎn)物醋酸后得粗品，用乙腈重結(jié)晶得到白色固體4.2g。將其加入10mL無水四氫呋喃，并降溫至-20℃，然后緩慢滴加新鮮制備的呋喃基鋰試劑（1M溶于四氫呋喃）57 mL，在該溫度下充分攪拌反應一小時后自然恢復至室溫。反應結(jié)束后抽濾，固體中加入硝基甲烷的氯化氫飽和溶液30mL，室溫下攪拌半小時后過濾，濾液旋干即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品。將粗品用15mL甲醇溶解后，滴加0.2mL濃硫酸回流1h,冷卻到室溫加入乙酸乙酯30mL，水洗至中性，之后旋干、柱層析分離得到純品8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（1.0g，15%)。
實施例5用呋喃鋰與環(huán)辛二酸酐反應制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯
向100mL單口燒瓶中加入5.0g辛二酸和10mL醋酸酐，回流反應3h后冷卻至室溫，減壓蒸餾除去剩余的醋酐和副產(chǎn)物醋酸后得粗品，用乙腈重結(jié)晶得到白色固體4.2g。將其加入10mL無水四氫呋喃，并降溫至-40℃，然后緩慢滴加新鮮制備的呋喃基鋰試劑（1M溶于四氫呋喃）57 mL，在該溫度下充分攪拌反應一小時后自然恢復至室溫。反應結(jié)束后抽濾，固體中加入硝基甲烷的氯化氫飽和溶液30mL，室溫下攪拌半小時后過濾，濾液旋干即得到8-呋喃-8-氧代辛酸粗品。將粗品用15mL甲醇溶解后，滴加0.2mL濃硫酸回流1h,冷卻到室溫加入乙酸乙酯30mL，水洗至中性，之后旋干、柱層析分離得到純品8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯（1.5g，23%)。