一種醫(yī)藥中間體2，5-呋喃二甲酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明采用葡萄糖作為原料，首先將活性炭用乙醇洗滌后，高溫活化，再以焦磷酸鈉和草酸鉀為固定液，氯化鈣的硼酸溶液為交聯(lián)劑，以二甲基乙酰胺為溶劑，在葡萄糖異構(gòu)酶作用下，使葡萄糖先異構(gòu)化生成果糖后，再利用葡萄糖氧化酶的作用，使果糖脫水后生成5?羥甲基糠醛，再在堿性條件下，用臭氧作為氧化劑，將其氧化生成2，5?呋喃二甲酸，最后用濃鹽酸作為沉淀劑使其從溶液中沉淀析出，經(jīng)過濾洗滌干燥后得到成品。本發(fā)明方法反應(yīng)產(chǎn)物易于提取、流程簡短、產(chǎn)率較高，而且采用來源廣泛的葡萄糖為主要原料，節(jié)約了生產(chǎn)成本，低碳環(huán)保，非常具有工業(yè)化生產(chǎn)前景。
【專利說明】
一種醫(yī)藥中間體2，5-呋喃二甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明公開了一種醫(yī)藥中間體2，5_呋喃二甲酸的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]2，5-呋喃二甲酸(FDCA)常溫下是一種白色至內(nèi)白色固體，是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用來制備各種烷基取代或脂類呋喃衍生物，具有廣闊的市場前景。例如2，5_呋喃二甲酸二乙酯具有強(qiáng)烈的麻醉作用，2，5_呋喃二甲酸鈣能抑制芽孢桿菌孢子的生長。
[0003]近年來，F(xiàn)DCA的制備多以5-羥甲基糠醛為原料，貴金屬為催化劑，高錳酸鉀為氧化劑，在高壓條件下，氧化制得FDCA，該方法的收率雖然高，但是原料和貴金屬催化劑價格昂貴，高壓條件對設(shè)備要求太高，工業(yè)化成本高，不利于實際生產(chǎn)應(yīng)用，或者以糠酸為原料，經(jīng)酯化、氯甲基化、水解、氧化等步驟，但是該方法的路線較長，而且產(chǎn)率不高，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題:針對目前2，5_呋喃二甲酸制備過程中，采用的催化劑多為貴金屬或重金屬化合物，合成路線較長，而且產(chǎn)率不高的問題，本發(fā)明采用葡萄糖作為原料，首先將活性炭用乙醇洗滌后，高溫活化，再以焦磷酸鈉和草酸鉀為固定液，氯化鈣的硼酸溶液為交聯(lián)劑，使葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3固定于活性炭上，制得催化劑，然后以二甲基乙酰胺為溶劑，在葡萄糖異構(gòu)酶作用下，使葡萄糖先異構(gòu)化生成果糖后，再利用葡萄糖氧化酶的作用，使果糖脫水后生成5-羥甲基糠醛，再在堿性條件下，用臭氧作為氧化劑，將其氧化生成2，5-呋喃二甲酸，最后用濃鹽酸作為沉淀劑使其從溶液中沉淀析出，經(jīng)過濾洗滌干燥后得到成品。此方法采用了活性炭負(fù)載葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3替代常規(guī)的貴金屬或重金屬化合物為催化劑，一步法制得目標(biāo)產(chǎn)物2，5_呋喃二甲酸，反應(yīng)產(chǎn)物易于提取、流程簡短、產(chǎn)率較高，而且采用來源廣泛的葡萄糖為主要原料，節(jié)約了生產(chǎn)成本，低碳環(huán)保，非常具有工業(yè)化生產(chǎn)前景。
[0005]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:
(1)稱取10?20g活性炭，用10?20mL無水乙醇浸泡后，用布氏漏斗過濾得濾渣，將濾渣放于烘箱中在105?110°C條件下干燥0.5?1.0h，稱取I?2g上述活性炭，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中待用；
(2)依次稱取0.3?0.4g無水AlCl3，0.1?0.3g葡萄糖異構(gòu)酶，0.1?0.3g葡萄糖氧化酶，0.01?0.03g焦磷酸鈉和0.01?0.03g氯酸鉀，加入15?20ml無水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆旌虾?，將上述混合液倒入上述步驟I圓底燒瓶中，在冰水浴條件下，控制溫度為4?80C，再用注射器滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.0?1.5%的CaCl2硼酸溶液，回流12?24h后，抽濾分離，用無水乙醇洗滌3?5次，得濾渣，即為負(fù)載葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化劑； (3)稱取葡萄糖0.05?0.lg，上述步驟2所得催化劑0.0l?0.02g，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中，再量取5?1mL二甲基乙酰胺加入上述圓底燒瓶中，啟動攪拌電機(jī)，調(diào)節(jié)攪拌速度為90?120r/min，用恒溫水浴鍋加熱至68?75°C;
(4)反應(yīng)6?8h后，量取3?5ml摩爾濃度為0.6?1.0mol/L的NaOH溶液，加入上述步驟3的圓底燒瓶中，用恒溫水浴鍋加熱保持恒溫不變，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為200?300r/min，在快速攪拌的條件下，以100?200L/h的流量持續(xù)通入臭氧，反應(yīng)2?3h;
(5)將反應(yīng)所得溶液抽濾分離得濾液，在所得濾液中加入質(zhì)量濃度為35?37%的濃鹽酸，直至白色沉淀完全析出，待反應(yīng)結(jié)束，用離心機(jī)過濾分離，得濾渣，即為2，5_呋喃二甲酸濕料，用去離子水將所得2，5-呋喃二甲酸濕料洗滌3?5次，再將洗滌后的濕料轉(zhuǎn)入烘箱中，在105?110°C條件下干燥2?4h，即得到2，5_呋喃二甲酸干料。
[0006]本發(fā)明的應(yīng)用方法:
稱取目標(biāo)產(chǎn)物2，5呋喃二甲酸I?2g，用8?1ml四氫呋喃溶液稀釋，用所得稀釋液處理人造移植靜脈，這種處理后的人造靜脈化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有類似天然器官的生物彈性和光澤，處理后的人造靜脈移植進(jìn)入人體后，觀察病患3?5個月，沒有發(fā)現(xiàn)排異現(xiàn)象。
[0007]本發(fā)明的有益效果:
(1)本發(fā)明采用了活性炭為載體，負(fù)載葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3取代常規(guī)的貴金屬或重金屬化合物為催化劑，失效的活性炭負(fù)載催化劑可以用濃鹽酸浸泡后重新恢復(fù)活性，利用率高，節(jié)約了生產(chǎn)成本，低碳環(huán)保，非常具有工業(yè)化生產(chǎn)前景；
(2)本發(fā)明的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間較短，產(chǎn)物易于分離提取。
【具體實施方式】
[0008]稱取10?20g活性炭，用10?20mL無水乙醇浸泡后，用布氏漏斗過濾得濾渣，將濾渣放于烘箱中在105?110 °C條件下干燥0.5?1.0h，稱取I?2g上述活性炭，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中待用;依次稱取0.3?0.4g無水AlCl3，0.1?0.3g葡萄糖異構(gòu)酶，0.1?
0.3g葡萄糖氧化酶，0.01?0.03g焦磷酸鈉和0.01?0.03g氯酸鉀，加入15?20ml無水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆旌虾?，將上述混合液倒入上述步驟圓底燒瓶中，在冰水浴條件下，控制溫度為4?8°C，再用注射器滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.0?1.5%的CaCl2硼酸溶液，回流12?24h后，抽濾分離，用無水乙醇洗滌3?5次，得濾渣，即為負(fù)載葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCh的活性炭催化劑;稱取葡萄糖0.05?0.1g，上述步驟所得催化劑0.01?0.02g，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中，再量取5?1mL二甲基乙酰胺加入上述圓底燒瓶中，啟動攪拌電機(jī)，調(diào)節(jié)攪拌速度為90?120r/min，用恒溫水浴鍋加熱至68?75°C ;反應(yīng)6?8h后，量取3?5ml摩爾濃度為0.6?1.0mol/L的NaOH溶液，加入上述步驟3的圓底燒瓶中，用恒溫水浴鍋加熱保持恒溫不變，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為200?300r/min，在快速攪拌的條件下，以100?200L/h的流量持續(xù)通入臭氧，反應(yīng)2?3h;將反應(yīng)所得溶液抽濾分離得濾液，在所得濾液中加入質(zhì)量濃度為35?37%的濃鹽酸，直至白色沉淀完全析出，待反應(yīng)結(jié)束，用離心機(jī)過濾分離，得濾渣，即為2，5_呋喃二甲酸濕料，用去離子水將所得2，5_呋喃二甲酸濕料洗滌3?5次，再將洗滌后的濕料轉(zhuǎn)入烘箱中，在105?110°C條件下干燥2?4h，即得到2，5-呋喃二甲酸干料。
[0009]實例I
稱取1g活性炭，用1mL無水乙醇浸泡后，用布氏漏斗過濾得濾渣，將濾渣放于烘箱中在105°C條件下干燥0.5h，稱取Ig上述活性炭，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中待用；依次稱取0.3g無水A1C13，0.1g葡萄糖異構(gòu)酶，0.1g葡萄糖氧化酶，0.0Ig焦磷酸鈉和0.01^氯酸鉀，加入15ml無水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆旌虾螅瑢⑸鲜龌旌弦旱谷肷鲜霾襟E圓底燒瓶中，在冰水浴條件下，控制溫度為4°C，再用注射器滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.0%的CaCl2硼酸溶液，回流12h后，抽濾分離，用無水乙醇洗滌3次，得濾渣，即為負(fù)載葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化劑;稱取葡萄糖0.05g，上述步驟所得催化劑0.0lg，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中，再量取5mL二甲基乙酰胺加入上述圓底燒瓶中，啟動攪拌電機(jī)，調(diào)節(jié)攪拌速度為90r/min，用恒溫水浴鍋加熱至68°C ;反應(yīng)6h后，量取3ml摩爾濃度為0.6mol/L的NaOH溶液，加入上述步驟的圓底燒瓶中，用恒溫水浴鍋加熱保持恒溫不變，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為200r/min，在快速攪拌的條件下，以100L/h的流量持續(xù)通入臭氧，反應(yīng)2h;將反應(yīng)所得溶液抽濾分離得濾液，在所得濾液中加入質(zhì)量濃度為35%的濃鹽酸，直至白色沉淀完全析出，待反應(yīng)結(jié)束，用離心機(jī)過濾分離，得濾渣，即為2，5-呋喃二甲酸濕料，用去離子水將所得2，5-呋喃二甲酸濕料洗滌3次，再將洗滌后的濕料轉(zhuǎn)入烘箱中，在105°C條件下干燥2h，即得到2，5-呋喃二甲酸干料。
[0010]本發(fā)明的應(yīng)用方法:
稱取目標(biāo)產(chǎn)物2，5呋喃二甲酸Ig，用8ml四氫呋喃溶液稀釋，用所得稀釋液處理人造移植靜脈，這種處理后的人造靜脈化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有類似天然器官的生物彈性和光澤，處理后的人造靜脈移植進(jìn)入人體后，觀察病患3個月，沒有發(fā)現(xiàn)排異現(xiàn)象。
[0011]實例2
稱取15g活性炭，用15mL無水乙醇浸泡后，用布氏漏斗過濾得濾渣，將濾渣放于烘箱中在108°C條件下干燥0.8h，稱取1.5g上述活性炭，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中待用；依次稱取0.3g無水AlCl3，0.2g葡萄糖異構(gòu)酶，0.2g葡萄糖氧化酶，0.02g焦磷酸鈉和0.02g氯酸鉀，加入18ml無水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆旌虾?，將上述混合液倒入上述步驟圓底燒瓶中，在冰水浴條件下，控制溫度為6°C，再用注射器滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.2%的CaCl2硼酸溶液，回流18h后，抽濾分離，用無水乙醇洗滌4次，得濾渣，即為負(fù)載葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化劑;稱取葡萄糖0.08g，上述步驟所得催化劑0.02g，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中，再量取8mL二甲基乙酰胺加入上述圓底燒瓶中，啟動攪拌電機(jī)，調(diào)節(jié)攪拌速度為100r/min，用恒溫水浴鍋加熱至70°C ;反應(yīng)7h后，量取4ml摩爾濃度為0.8mol/L的NaOH溶液，加入上述步驟的圓底燒瓶中，用恒溫水浴鍋加熱保持恒溫不變，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為250r/min，在快速攪拌的條件下，以150L/h的流量持續(xù)通入臭氧，反應(yīng)2.5h;將反應(yīng)所得溶液抽濾分離得濾液，在所得濾液中加入質(zhì)量濃度為36%的濃鹽酸，直至白色沉淀完全析出，待反應(yīng)結(jié)束，用離心機(jī)過濾分離，得濾渣，即為2，5_呋喃二甲酸濕料，用去離子水將所得2，5_呋喃二甲酸濕料洗滌4次，再將洗滌后的濕料轉(zhuǎn)入烘箱中，在108°C條件下干燥3h，即得到2，5_呋喃二甲酸干料。
[0012]本發(fā)明的應(yīng)用方法:
稱取目標(biāo)產(chǎn)物2，5呋喃二甲酸1.5g，用9ml四氫呋喃溶液稀釋，用所得稀釋液處理人造移植靜脈，這種處理后的人造靜脈化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有類似天然器官的生物彈性和光澤，處理后的人造靜脈移植進(jìn)入人體后，觀察病患4個月，沒有發(fā)現(xiàn)排異現(xiàn)象。
[0013]實例3 稱取20g活性炭，用20mL無水乙醇浸泡后，用布氏漏斗過濾得濾渣，將濾渣放于烘箱中在110°C條件下干燥1.0h，稱取2g上述活性炭，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中待用；依次稱取0.4g無水AlCh，0.3g葡萄糖異構(gòu)酶，0.3g葡萄糖氧化酶，0.03g焦磷酸鈉和0.03g氯酸鉀，加入20ml無水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆旌虾?，將上述混合液倒入上述步驟圓底燒瓶中，在冰水浴條件下，控制溫度為8°C，再用注射器滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.5%的CaCl2硼酸溶液，回流24h后，抽濾分離，用無水乙醇洗滌5次，得濾渣，即為負(fù)載葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化劑;稱取葡萄糖0.1g，上述步驟所得催化劑0.02g，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中，再量取1mL二甲基乙酰胺加入上述圓底燒瓶中，啟動攪拌電機(jī)，調(diào)節(jié)攪拌速度為12(^/11^11，用恒溫水浴鍋加熱至75°(:;反應(yīng)811后，量取51111摩爾濃度為1.011101/1的NaOH溶液，加入上述步驟的圓底燒瓶中，用恒溫水浴鍋加熱保持恒溫不變，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為300r/min，在快速攪拌的條件下，以200L/h的流量持續(xù)通入臭氧，反應(yīng)3h;將反應(yīng)所得溶液抽濾分離得濾液，在所得濾液中加入質(zhì)量濃度為37%的濃鹽酸，直至白色沉淀完全析出，待反應(yīng)結(jié)束，用離心機(jī)過濾分離，得濾渣，即為2，5-呋喃二甲酸濕料，用去離子水將所得2，5-呋喃二甲酸濕料洗滌5次，再將洗滌后的濕料轉(zhuǎn)入烘箱中，在110°C條件下干燥4h，即得到2，5-呋喃二甲酸干料。
[0014]本發(fā)明的應(yīng)用方法:
稱取目標(biāo)產(chǎn)物2，5呋喃二甲酸2g，用1ml四氫呋喃溶液稀釋，用所得稀釋液處理人造移植靜脈，這種處理后的人造靜脈化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有類似天然器官的生物彈性和光澤，處理后的人造靜脈移植進(jìn)入人體后，觀察病患5個月，沒有發(fā)現(xiàn)排異現(xiàn)象。
【主權(quán)項】
1.一種醫(yī)藥中間體2，5_呋喃二甲酸的制備方法，其特征在于具體制備步驟為: (1)稱取10?20g活性炭，用10?20mL無水乙醇浸泡后，用布氏漏斗過濾得濾渣，將濾渣放于烘箱中在105?110°C條件下干燥0.5?1.0h，稱取I?2g上述活性炭，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中待用； (2)依次稱取0.3?0.4g無水AlCh，0.1?0.3g葡萄糖異構(gòu)酶，0.1?0.3g葡萄糖氧化酶，.0.01g?0.03g焦磷酸鈉和0.01?0.03g氯酸鉀，加入15?20ml無水乙醇中，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆旌虾?，將上述混合液倒入上述步驟I圓底燒瓶中，在冰水浴條件下，控制溫度為4?8 °C，再用注射器滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.0?1.5%的CaCl2硼酸溶液，回流12?24h后，抽濾分離，用無水乙醇洗滌3?5次，得濾渣，即為負(fù)載葡萄糖異構(gòu)酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化劑； (3)稱取葡萄糖0.05?0.lg，上述步驟2所得催化劑0.01?0.02g，放入裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中，再量取5?1mL二甲基乙酰胺加入上述圓底燒瓶中，啟動攪拌電機(jī)，調(diào)節(jié)攪拌速度為90?120r/min，用恒溫水浴鍋加熱至68?75°C; (4)反應(yīng)6?8h后，量取3?5ml摩爾濃度為0.6?1.0mol/L的NaOH溶液，加入上述步驟3的圓底燒瓶中，用恒溫水浴鍋加熱保持恒溫不變，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為200?300r/min，在快速攪拌的條件下，以100?200L/h的流量持續(xù)通入臭氧，反應(yīng)2?3h; (5)將反應(yīng)所得溶液抽濾分離得濾液，在所得濾液中加入質(zhì)量濃度為35?37%的濃鹽酸，直至白色沉淀完全析出，待反應(yīng)結(jié)束，用離心機(jī)過濾分離，得濾渣，即為2，5_呋喃二甲酸濕料，用去離子水將所得2，5-呋喃二甲酸濕料洗滌3?5次，再將洗滌后的濕料轉(zhuǎn)入烘箱中，在105?110°C條件下干燥2?4h，即得到2，5_呋喃二甲酸干料。
【文檔編號】B01J31/26GK105859663SQ201610242563
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月19日
【發(fā)明人】汪巍, 許博偉
【申請人】常州市藍(lán)勖化工有限公司