一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呋索碘銨藥物治療原發(fā)性青光眼，包括開角型與閉角型青光眼。滴眼后，縮瞳作用 于10~30分鐘出現(xiàn)，維持4~8小時；最大降眼壓作用約75分鐘內(nèi)出現(xiàn)，維持4~14小時;可緩 解或消除青光眼癥狀。選擇性直接作用于Μ膽堿受體。對眼和腺體的作用最為明顯。引起縮 瞳，眼壓下降，并有調(diào)節(jié)痙攣等作用。通過激動瞳孔括約肌的Μ膽堿受體，使瞳孔括約肌收 縮。縮瞳引起前房角間隙擴大，房水易回流，使眼壓下降。由于睫狀肌收縮，懸韌帶松弛，使 晶狀體屈光度增加，故視近物清楚，看遠物模糊，稱為調(diào)節(jié)痙攣。增加外分泌腺分泌。對汗腺 和唾液腺作用最為明顯，尚可增加淚液、胃液、胰液、腸液及呼吸道黏液細胞分泌。引起腸道 平滑肌興奮、肌張力增加，支氣管平滑肌、尿道、膀胱及膽道肌張力也增加。用藥后可出現(xiàn)瞳 孔縮小及調(diào)節(jié)瘦攣，可使視力下降，產(chǎn)生暫時性近視，并可出現(xiàn)眼痛、眉弓部疼痛等癥狀。長 期用可引起強直性瞳孔縮小、虹膜后黏連、虹膜囊腫、白內(nèi)障及近視程度加深等。頻繁點眼 可因過量吸收引起全身毒性反應(yīng)，如出汗、流涎、惡心、嘔吐、支氣管痙攣和肺水腫等。2-二 甲氨甲基呋喃作為一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其合成方法優(yōu) 劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法， 包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲基甲醇胺溶液(3) 1 · 6mol，草酸溶液500ml，氧化鋁1 · 8mol，2-呋喃二甲醇溶液(2)2 · 1-2 · 6mol，控制攪拌速度 130-170rpm，升高溶液溫度至120-128°C，反應(yīng)5-8h，降低溶液溫度至90-96°C，回流2- 3h，冷卻后加入磷酸溶液130ml，升高溶液溫度至60-66°C，攪拌反應(yīng)90-130min，加入亞硫 酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)80-1 lOmin，降低溶液溫度至10-15°C，加入亞硫酸氫鉀溶液 110ml，靜置3-5h，溶液分層，分出油層，水層用硝基甲烷提取5-8次，合并油層，脫水劑脫 水，減壓蒸餾，收集ll〇-116°C的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃（1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的二甲基甲醇胺溶液質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟（i)所述的草 酸溶液質(zhì)量分數(shù)為40-45 %，步驟(i)所述的2-呋喃二甲醇溶液質(zhì)量分數(shù)為80-85%，步驟 (i)所述的磷酸溶液質(zhì)量分數(shù)為35-40%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為25- 30%，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為65-70%，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、 固體氫氧化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6-1.9kPa，步驟(i)所 述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為92-97%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] -種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為70%二甲基甲 醇胺溶液(3) 1.6mol，質(zhì)量分數(shù)為40 %草酸溶液500ml，氧化鋁1.8mol，質(zhì)量分數(shù)為80 % 2-呋 喃二甲醇溶液(2) 2. lmo 1，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至120°C，反應(yīng)5h，降低溶液 溫度至90°C，回流2h，冷卻后加入質(zhì)量分數(shù)為35%磷酸溶液130ml，升高溶液溫度至60°C，攪 拌反應(yīng)90min，加入質(zhì)量分數(shù)為25 %亞硫酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)80min，降低溶液溫度至 l〇°C，加入亞硫酸氫鉀溶液110ml，靜置3h，溶液分層，分出油層，水層用質(zhì)量分數(shù)為65 %硝 基甲烷提取5次，合并油層，無水碳酸鉀脫水，1.6kPa減壓蒸餾，收集110--116°C的餾分，在 質(zhì)量分數(shù)為92%甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃158g，收率79%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為72%二甲基甲 醇胺溶液(3)1.6mol，質(zhì)量分數(shù)為42%草酸溶液500ml，氧化鋁1.8mol，質(zhì)量分數(shù)為82%2-呋 喃二甲醇溶液(2) 2.2mo 1，控制攪拌速度150rpm，升高溶液溫度至123°C，反應(yīng)6h，降低溶液 溫度至92°C，回流2h，冷卻后加入質(zhì)量分數(shù)為37%磷酸溶液130ml，升高溶液溫度至62°C，攪 拌反應(yīng)1 lOmin，加入質(zhì)量分數(shù)為27 %亞硫酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)90min，降低溶液溫度至 12°C，加入質(zhì)量分數(shù)為亞硫酸氫鉀溶液110ml，靜置4h，溶液分層，分出油層，水層用質(zhì)量分 數(shù)為68 %硝基甲烷提取7次，合并油層，固體氫氧化鉀脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收集110-116 °C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為95%甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃164g，收率82%。
[0015] 實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為75%二甲基甲 醇胺溶液(3)1.6mol，質(zhì)量分數(shù)為45%草酸溶液500ml，氧化鋁1.8mol，質(zhì)量分數(shù)為85% 2-呋 喃二甲醇溶液(2) 2.6mo 1，控制攪拌速度170rpm，升高溶液溫度至128°C，反應(yīng)8h，降低溶液 溫度至96°C，回流3h，冷卻后加入質(zhì)量分數(shù)為40%磷酸溶液130ml，升高溶液溫度至66°C，攪 拌反應(yīng)130min，加入質(zhì)量分數(shù)為30%亞硫酸鈉溶液30〇1111，繼續(xù)反應(yīng)11〇1^11，降低溶液溫度 至15°C，加入亞硫酸氫鉀溶液110ml，靜置5h，溶液分層，分出油層，水層用硝基甲烷提取8 次，合并油層，無水碳酸鉀脫水，1.9kPa減壓蒸餾，收集110--116°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為 97%甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃172g，收率86%。
【主權(quán)項】
1. 一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲基甲醇胺溶液（3) 1 · 6mol，草酸溶液500ml，氧化鋁1 · 8mol，2-呋喃二甲醇溶液(2)2 · 1-2 · 6mol，控制攪拌速度 130-170rpm，升高溶液溫度至120-128°C，反應(yīng)5-8h，降低溶液溫度至90-96°C，回流2- 3h，冷卻后加入磷酸溶液130ml，升高溶液溫度至60-66°C，攪拌反應(yīng)90-130min，加入亞硫 酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)80-1lOmin，降低溶液溫度至10-15°C，加入亞硫酸氫鉀溶液 110ml，靜置3-5h，溶液分層，分出油層，水層用硝基甲烷提取5-8次，合并油層，脫水劑脫 水，減壓蒸餾，收集ll〇~116°C的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃（1);其 中，步驟（i)所述的二甲基甲醇胺溶液質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟（i)所述的草酸溶液質(zhì)量 分數(shù)為40-45%，步驟（i)所述的2-呋喃二甲醇溶液質(zhì)量分數(shù)為80-85%，步驟（i)所述的 磷酸溶液質(zhì)量分數(shù)為35-40%，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為25-30%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為65-70%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鉀中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6-1.9kPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為92-97%。
【專利摘要】一種呋索碘銨藥物中間體2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲基甲醇胺溶液1.6mol,草酸溶液500ml,氧化鋁1.8mol,2-呋喃二甲醇溶液2.1—2.6mol,控制攪拌速度130—170rpm,升高溶液溫度至120--128℃，反應(yīng)5—8h，降低溶液溫度至90--96℃，回流2—3h,冷卻后加入磷酸溶液130ml,升高溶液溫度至60--66℃，攪拌反應(yīng)90—130min,加入亞硫酸鈉溶液300ml，繼續(xù)反應(yīng)80—110min,降低溶液溫度至10--15℃，加入亞硫酸氫鉀溶液110ml,靜置3—5h，溶液分層，分出油層，水層用硝基甲烷提取5—8次，合并油層，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--116℃的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-二甲氨甲基呋喃。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D307/52
【公開號】CN105481804
【申請?zhí)枴緾N201511002907
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月25日