本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體及相關(guān)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種含α-萘基二芳酮化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

二芳酮結(jié)構(gòu)普遍存在于生物活性分子中，同時(shí)，二芳酮類化合物也是合成天然產(chǎn)物、有機(jī)功能材料的重要中間體。因此，開發(fā)高效、高選擇性合成二芳酮化合物的方法，具有重要的意義和應(yīng)用價(jià)值。目前，合成二芳酮化合物的方法主要有以下三種方法：Friedel–Crafts?；磻?yīng)、鹵代芳烴插羰偶聯(lián)反應(yīng)和芳烴sp²碳–氫鍵直接酰基化反應(yīng)。

作為最傳統(tǒng)的?；椒?，F(xiàn)riedel–Crafts酰基化反應(yīng)是通過Lewis酸(如AlCl₃、FeCl₃和TiCl₄等)或強(qiáng)的質(zhì)子酸(如氫氟酸、硫酸等)催化?；噭┡c芳香烴發(fā)生親電取代反應(yīng)；Friedel–Crafts?；磻?yīng)存在酸催化劑的后處理、底物要求富電性、反應(yīng)溫度高、區(qū)域選擇性差等不足[Sartori,G.,Maggi,R.Chem.Rev.,2006,106,1077]。過渡金屬催化的插羰偶聯(lián)反應(yīng)，是近年確立的選擇性高、環(huán)境友好的羰基化合物的合成方法；然而，該方法通常使用毒性較大的CO作為重要的羰基源，這與當(dāng)前人們追求綠色、環(huán)境友好的理念不符[Wu,X.F.,Neumann,H.,Beller,M.Chem.Soc.Rev.,2011,40,4986]。芳烴sp²碳–氫鍵直接?；磻?yīng)，是最近開發(fā)的合成二芳酮的一種原子經(jīng)濟(jì)性好、區(qū)域選擇性高的新方法；在定位基的作用下，人們不斷開發(fā)出可以替代CO的?；矗瑥亩鴮?shí)現(xiàn)二芳酮的簡(jiǎn)便合成，這些新型酰基源包括：醛、芐醇、二酮、苯甲酰甲酸、芐胺、烯烴與甲苯等[Zhang,Q.,Yang,F.,Wu,Y.Chem.Commun.,2013,49,6837；Zhou,W.,Li,H.,Wang,L.Org.Lett.,2012,14,4594]。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種含α-萘基二芳酮化合物的新穎制備方法，該方法的合成路線短、底物易得、條件溫和、便于操作，并且收率較高。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

一種含α-萘基二芳酮化合物的制備方法，以1-氯甲基萘衍生物為原料，在堿、金屬催化劑和配體的作用下與苯乙腈類化合物反應(yīng)，于無水有機(jī)溶劑中與苯乙腈類化合物在20℃～80℃條件下，反應(yīng)12小時(shí)；將所生成產(chǎn)物在氧化劑的作用下轉(zhuǎn)化為二芳酮類化合物，合成路線如下：

R¹選自氫(H)、烷基(alkyl)、苯基(Ph)；

R²選自氫(H)、甲氧基(OMe)、甲基(Me)；

R³選自氫(H)、溴(Br)、甲氧羰基(CO₂Me)、甲基(Me)、硝基(NO₂)；

R⁴選自氫(H)、鹵素(halogen)、苯基(Ph)、甲氧基(OMe)、烷基(alkyl)、三氟甲氧基(OCF₃)、烯基(alkenyl)；

1-氯甲基萘衍生物與堿的摩爾比為1:1～1:10；

1-氯甲基萘衍生物與金屬催化劑的摩爾比為1:0.05～1:0.1；

1-氯甲基萘衍生物與苯乙腈類化合物的摩爾比為1:1～1:30；

1-氯甲基萘衍生物與氧化劑的摩爾比為1:2～1:50；

1-氯甲基萘衍生物的摩爾濃度為0.01mmol/mL～2mmol/mL。

金屬催化劑包括二(乙酰丙酮)鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、醋酸鈀、三氟乙酸鈀、氯化鈀、二(乙腈)二氯化鈀。優(yōu)選四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、氯化鈀、醋酸鈀。

氧化劑包括過碳酸鈉、雙氧水、過二硫酸鉀、高錳酸鉀、二氧化錳、過氧化鈉、過氧化叔丁基醚、氧氣、空氣。優(yōu)選過碳酸鈉、氧氣、空氣。

溶劑包括四氫呋喃、乙二醇二甲醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基亞砜、四氯化碳、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷等，優(yōu)選四氫呋喃、正己烷、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六環(huán)。

堿包括氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、醋酸鈉、甲醇鈉、磷酸鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫。優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鈉、碳酸銫。

配體包括三苯基膦、三(對(duì)甲基苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、三環(huán)己基膦、二苯基叔丁基膦、三叔丁基膦、三乙基膦、三(鄰甲基苯基)膦、二甲基苯基膦、三正丁基膦。優(yōu)選三苯基膦、三(對(duì)甲基苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、二苯基叔丁基膦。

分離方法包括重結(jié)晶、柱層析等。重結(jié)晶方法使用的溶劑包括苯、乙醇、石油醚、乙腈、四氫呋喃、氯仿、正己烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；用柱層析方法進(jìn)行產(chǎn)物分離時(shí)，可以使用硅膠或氧化鋁作為固定相，展開劑一般為極性與非極性的的混合溶劑，如乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷、二氯甲烷-石油醚、甲醇-石油醚。

本發(fā)明的有益效果是合成路線短、條件溫和、操作簡(jiǎn)便、有實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的可能性，并且以較高收率得到二芳酮產(chǎn)物；利用該方法所合成的二芳酮化合物的萘環(huán)上甲基可以近一步官能化，進(jìn)而得到藥物中間體、光學(xué)材料等功能性分子。

附圖說明

圖1是實(shí)施例1中4-甲基-(4′-甲基苯基)-1-萘基甲酮的¹H核磁譜圖。

圖2是實(shí)施例1中4-甲基-(4′-甲基苯基)-1-萘基甲酮的¹³C核磁譜圖。

圖3是實(shí)施例2中4-甲基-(4′-甲氧基苯基)-1-萘基甲酮的¹H核磁譜圖。

圖4是實(shí)施例2中4-甲基-(4′-甲氧基苯基)-1-萘基甲酮的¹³C核磁譜圖。

圖5是實(shí)施例3中4-甲基-(4′-溴苯基)-1-萘基甲酮的¹H核磁譜圖。

圖6是實(shí)施例3中4-甲基-(4′-溴苯基)-1-萘基甲酮的¹³C核磁譜圖。

圖7是實(shí)施例4中2-(4′-甲基-1′-萘基)-萘基甲酮的¹H核磁譜圖。

圖8是實(shí)施例4中2-(4′-甲基-1′-萘基)-萘基甲酮的¹³C核磁譜圖。

圖9是實(shí)施例5中4-甲基-(4′-三氟甲氧基苯基)-1-萘基甲酮的¹H核磁譜圖。

圖10是實(shí)施例5中4-甲基-(4′-三氟甲氧基苯基)-1-萘基甲酮的¹³C核磁譜圖。

圖11是實(shí)施例6中(4′-芐基-1′-萘基)-苯甲酮的¹H核磁譜圖。

圖12是實(shí)施例6中(4′-芐基-1′-萘基)-苯甲酮的¹³C核磁譜圖。

圖13是實(shí)施例7中(4′-丙基-1′-萘基)-苯甲酮的¹H核磁譜圖。

圖14是實(shí)施例7中(4′-丙基-1′-萘基)-苯甲酮的¹³C核磁譜圖。

圖15是實(shí)施例8中(3′,4′-二甲基-1′-萘基)-苯甲酮的¹H核磁譜圖。

圖16是實(shí)施例8中(3′,4′-二甲基-1′-萘基)-苯甲酮的¹³C核磁譜圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明所述的含α-萘基二芳酮化合物的制備方法，具有原料價(jià)格低廉、反應(yīng)步驟少、反應(yīng)條件溫和、便于操作和反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn)。

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單替換或改進(jìn)均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。

實(shí)施例1：4-甲基-(4′-甲基苯基)-1-萘基甲酮的合成

在25mL反應(yīng)器中，加入叔丁醇鈉(0.058g,0.6mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.017g，0.015mmol)，氮?dú)庵脫Q3次后，加入四氫呋喃5mL，攪拌下加入4-甲基苯乙腈(0.079g,0.6mmol)和1-氯甲基萘(0.053g,0.3mmol)，30℃下攪拌12h后，將反應(yīng)液在空氣中繼續(xù)攪拌10h。柱層析分離(硅膠，200-300目；展開劑，石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到4-甲基-(4′-甲基苯基)-1-萘基甲酮0.064g，產(chǎn)率82％。

4-甲基-(4′-甲基苯基)-1-萘基甲酮

淡黃色油狀液體；IR(neat)ν2955,2924,2854,1656,1604,1513,1456,1284,1254,1178,973,833,762cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.40(s,3H),2.74(s,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.44–7.50(m,2H),7.54(dd,J＝6.8,7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ20.0,21.9,124.5,125.3,126.4,126.5,126.9,127.7,129.2,130.7,131.2,132.9,135.2,136.1,138.1,144.1,197.9；HRMS(EI,m/z)calcd for C₁₉H₁₆O:260.1201[M]⁺；found:260.1194.

實(shí)施例2：4-甲基-(4′-甲氧基苯基)-1-萘基甲酮的合成

操作同實(shí)施例1，由1-氯甲基萘與4-甲氧基苯乙腈反應(yīng)得到4-甲基-(4′-甲氧基苯基)-1-萘基甲酮0.070g，產(chǎn)率84％。

4-甲基-(4′-甲氧基苯基)-1-萘基甲酮

淡黃色固體，mp 77.8-78.3℃；IR(KBr)ν3071,2932,2839,1651,1598,1509,1254,1170,1029,973,878,845,768cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.73(s,3H),3.83(s,3H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.42–7.48(m,2H),7.53(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),8.06(dd,J＝7.6,8.0Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ20.0,55.6,113.7,124.5,125.3,126.3,126.5,126.8,127.1,131.1,131.4,132.9,135.5,137.7,163.8,196.9；HRMS(EI,m/z)calcd for C₁₉H₁₆O₂:276.1150[M]⁺；found:276.1151.

實(shí)施例3：4-甲基-(4′-溴苯基)-1-萘基甲酮的合成

操作同實(shí)施例1，由1-氯甲基萘與4-溴苯乙腈反應(yīng)得到4-甲基-(4′-溴苯基)-1-萘基甲酮0.071g，產(chǎn)率73％。

4-甲基-(4′-溴苯基)-1-萘基甲酮

黃色固體，mp 75.7-76.0℃；IR(KBr)ν3067,2923,2860,1656,1583,1514,1396,1283,1254,1070,1010,974,875,841,763cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.76(s,3H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.50–7.59(m,4H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ20.1,124.6,125.2,126.3,126.6,127.2,128.3,128.4,131.1,131.8,132.0,133.0,134.2,137.5,138.4,138.9,197.0；HRMS(EI,m/z)calcd for C₁₈H₁₃OBr:324.0150[M]⁺；found:324.0148.

實(shí)施例4：2-(4′-甲基-1′-萘基)-萘基甲酮的合成

在25mL反應(yīng)器中，加入氫化鈉(0.048g,1.2mmol)、醋酸鈀(0.003g，0.015mmol)和三(對(duì)甲苯基)膦(0.009g，0.030mmol)，氮?dú)庵脫Q3次后，加入無水1,4-二氧六環(huán)5mL，攪拌下加入2-萘乙腈(0.100g,0.6mmol)和1-氯甲基萘(0.053g,0.3mmol)，45℃下攪拌12h后，向反應(yīng)液中通入氧氣繼續(xù)攪拌10h，柱層析分離(硅膠，200-300目；展開劑，石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到2-(4′-甲基-1′-萘基)-萘基甲酮0.066g，產(chǎn)率74％。

2-(4′-甲基-1′-萘基)-萘基甲酮

黃色油狀液體；IR(neat)ν3057,1655,1626,1591,1513,1464,1289,1185,1118,978,821,762cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.77(s,3H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.46–7.59(m,5H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),8.05–8.10(m,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ20.1,124.6,125.3,125.7,126.50,126.53,126.9,127.1,127.9,128.1,128.5,128.7,129.8,131.3,132.5,132.9,133.0,135.1,135.8,136.1,138.4,198.2；HRMS(EI,m/z)calcd for C₂₂H₁₆O:296.1201[M]⁺；found:296.1208.

實(shí)施例5：4-甲基-(4′-三氟甲氧基苯基)-1-萘基甲酮的合成

在25mL反應(yīng)器中，加入氫化鈉(0.024g,0.6mmol)、醋酸鈀(0.003g，0.015mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.007g，0.030mmol)，氮?dú)庵脫Q3次后，加入無水乙二醇二甲醚5mL，攪拌下加入4-三氟甲氧基苯乙腈(0.121g,0.6mmol)和1-氯甲基萘(0.053g,0.3mmol)，60℃下攪拌12h后，向反應(yīng)液中通入氧氣繼續(xù)攪拌10h，柱層析分離(硅膠，200-300目；展開劑，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到4-甲基-(4′-三氟甲氧基苯基)-1-萘基甲酮0.060g，產(chǎn)率61％。

4-甲基-(4′-三氟甲氧基苯基)-1-萘基甲酮

黃色油狀液體；IR(neat)ν3074,2926,2861,1660,1601,1591,1514,1503,1254,1167,1017,975,877,837,767cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.76(s,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.51–7.60(m,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ20.1,120.5(q,J＝257.2Hz),124.6,125.2,126.3,126.5,126.6,127.3,128.3,131.1,132.5,133.0,134.2,137.1,139.0,152.7,196.5；HRMS(EI,m/z)calcd for C₁₉H₁₃O₂F₃:330.0868[M]⁺；found:330.0869.

實(shí)施例6：(4′-芐基-1′-萘基)-苯甲酮的合成

在25mL反應(yīng)器中，加入叔丁醇鈉(0.115g,1.2mmol)、醋酸鈀(0.003g，0.015mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.007g，0.030mmol)，氮?dú)庵脫Q3次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)中加入無水四氫呋喃5mL，攪拌下加入苯乙腈(0.070g,0.6mmol)和1-[氯基(苯基)甲基]萘(0.076g,0.3mmol)，30℃下攪拌12h后，向反應(yīng)液中加入0.073g過碳酸鈉繼續(xù)攪拌10h，柱層析分離(硅膠，200-300目；展開劑，石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到(4′-芐基-1′-萘基)-苯甲酮0.077g，產(chǎn)率80％。

(4′-芐基-1′-萘基)-苯甲酮

淡黃色固體，mp 92.9-93.4℃；IR(KBr)ν3060,3026,2920,1658,1595,1580,1513,1494,1448,1282,1254,876,849,765,710cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.49(s,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,3H),7.28(dd,J＝7.6,8.0Hz,3H),7.41–7.51(m,5H),7.57(dd,J＝7.2,7.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),8.07–8.09(m,1H),8.14–8.16(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ39.5,124.7,125.9,126.5,126.6,126.7,127.0,127.8,128.6,128.7,128.9,130.6,131.6,132.5,133.3,135.5,138.5,140.0,140.5,198.2；HRMS(EI,m/z)calcd for C₂₄H₁₈O:322.1358[M]⁺；found:322.1349.

實(shí)施例7：(4′-丙基-1′-萘基)-苯甲酮的合成

在25mL反應(yīng)器中，加入碳酸銫(0.391g,1.2mmol)、醋酸鈀(0.003g，0.015mmol)和三苯基膦(0.008g，0.030mmol)，氮?dú)庵脫Q3次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)中加入無水1,4-二氧六環(huán)5mL，攪拌下加入苯乙腈(0.070g,0.6mmol)和1-氯1-丙基萘(0.061g,0.3mmol)，40℃下攪拌12h后，將反應(yīng)液在空氣中繼續(xù)攪拌10h，柱層析分離(硅膠，200-300目；展開劑，石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到(4′-丙基-1′-萘基)-苯甲酮0.043g，產(chǎn)率52％。

(4′-丙基-1′-萘基)-苯甲酮

黃色油狀液體；IR(neat)ν3060,2959,2930,2870,1658,1560,1579,1514,1448,1275,1252,1176,878,799,763,714cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.06(t,J＝7.4Hz,3H),1.79–1.85(m,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,8.0Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.53–7.60(m,2H),7.86(d,J＝7.2Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ14.5,24.0,35.7,124.4,124.6,126.4,126.6,126.9,128.1,128.5,130.6,131.6,132.3,133.2,134.8,138.7,142.8,198.3；HRMS(EI,m/z)calcd for C₂₀H₁₈O:274.1358[M]⁺；found:274.1359.

實(shí)施例8：(3′,4′-二甲基-1′-萘基)-苯甲酮的合成

操作同實(shí)施例7，由(2′-甲基)-1-氯甲基萘與苯乙腈反應(yīng)得到得到(3′,4′-二甲基-1′-萘基)-苯甲酮0.059g，產(chǎn)率75％。

(3′,4′-二甲基-1′-萘基)-苯甲酮

淡黃色固體，mp 90.8-91.2℃；IR(KBr)ν3061,2923,1656,1560,1578,1511,1447,1280,1253,1207,1024,866,753,715cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.48(s,3H),2.66(s,3H),7.40–7.46(m,4H),7.50–7.59(m,2H),7.85(d,J＝7.6Hz,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ15.2,20.9,124.2,125.9,126.3,126.4,128.5,129.9,130.5,131.1,132.0,133.17,133.21,134.2,135.4,138.8,198.4；HRMS(EI,m/z)calcd for C₁₉H₁₆O:260.1201[M]⁺；found:260.1198.