本發(fā)明涉及一種阿司咪唑藥物中間體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法。

背景技術(shù)：

阿司咪唑?yàn)閺?qiáng)力和長效的H1受體拮抗劑，無困倦及嗜睡等中樞作用。主要用于過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性癥狀的治療。由于它不易通過血腦屏障，因此它不具有中樞的鎮(zhèn)靜作用，也沒有抗膽堿作用。它與組織中釋放的組胺胺競爭效應(yīng)細(xì)胞上的H1受體，從而制止過敏作用。口服后吸收甚快，給藥后1～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，但作用慢，3～4日后方顯效。蛋白結(jié)合率達(dá)96％，由于它的作用時(shí)間長，停藥后可維持作用達(dá)數(shù)周，給藥一次可以抑制過敏反應(yīng)癥狀24小時(shí)。半衰期平均為1.6±0.7日。本品在肝內(nèi)代謝，通過膽汁排出體外。]本品是一種沒有中樞鎮(zhèn)靜和抗膽堿能作用的強(qiáng)效及長效的組胺H1受體拮抗藥。每日僅服用1次就能抑制變態(tài)反應(yīng)性癥狀。本品不能通過血腦屏障，僅影響外周H1受體而不影響腦內(nèi)H1受體，因而無困倦及嗜睡等中樞作用。給藥后0.5～1h達(dá)血藥濃度峰值。其在肝、肺、腎等主要臟器中的濃度較高，而在肌肉、脂肪內(nèi)分布量極小。本品的血漿蛋白結(jié)合率為97％。服藥后4～8h達(dá)最高組織濃度。本品在肝臟發(fā)生廣泛代謝，代謝物中有幾個(gè)具有活性。本品在1次給藥后14日內(nèi)隨糞排泄54％～73％，原藥及其代謝物的表觀消除半減期為18～20日。N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺作為阿司咪唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種阿司咪唑藥物中間體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫0.21mol,硝基甲烷230ml,N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺(2)0.51mol,控制攪拌速度130—170rpm,升高溶液溫度至60--65℃，保持回流3—4h，加入氟苯(3)0.71—0.73mol,加完后升溫至70--75℃，反應(yīng)19—21h,降低溶液溫度至10--15℃，加入230ml氯化鉀溶液，90ml草酸溶液，保持?jǐn)嚢杷俣?40—160rpm,維持90—120min,析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，環(huán)己烷洗滌，在乙腈中重結(jié)晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺(1)。

其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25—30％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—70％，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種阿司咪唑藥物中間體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫0.21mol,硝基甲烷230ml,N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺(2)0.51mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至60℃，保持回流3h，加入氟苯0.71mol,加完后升溫至70℃，反應(yīng)19h,降低溶液溫度至10℃，加入230ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％氯化鉀溶液，90ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％草酸溶液，保持?jǐn)嚢杷俣?40rpm,維持90min,析出固體，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％環(huán)己烷洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙腈中重結(jié)晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺93.64g,收率72％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫0.21mol,硝基甲烷230ml,N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺(2)0.51mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至62℃，保持回流3h，加入氟苯0.72mol,加完后升溫至72℃，反應(yīng)20h,降低溶液溫度至12℃，加入230ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12％氯化鉀溶液，90ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為27％草酸溶液，保持?jǐn)嚢杷俣?50rpm,維持110min,析出固體，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68％環(huán)己烷洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％乙腈中重結(jié)晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺98.84g,收率76％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫0.21mol,硝基甲烷230ml,N-氨基甲基鄰苯二甲酰亞胺(2)0.51mol,控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度至65℃，保持回流4h，加入氟苯0.73mol,加完后升溫至75℃，反應(yīng)21h,降低溶液溫度至15℃，加入230ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鉀溶液，90ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％草酸溶液，保持?jǐn)嚢杷俣?60rpm,維持120min,析出固體，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％環(huán)己烷洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％乙腈中重結(jié)晶，得白色晶體N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺106.64g,收率82％。