氟替卡松及其酯與h1受體拮抗劑的吸入劑的制作方法
【專利摘要】氟替卡松及其酯與H1受體拮抗劑的吸入劑，含有作為活性成分的氟替卡松及其酯和一種或幾種H1受體拮抗劑，以及一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。所述H1受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其鹽中的一種或幾種。優(yōu)選為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其鹽酸鹽、富馬酸鹽中的一種或幾種。
【專利說明】氟替卡松及其酯與H1受體拮抗劑的吸入劑
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及含有糖皮質(zhì)激素Hl受體拮抗劑的吸入劑。
【背景技術(shù)】:
[0002]糖皮質(zhì)激素有抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病、活動(dòng)性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。
[0003]哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們認(rèn)識(shí)到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種:(I) β 2-受體激動(dòng)劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質(zhì)激素，(5)抗過敏藥。中國(guó)文獻(xiàn)“吸入性激素藥代學(xué)和藥效學(xué)”(王長(zhǎng)征，實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經(jīng)成為哮喘長(zhǎng)期治療的一線藥物，如環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松等。該文獻(xiàn)還指出，理想的ICS應(yīng)該是有效性和安全性的完美結(jié)合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進(jìn)步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長(zhǎng)期大劑量使用ICS仍會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì) 功能抑制等不良反應(yīng)，而且單獨(dú)使用所謂安全劑量的ICS (次大劑量)還不能有效地控制多數(shù)中重度哮喘。
[0004]組胺是一種化學(xué)介質(zhì)，存在于人體的組織內(nèi)的肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性白細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)這些細(xì)胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，使細(xì)胞受傷釋放大量組胺等。組胺通過各組織器官的Hl和Η2受體引起皮膚和粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張及滲透性增高，產(chǎn)生紅斑和風(fēng)團(tuán)；腦血管擴(kuò)張(發(fā)生頭痛)；血壓下降；心率加速和心排出量增加；使支氣管及消化道平滑肌痙攣；胃液分泌增加；組胺刺激神經(jīng)末梢也導(dǎo)致瘙癢和疼痛。
[0005]Hl受體拮抗劑選擇性與組胺靶細(xì)胞上的Hl受體結(jié)合，阻斷組胺Hl受體而發(fā)揮抗組胺作用；粘附分子是參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要成分，抗組胺藥物能抑制粘附分子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Hl受體拮抗劑可根據(jù)其起效速度，藥代動(dòng)力學(xué)特征及對(duì)Hl受體的選擇性和鎮(zhèn)靜作用的有無，分為第一代和第二代。
[0006]Hl受體拮抗劑在具有抗過敏的作用的同時(shí)也具有副作用，其中最突出是中樞抑制作用，如嗜睡等，無論是第一代還是第二代Hl受體拮抗劑均有類似的不良反應(yīng)。
[0007]該種不良反應(yīng)主要是由于Hl受體拮抗劑在使用中均采用口服等全身給藥途徑，同時(shí)藥物劑量較大，基本上都在5mg/天以上，在發(fā)揮抗過敏作用的同時(shí)，也會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。
【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008]我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)微量的Hl受體拮抗劑制成吸入制劑時(shí)，在氟替卡松及其酯組成復(fù)方藥物時(shí)，在治療哮喘時(shí)也可以產(chǎn)生較好的作用，療效更加明顯，其效果既好于單獨(dú)吸入丙酸氟替卡松或Hl受體拮抗劑，也好于先后吸入兩種藥物，說明兩者在同時(shí)吸入時(shí)產(chǎn)生了協(xié)同效果。
[0009]一種吸入劑，含有作為活性成分的氟替卡松及其酯和一種或幾種Hl受體拮抗劑，以及一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。
[0010]所述氟替卡松及其酯優(yōu)選糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
[0011]所述Hl受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其鹽中的一種或幾種。優(yōu)選為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其鹽酸鹽、富馬酸鹽中的一種或幾種。更優(yōu)選為氯雷他定、地氯雷他定、鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪中的一種或幾種。
[0012]所述的吸入劑，氟替卡松及其酯和Hl受體拮抗劑的重量配比為1:0.1-10。優(yōu)選為 I:0.5-5。
[0013]所述的吸入劑為粉霧劑或氣霧劑。優(yōu)選為粉霧劑。所述的粉霧劑，活性成分的D90粒徑為I~10 μ m。優(yōu)選D90粒徑為5~10 μ m。
[0014]所述的粉霧劑，所述的藥用輔料包括載體、附加劑中的一種或幾種。所述的載體是糖類、氨基酸、卵磷酯 、磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
[0015]所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種。
[0016]所述糖類為單糖、二糖、衍生糖，單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
[0017]所述載體是糖類與卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或兩種的組合。優(yōu)選乳糖。
[0018]所述的附加劑包括表面活性劑、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑中的一種或幾種。所述表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆。所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0019]1、所述的粉霧劑，所述的載體的平均粒徑為30~85 μ m。優(yōu)選為35~55 μ m。
[0020]所述的粉霧劑，其特征是所述活性成分的總和與載體的重量比為1:10-100。優(yōu)選為 1:10~50。
[0021]所述的粉霧劑，以單次或多次劑量的形式包裝為膠囊劑的方式分裝。膠囊為植物月父囊。
[0022]所述的吸入劑，制備成為氣霧劑，所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其選附加劑。所述的拋射劑為氟烴類化合物中的一種或幾種。優(yōu)選為1，1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3b氟丙烷(HFA 227)中的一種或其組合。特別優(yōu)選 HFAI34a。
[0023]所述的氣霧劑，所述附加劑中包含溶劑，選自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一種或幾種。優(yōu)選乙醇。所述活性成分為D90粒徑為0.5-10 μ m的微粉。
[0024]所述的吸入劑，Hl受體拮抗劑的劑量為50-1000 μ g/次。優(yōu)選50-500 μ g/次。
[0025]所述的吸入劑，Hl受體拮抗劑的用量為100-1600 μ g/天。優(yōu)選100-800 μ g/天。[0026]所述的吸入劑，在制備治療哮喘的藥物中的應(yīng)用。
[0027]上述藥物組合物制備成粉霧劑時(shí)可以單次或多次劑量的形式包裝。
[0028]所述的氣霧劑的制備方法為:向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶上的閥門，將預(yù)混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導(dǎo)入，關(guān)閉閥門，得到所需的氣霧劑?？蛇x對(duì)氣霧劑瓶進(jìn)行超聲浴以增溶
[0029]或者可以采用以下制備方法:將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預(yù)冷后的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。
[0030]應(yīng)當(dāng)理解，因?yàn)楣脑?，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同于計(jì)量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計(jì)量的比例。優(yōu)選的施用的比例是在所述的指明的計(jì)量比例內(nèi)。
[0031]所述的氣霧劑瓶和閥門系統(tǒng)可以選用中國(guó)專利CN98805261.X中所公開氣霧劑瓶和閥門系統(tǒng)。
[0032]本專利中所說的藥物的劑量以藥物本身的重量計(jì)，不包括其鹽或酯的重量，例如鹽酸西替利嗪IOOmg,實(shí)際上指的是西替利嗪IOOmg,而不是西替利嗪的鹽酸鹽lOOmg。
[0033]本發(fā)明中的粒徑為等效體積徑，是與實(shí)際顆粒體積相同的球的直徑。一般認(rèn)為激光法所測(cè)的直徑為等效體積徑。
[0034]D90粒徑是指 一個(gè)樣品的累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的的顆粒數(shù)量占90%，該數(shù)值可以通過激光粒徑儀進(jìn)行檢測(cè)。
[0035]平均粒徑是指中位徑，可以用激光粒度儀檢測(cè)。
【具體實(shí)施方式】
[0036]本發(fā)明微粉化可以使用公知的機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)的方法分別將藥物和/或載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將藥物和/或載體全溶于有機(jī)溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器(如BuliMinispray, 190型，德國(guó)或QW — 500，錫山市林洲干燥機(jī)廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時(shí)還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。噴霧干燥法的工藝條件可以為:進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速 800ml/min,進(jìn)樣速度 50mL/h。
[0037]粉霧劑采用3號(hào)植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商品名:Vcaps)，每個(gè)實(shí)施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時(shí)取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。
[0038]下面實(shí)施例中所測(cè)定的藥物霧(滴)粒分布量是按照2010版藥典附錄XH中的方法進(jìn)行檢測(cè)。
[0039]實(shí)施例1
[0040]將Hl受體拮抗劑、其他活性成分用流能磨微粉化，無水乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒徑56 μ m,混合后，過200目篩3次混勻后分裝在1000粒3號(hào)膠囊中。
[0041]
【權(quán)利要求】
1.一種吸入劑，含有作為活性成分的氟替卡松或其酯和一種或幾種Hl受體拮抗劑，以及一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。
2.如權(quán)利要求1所述吸入劑，其特征是氟替卡松或其酯優(yōu)選糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
3.如權(quán)利要求1所述吸入劑，其特征是所述Hl受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的吸入劑，其特征是氟替卡松或其酯和Hl受體拮抗劑的重量配比1:0.5-5。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的吸入劑，其特征是所述的吸入劑為粉霧劑或氣霧劑。
6.如權(quán)利要求5所述的吸入劑，其特征是所述的粉霧劑，所述的藥用輔料包括載體、附加劑中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求6所述的吸入劑，其特征是所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求6所述的吸入劑，其特征是所述的載體的平均粒徑為30~85μ m。
9.如權(quán)利要求5所述的吸入劑，制備成為氣霧劑，其特征是所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它附加劑。
10.如權(quán)利要求6所述的吸入劑，其特征是Hl受體拮抗劑的劑量為50-1000μ g/次。
【文檔編號(hào)】A61K31/56GK103830729SQ201210491657
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月26日
【發(fā)明者】孫亮, 趙琳 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司