本發(fā)明涉及一種藥物雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，具體地說(shuō)是一種阿齊沙坦雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。二、
背景技術(shù)：
：阿齊沙坦(Azilsartan)是一種血管緊張素II受體AT1亞型受體拮抗劑，特別是對(duì)血管平滑肌、腎上腺上的AT1亞型受體，能阻斷其升壓效應(yīng)和降低醛固酮的作用，臨床研究表明，阿齊沙坦降低收縮壓比其他血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensinreceptorblocker，ARB)類藥物(如：奧美沙坦、纈沙坦、坎地沙坦)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin-convertingenzyme，ACE)抑制劑(如：雷米普利)更有效。另外，阿齊沙坦與鈣離子拮抗劑氨氯地平(Amlodipine)合用不僅能有效降低收縮壓，而且可以減少外周水腫的發(fā)生，與噻嗪類利尿劑氯噻酮聯(lián)合應(yīng)用可有效降低收縮壓，對(duì)并發(fā)糖尿病的高血壓患者有預(yù)防和治療雙重作用。阿齊沙坦化學(xué)名為1-[[2'-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，由日本武田公司開(kāi)發(fā)，2012年5月在日本上市，商品名為“Azilva”，規(guī)格為20mg和40mg片劑。阿齊沙坦原料及其制劑在貯存、運(yùn)輸過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生降解雜質(zhì)：2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示。該雜質(zhì)在制劑生產(chǎn)及穩(wěn)定性留樣過(guò)程中會(huì)顯著生成。日本IF文件報(bào)道該雜質(zhì)為代謝產(chǎn)物，專利CN201310382706.4及CN201510926624.0公開(kāi)其為降解雜質(zhì)，是阿齊沙坦原料及其制劑中主要雜質(zhì)。目前，關(guān)于該雜質(zhì)的合成及含量標(biāo)定方法未見(jiàn)報(bào)道。鑒于該雜質(zhì)對(duì)控制阿齊沙坦產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，而其可作為本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法和質(zhì)量檢測(cè)方法尚不可獲得，故該雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的獲得對(duì)有效控制阿齊沙坦原料及其制劑質(zhì)量有著重要的意義。三、技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種阿齊沙坦雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸工作標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，本方法具有原料廉價(jià)易得、工藝簡(jiǎn)捷、制備周期短的優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)標(biāo)定的產(chǎn)品含量高。本發(fā)明阿齊沙坦雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，包括如下步驟：1、水解將阿齊沙坦加入乙醇中并加熱溶解，滴加無(wú)機(jī)酸，于78～85℃回流攪拌反應(yīng)3～4h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至0～10℃，過(guò)濾，固體于50～60℃減壓干燥2～3h，得雜質(zhì)粗品(即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸粗品)。本發(fā)明使用的阿齊沙坦為通用的市售工業(yè)合成品，其CAS號(hào)為147403-03-0。步驟1中所述無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸中的一種或兩種。步驟1中阿齊沙坦與乙醇的質(zhì)量體積比為1g:10～20ml；阿齊沙坦與無(wú)機(jī)酸的摩爾比為1:4～8。2、精制向雜質(zhì)粗品中加入有機(jī)溶劑，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過(guò)濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶1～2h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3～5h，得雜質(zhì)純品(即2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸純品)，為白色晶體。步驟2中所述有機(jī)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或兩種。步驟2中所述雜質(zhì)粗品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1g:10～15ml。本發(fā)明制備路線如下：本發(fā)明制得的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸的含量計(jì)算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–熾灼殘?jiān)?×色譜純度干燥失重用于計(jì)量樣品中揮發(fā)性雜質(zhì)(如：殘留溶劑)或低沸點(diǎn)雜質(zhì)(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒溫減壓干燥器中，照干燥失重測(cè)定法(中國(guó)藥典2015版四部通則<0831>)80℃減壓干燥至恒重，分別計(jì)算減失重量占樣品總量的百分比，取2次結(jié)果的平均值。熾灼殘?jiān)糜谟?jì)量樣品中無(wú)機(jī)雜質(zhì)(如：無(wú)機(jī)鹽)或不可炭化物(如：金屬)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照熾灼殘?jiān)鼫y(cè)定法(中國(guó)藥典2015版四部通則<0841>)測(cè)定，分別計(jì)算殘?jiān)空紭悠房偭康陌俜直?，?次結(jié)果的平均值。色譜純度用于分析樣品中主成份占檢出總有機(jī)物的比例，分析方法如下：HPLC法：色譜柱：AgilentC18(250mm×4.6mm，5.0μm)流動(dòng)相：水-乙腈-醋酸(55:45:1)檢測(cè)波長(zhǎng)：242nm樣品濃度：0.3mg/ml(溶劑為流動(dòng)相)流速：1.0ml/min進(jìn)樣量：10μlHPLC色譜圖中，扣除溶劑峰后，按峰面積歸一化法計(jì)算主峰含量(主峰面積占總峰面積的百分比)。按如下公式計(jì)算色譜純度：色譜純度＝主峰含量％/100％按上述方法，標(biāo)定本發(fā)明制得的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸含量，標(biāo)定含量均大于98.5％。本發(fā)明2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸制備工藝簡(jiǎn)捷、合成周期短，所用原料廉價(jià)易得，合成成本低，既適合實(shí)驗(yàn)室小量合成，也可用于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸含量標(biāo)定方法為常規(guī)分析方法，設(shè)備條件不高，極易實(shí)現(xiàn)。采用本發(fā)明方法制備的2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸的標(biāo)定含量均大于98.5％，可作為雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)用于阿齊沙坦原料及其制劑雜質(zhì)的定性、定量研究和檢測(cè)，對(duì)有效控制阿齊沙坦原料及其制劑質(zhì)量具有積極的進(jìn)步意義。四、附圖說(shuō)明圖1是實(shí)施例1中2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸純度檢測(cè)色譜圖。從圖1可以看出，色譜純度為0.9914。圖2是實(shí)施例2中2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸純度檢測(cè)色譜圖。從圖2可以看出，色譜純度為0.9913。五、具體實(shí)施方式以下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例進(jìn)行說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)例僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。實(shí)施例1：本實(shí)施例中阿齊沙坦雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法如下：1、將阿齊沙坦8g(17.52mmol)加熱攪拌溶于120ml乙醇中，滴加40％HBr溶液17.4g(86mmol)，滴完后于78～85℃回流攪拌反應(yīng)0.5h，攪拌降溫至0～10℃，過(guò)濾，固體于50～60℃減壓干燥3h，得2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸粗品6.8g，收率90.6％。2、向6.8g粗品中加入N,N-二甲基甲酰胺80ml，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過(guò)濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶1h，過(guò)濾，濾餅用適量乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3h，得2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸純品6.2g，收率91.2％。元素分析為C23H16N4O5分析項(xiàng)目C(％)H(％)N(％)理論值64.483.7613.08實(shí)測(cè)值64.323.9013.11TOF-MS[M+H]+：429.1(ExactMass：428.11)IR(KBr)ν(cm-1)：3572，3490，3371，3086，3033，2952，1725，1679，1624，1598，1555，1492，1470，13861HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.13(s,1H,COOH)，12.41(s,1H,NH)，11.39(s,1H,NH)，7.64～7.68(m,2H,Ar-H)，7.54(m,1H,Ar-H)，7.47(d,1H,Ar-H)，7.34(dd,1H,Ar-H)，7.21～7.24(m,3H,Ar-H)，7.11(d,2H,Ar-H)，7.06(t,1H,Ar-H)，5.45(s,2H,CH2)13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：167.3，159.4，158.2，154.9，140.7，137.5，137.4，131.8，130.6，130.2，129.8，128.7(2C)，128.0，127.7，126.7(2C)，122.4，122.1，120.5，115.7，112.2含量標(biāo)定結(jié)果：純度檢測(cè)色譜圖見(jiàn)圖1。實(shí)施例2：本實(shí)施例中阿齊沙坦雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法如下：1、將阿齊沙坦10g(21.5mmol)加熱攪拌溶于100ml乙醇中，滴加40％HBr溶液21.75g(107.5mmol)，滴完后于78～85℃回流攪拌反應(yīng)1h，攪拌降溫至0～10℃，過(guò)濾，固體于50～60℃減壓干燥5h，得2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸粗品8.3g，收率88.4％。2、向8g粗品中加入二甲亞砜100ml，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過(guò)濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶2h，過(guò)濾，濾餅用適量乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥5h，得2-氧代-3-[[2'-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基]甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸純品7.3g，收率91.3％。含量標(biāo)定結(jié)果：純度檢測(cè)色譜圖見(jiàn)圖2。除非另行定義，本發(fā)明中所使用的所有專業(yè)名詞和術(shù)語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義一致。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3