本發(fā)明涉及農(nóng)藥化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡唑醚菌酯晶型V及其制備方法。

背景技術(shù)：

吡唑醚菌酯，是BASF公司研究開發(fā)的一種新型甲氧基丙烯酸酯類農(nóng)用殺菌劑，化學(xué)名：(N-[[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基]-鄰甲苯基]-N-甲氧基氨基甲酸甲酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

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迄今為止，已報(bào)到的吡唑醚菌酯晶型有四種形態(tài)，即吡唑醚菌酯I晶型、II晶型、III晶型和IV晶型（CN 101203136B）。四種晶型中晶型IV處于穩(wěn)定態(tài)，其余三種晶型處于亞穩(wěn)定態(tài)。晶型IV的熔點(diǎn)通常為62-72℃，初熔點(diǎn)偏低，在以常規(guī)方式制備懸浮劑或高含量的顆粒劑或機(jī)械粉碎時(shí)，易發(fā)生熔融，造成粘結(jié)堵塞，成為吡唑醚菌酯制劑開發(fā)的技術(shù)難題。晶型不同對(duì)于制劑開發(fā)、藥物穩(wěn)定性、銷售和儲(chǔ)藏都有重要意義。

因此，本發(fā)明的目的是提供吡唑醚菌酯的一種新的晶型V及其制備方法，拓展吡唑醚菌酯晶型狀態(tài)，克服制劑開發(fā)難題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種新的晶型V及其制備方法，吡唑醚菌酯新晶型V具有更優(yōu)良的物理性質(zhì)，如經(jīng)機(jī)械粉碎無(wú)熔融跡象，且所得粉體具有更大的堆密度，在溶解性方面，也與原吡唑醚菌酯其他晶型具有較大的優(yōu)勢(shì)。

本發(fā)明的方案是通過(guò)如下技術(shù)措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

一種吡唑醚菌酯晶型V，其特點(diǎn)在于使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在11.9459±0.2，12.7690±0.2，14.6002±0.2，15.3684±0.2，16.7783±0.2，17.8375±0.2，18.5539±0.2，18.7796±0.2，22.7900±0.2，23.6415±0.2，25.6702±0.2，27.5235±0.2有特征峰。

以上所述吡唑醚菌酯晶型V使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在9.2794±0.2，11.7543±0.2，11.9459±0.2，12.7690±0.2，14.6002±0.2，14.7435±0.2，15.3684±0.2，15.6778±0.2，16.7783±0.2，17.8375±0.2，18.5539±0.2，18.7796±0.2，20.0304±0.2，21.9933±0.2，22.1828±0.2，22.7900±0.2，23.6415±0.2，24.1728±0.2，25.1457±0.2，25.6702±0.2，27.5235±0.2，29.2736±0.2有特征峰。

以上所述吡唑醚菌酯晶型V，使用Cu-Kα輻射，本品的2θ角度、晶面間距d值和I/I₀如下表所示：

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如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法包括如下步驟：

攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融0.5-5h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯或硫酸二甲酯或兩者的混合物，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.1-5倍，經(jīng)0.5-5h后，以5-40℃/h的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至30-80℃，加入異丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.5-5倍，攪拌0.5-5h，繼續(xù)以5-40℃/h的梯度降溫至溫度-10-0℃，結(jié)晶20-96h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)品。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融1-3h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯或硫酸二甲酯或兩者的混合物，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.2-2倍，經(jīng)1-3h后，以10-30℃/h 的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至40-70℃，加入異丙醚或甲基叔丁基醚或其混合物，加入量可以為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.5-3倍，攪拌1-3h，繼續(xù)以10-30℃/h的梯度降溫至溫度-10—-2℃，結(jié)晶48-80h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)品。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融2-3h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.3-1倍，經(jīng)2-3h后，以15-20℃/h 的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至50-60℃，加入甲基叔丁基醚，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的1-2倍，攪拌2-3h，繼續(xù)以15-20℃/h的梯度降溫至溫度-8—-5℃，結(jié)晶50-72h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)品。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融0.5-5h，然后向其中加入的溶劑碳酸二甲酯或硫酸二甲酯或兩者的混合物，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的1-8倍，常壓緩慢蒸出一定質(zhì)量溶劑后，蒸出溶劑量為加入溶劑量的40%-90%，以5-40℃/h梯度降溫，至溫度-10-0℃，結(jié)晶20-96h，抽濾，真空干燥。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融1-3h，然后向其中加入的溶劑碳酸二甲酯，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的1-5倍，常壓緩慢蒸出一定質(zhì)量溶劑后，蒸出溶劑量為加入溶劑量的60%-85%，以10-30℃/h梯度降溫，至溫度-10—-2℃，結(jié)晶48-80h，抽濾，真空干燥。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融2-3h，然后向其中加入的溶劑碳酸二甲酯，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的2-3倍，常壓緩慢蒸出一定質(zhì)量溶劑后，蒸出溶劑量為加入溶劑量的70%-85%，以15-20℃/h梯度降溫，至溫度-8—-5℃，結(jié)晶50-72h，抽濾，真空干燥。

以上不同晶型的吡唑醚菌酯為無(wú)定型吡唑醚菌酯或晶型I或II或III或晶型IV的吡唑醚菌酯或其混合物，吡唑嘧菌酯的純度不低于90%，特別是至少95%，尤其是至少98%的純度。

本申請(qǐng)中的真空干燥條件為25℃，不低于-0.09MPa真空度。

本發(fā)明吡唑醚菌酯新晶型V的DSC數(shù)據(jù)如下：DSC（升溫速度10℃/min）：在61.4℃有一個(gè)吸熱熔融峰；在198-199℃有一個(gè)小的臺(tái)階；在223.9℃有一個(gè)放熱吡唑醚菌酯分解峰。

本發(fā)明吡唑醚菌酯新晶型V的熔點(diǎn)65-75℃，特別是65.3-69.8℃，尤其是65.8-68.7℃，本申請(qǐng)吡唑醚菌酯新晶型V熔點(diǎn)的初熔點(diǎn)為65℃，現(xiàn)有技術(shù)中初熔點(diǎn)只能做到62℃，這是本申請(qǐng)相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的重要技術(shù)特征之一，因?yàn)樵谥苿┘庸ぃǚ鬯榛蚯蚰パ心ミ^(guò)程）中，只要達(dá)到初熔點(diǎn)，就會(huì)有產(chǎn)品熔融，進(jìn)而影響制劑加工質(zhì)量。因此本申請(qǐng)吡唑醚菌酯新晶型V因?yàn)槌跞埸c(diǎn)高，所以在后續(xù)整個(gè)制劑加工過(guò)程中熔融的情況出現(xiàn)更少，制劑的產(chǎn)品穩(wěn)定性等指標(biāo)也會(huì)更好，且即使經(jīng)機(jī)械粉碎也無(wú)熔融跡象。

本申請(qǐng)所得吡唑醚菌酯新晶型V粉體具有更大的堆密度，堆密度為0.641-0.672g/mL，普通吡唑醚菌酯的堆密度在0.337-0.523g/mL，堆密度更大，占用體積更小，更加便于加工、運(yùn)輸。

附圖說(shuō)明

圖1、圖2為吡唑醚菌酯新晶型V的X-射線粉末衍射圖。

圖3為吡唑醚菌酯新晶型V的紅外光譜圖。

圖4為吡唑醚菌酯新晶型V的DSC圖。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，本發(fā)明用以下具體實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明絕非僅限于這些例子。

實(shí)施例1：

將60g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應(yīng)瓶中，加熱熔融2h，再向其中加入30g碳酸二甲酯，繼續(xù)加熱升溫至80℃，攪拌2h，然后以10℃/h的降溫速率緩慢降溫，至60℃，再向其中導(dǎo)入120g甲基叔丁基醚，在該溫度下繼續(xù)攪拌2h，開始以10℃/h的降溫速率降溫，至-5℃，繼續(xù)結(jié)晶，經(jīng)72h后抽濾，產(chǎn)品真空干燥即可。

實(shí)施例2：

將100g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應(yīng)瓶中，加熱熔融3h，加入35g硫酸二甲酯，水浴升溫至90℃，攪拌3h，開始以5℃/h的降溫速率降溫，降溫至60℃，加30g甲基叔丁基醚，保溫1h，繼續(xù)以5℃/h的降溫速率降溫，降溫至-8℃，繼續(xù)結(jié)晶48h。抽濾，真空干燥得產(chǎn)品。

實(shí)施例3：

將100g 98.7% 吡唑醚菌酯置于反應(yīng)瓶中，升溫熔融2h，再加入200g碳酸二甲酯，將回流裝置改為蒸餾裝置，繼續(xù)升溫，至90℃緩慢蒸出溶劑，經(jīng)3h蒸出溶劑150g后，開始以10℃/h的降溫速率降溫，至-5℃，繼續(xù)結(jié)晶48h。抽濾，真空干燥得產(chǎn)品。

實(shí)施例4：

將100g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應(yīng)瓶中，加熱熔融3h，再向其中加入15g碳酸二甲酯和15g硫酸二甲酯，繼續(xù)加熱升溫至90℃，攪拌3h，然后以8℃/h的降溫速率緩慢降溫，至60℃，再向其中導(dǎo)入100g甲基叔丁基醚，在該溫度下繼續(xù)攪拌2h，開始以10℃/h的降溫速率降溫，至-5℃，繼續(xù)結(jié)晶，經(jīng)58h后抽濾，產(chǎn)品真空干燥即可。

實(shí)施例5：

將100g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應(yīng)瓶中，加熱熔融0.5h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯10g，經(jīng)0.5h后，以5-40℃/h的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至30℃，加入異丙醚10g，攪拌0.5h，繼續(xù)以5℃/h的梯度降溫至溫度-10℃，結(jié)晶20h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)品。

實(shí)施例6：

將100g 98%吡唑醚菌酯置于反應(yīng)瓶中，加熱熔融3h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯100g，經(jīng)2h后，以15℃/h 的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至70℃，加入甲基叔丁基醚300g，攪拌2.5h，繼續(xù)以25℃/h的梯度降溫至溫度-5℃，結(jié)晶60h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)品。

實(shí)施例7：

將100g 98.6%吡唑醚菌酯置于反應(yīng)瓶中，加熱熔融2.5h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯50g，經(jīng)2.5h后，以18℃/h 的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至50℃，加入甲基叔丁基醚100g，攪拌3h，繼續(xù)以20℃/h的梯度降溫至溫度-5℃，結(jié)晶60h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)品。

實(shí)施例8：

將100g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應(yīng)瓶中，加熱熔融2.5h，然后向其中加入的溶劑碳酸二甲酯250g，常壓緩慢蒸出150g溶劑后，以15℃/h梯度降溫，至溫度-5℃，結(jié)晶72h，抽濾，真空干燥。