技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯基脲及苯基酰胺，其制備方法，含這些化合物的藥物組合物及這些化合物用于制備藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
：疼痛之治療，尤其是神經(jīng)性疼痛之治療，是醫(yī)學(xué)上一項非常重要的課題。世界各地普遍存在對于疼痛有效治療的需求。對于慢性及非慢性疼痛狀態(tài)的以病人為中心的靶向治療，此處被理解為給予病人在疼痛上有效且滿意之治療，實施這種治療的迫切需要亦被記載于近來刊登在應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥或關(guān)于傷害感受的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域方面的大量科學(xué)論文中。亞型1香草類化合物受體(VR1/TRPV1)，其亦常被稱為辣椒素(capsaicin)受體，是作為治療疼痛的合適出發(fā)點，尤其是治療選自急性疼痛、慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛等的疼痛，特別優(yōu)選治療神經(jīng)性疼痛。此受體特別會受到香草類化合物，諸如辣椒素、熱及質(zhì)子之刺激，并在疼痛之形成上起重要作用。此外，該受體在許多其它生理及病理生理之過程中亦起重要作用，因此它也是治療許多他種疾病之合適靶標(biāo)，諸如偏頭痛、抑郁癥、神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙、焦慮狀態(tài)、癲癇、咳嗽、腹瀉、瘙癢、發(fā)炎、心血管系統(tǒng)病癥、飲食失調(diào)病癥、藥物依賴性、藥物濫用及特別是尿失禁。此外，還需要其它化合物，其本身具有相近或更好的性質(zhì)，不僅在關(guān)于對香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)之親和性方面(強度，療效)。所以，改善該類化合物之代謝穩(wěn)定性、于水性溶媒中之溶解度或滲透度會是有利的。這些因素對于口服生物利用度會產(chǎn)生有利的作用，抑或能夠改變PK/PD(藥動學(xué)/藥效學(xué))的型式，例如能夠產(chǎn)生更有利之作用時效。同時，與參與藥物組合物之吸收和排泄的轉(zhuǎn)運蛋白分子產(chǎn)生微弱或不與之產(chǎn)生相互作用亦可被視為是生物利用度獲得到改善及與藥物組合物相互作用極少之證據(jù)。此外，與參與藥物組合物之分解和排泄的酶產(chǎn)生的相互作用也應(yīng)該要盡可能地弱，因為試驗結(jié)果還指出與藥物組合物存在弱的或毫無相互作用是被期待的。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一項目的因此在于提供優(yōu)于先有技術(shù)化合物的新穎化合物。該化合物應(yīng)該尤其適合作為藥物組合物中的藥理活性成分，優(yōu)選用在用于治療及/或預(yù)防至少在一些情形是因香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)所促成之障礙癥或病癥的藥物組合物中。此項目的由本發(fā)明之權(quán)利要求的主題達(dá)成?，F(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)：具有如下圖所示之通式(I)之取代化合物呈現(xiàn)出對亞型1香草類化合物受體(VR1/TRPV1受體)極佳之親和性，因此特別適合用于預(yù)防及/或治療至少在一些情形是因香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)所促成之障礙癥或病癥。如下所示的通式(I)取代化合物還具有抗炎活性。本發(fā)明因此涉及具通式(I)的取代化合物，其中X代表CR3或氮原子；其中R3代表氫原子、含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；A代表氮原子或CR5b；n代表0、1、2、3或4；較佳代表1、2、3或4，R0代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；含有3至10個碳原子之環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；芳香基或雜芳香基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接人含有3至10個碳原子之環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接人芳香基或雜芳香基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；R1代表氫原子、含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；含有3至10個碳原子之環(huán)烷基1或雜環(huán)基1，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；芳香基或雜芳香基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接人含有3至10個碳原子之環(huán)烷基1或雜環(huán)基1，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；或經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接人芳香基或雜芳香基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；優(yōu)選代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；含有3至10個碳原子之環(huán)烷基1或雜環(huán)基1，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；芳香基或雜芳香基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接的含有3至10個碳原子之環(huán)烷基1或雜環(huán)基1，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；或經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接的芳香基或雜芳香基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；R4代表氫、氟、氯、溴、碘、羥基、含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；R5a代表氫原子、羥基、含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；R5b代表氫原子或R0基；或R5a及R5b與它們所連接的碳原子共同形成含有3至10個碳原子之環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；R6、R7、R8、R9及R10彼此獨立地各自代表優(yōu)選R6、R7、R9及R10彼此獨立地各自代表優(yōu)選R8代表其中若R8代表R0基且R0基代表雜芳香基時，則所述之雜芳香基選自以下基團(tuán)：苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并三唑基(benzo-triazolyl)、苯并唑基(benzooxazolyl)、苯并二唑基(benzo-oxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl,furanyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、異唑基(isoxazoyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基、萘啶基(naphthyridinyl)、唑基(oxazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)[2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基]、吡咯基(pyrrolyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻吩基(thienyl,thiophenyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)及三嗪基(triazinyl)；其中“經(jīng)取代之烷基”、“經(jīng)取代之雜環(huán)基”及“經(jīng)取代之環(huán)烷基”，就相應(yīng)的殘基而言，系指一或數(shù)個氫原子彼此各自獨立地被以下基團(tuán)取代：其中“經(jīng)取代之環(huán)烷基1”及“經(jīng)取代之雜環(huán)基1”，就對應(yīng)的殘基而言，系指一或數(shù)個氫原子彼此各自獨立地被以下基團(tuán)取代：其中“經(jīng)取代之芳香基”及“經(jīng)取代之雜芳香基”，就相應(yīng)的殘基而言，系指一或數(shù)個氫原子彼此各自獨立地被以下基團(tuán)取代：優(yōu)選其中“經(jīng)取代之芳香基“，就相應(yīng)的殘基而言，系指一或數(shù)個氫原子彼此各自獨立地被下述基團(tuán)取代：優(yōu)選其中“經(jīng)取代之雜芳香基”，就對應(yīng)的殘基而言，系指一或數(shù)個氫原子彼此各自獨立地被以下基團(tuán)取代：其形式為游離化合物(freecompound)；互變異構(gòu)物；N-氧化物；外消旋物；對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物、對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物之混合物或單一種類之對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物；或其形式為生理上可被接受之酸或堿所形成之鹽類；或必要時其形式為溶劑合物。具體實施方式就本發(fā)明之意義而言，“烷基”、或“含有1至10個碳原子之烷基”、“含有1至8個碳原子之烷基”、“含有1至6個碳原子之烷基”、“含有1至4個碳原子之烷基”等術(shù)語包括非環(huán)狀之飽和或不飽和之脂肪族碳?xì)浠衔餁埢嗉春?至10個碳原子之脂肪族殘基、含有1至8個碳原子之脂肪族殘基、含有1至6個碳原子之脂肪族殘基及含有1至4個碳原子之脂肪族殘基，它們可各自為分支或未分支，且亦可為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，含有1至10個、或含有1至8個、或含有1至6個或含有1至4個碳原子，亦即含有1至10個碳原子之烷基、含有2至10個碳原子之烯基及含有2至10個碳原子之炔基，或含有1至8個碳原子之烷基、含有2至8個碳原子之烯基及含有2至8個碳原子之炔基，或含有1至6個碳原子之烷基、含有2至6個碳原子之烯基及含有2至6個碳原子之炔基，或含有1至4個碳原子之烷基、含有2至4個碳原子之烯基及含有2至4個碳原子之炔基。在這種情形，烯基至少含有一個碳-碳雙鍵，且炔基至少含有一個碳-碳三鍵。優(yōu)選烷基是選自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2，-CH=CH-CH3，-CH(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH，-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基及己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基、壬烯基、壬炔基、癸烯基及癸炔基。就本發(fā)明之目的而言，“環(huán)烷基”或“含有3至10個碳原子之環(huán)烷基”及“環(huán)烷基1”或“含有3至10個碳原子之環(huán)烷基1”等術(shù)語意指含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之環(huán)狀脂肪族(環(huán)脂肪族)之碳?xì)浠衔铮嗉春?至10個碳原子之環(huán)脂肪族殘基，其中碳?xì)浠衔锟蔀轱柡突虿伙柡?但非芳香族)，未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。該環(huán)烷基可經(jīng)由該環(huán)烷基殘基上任意所要及可能之環(huán)原子與各更高階之主要通式結(jié)構(gòu)相互鍵結(jié)。該環(huán)烷基殘基亦可與其它飽和，(部份)不飽和，(雜)環(huán)，芳香族或雜芳香族之環(huán)系統(tǒng)縮合，亦即與環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳香基或雜芳香基縮合，這些其它基團(tuán)本身又可為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。此外這些環(huán)烷基殘基還可以是單一橋接或多重橋接的，例如金剛烷基(adamantyl)、雙環(huán)[2.2.1]庚基(bicyclo[2.2.1]heptyl)或雙環(huán)[2.2.2]辛基(bicyclo[2.2.1]octyl)。優(yōu)選環(huán)烷基是選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、金剛烷基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基及環(huán)辛烯基。“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”及“雜環(huán)基1”或“雜環(huán)烷基1”等術(shù)語包括脂肪族之飽和或不飽和(但非芳香族)，含有三至十個，亦即3、4、5、6、7、8、9或10個環(huán)原子的環(huán)烷基，其中至少有一個，適當(dāng)時也可以有二個或三個碳原子被各自獨立地選自氧、硫、磺?；?S(=O)2)、氮、亞胺基(NH)及被含1至8個碳原子之烷基取代之亞胺基(N(C1-8alkyl))，尤其是亞甲胺基(N(CH3))等的雜原子或雜原子基團(tuán)所取代，其中該環(huán)原子可為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。該雜環(huán)基因此為雜環(huán)脂肪族殘基。該雜環(huán)基可經(jīng)由該雜環(huán)基殘基上任意所要及可能之環(huán)原子與更高階之主要通式結(jié)構(gòu)相互鍵結(jié)。該雜環(huán)基殘基因此可與其他的飽和，(部份)不飽和，(雜)環(huán)或芳香族或雜芳香族之環(huán)系統(tǒng)相互縮合，亦即是與環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳香基或雜芳香基相互縮合，這些其它基團(tuán)本身又可為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。優(yōu)選的是選自以下基團(tuán)的雜環(huán)基殘基：氮雜環(huán)丁基(azetidinyl)、氮雜環(huán)丙基(aziridinyl)、氮雜環(huán)庚基(azepanyl)、氮雜環(huán)辛基(azocanyl)、二氮雜環(huán)庚基(diazepanyl)、二硫雜環(huán)戊基(dithiolanyl)、二氫喹啉基(dihydroquinolinyl)、二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)、二氧雜環(huán)己基(dioxanyl)、二氧雜環(huán)戊基(dioxolanyl)、二氧雜環(huán)庚基(dioxepanyl)、二氫茚基(dihydroindenyl)、二氫吡啶基(dihydropyridinyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、二氫異喹啉基(dihydroisoquinolinyl)、二氫吲哚啉基(dihydroindolinyl)、二氫異吲哚基(dihydroisoindolyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、異唑烷基(isoxazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、4-甲基哌嗪基(4-methylpiperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡喃基(pyranyl)、四氫吡咯基(tetrahydropyrrolyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氫吲哚啉基(tetrahydroindolinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫吡啶并吲哚基(tetrahydropyridoindolyl)、四氫萘基(tetrahydronaphthyl)、四氫咔啉基(tetrahydrocarbolinyl)、四氫異唑并吡啶基(tetrahydroisoxazolopyridinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)及硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)。就本發(fā)明之意義而言，“芳香基”一詞意指含有最多達(dá)14個環(huán)原子之芳香族碳?xì)浠衔?，包括苯基及萘基。每種芳香基殘基可以未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代之形式存在，其中該芳香基取代基可以相同或不同，且可出現(xiàn)于該芳香基的任意所要及可能之位置上。該芳香基可經(jīng)由該芳香基殘基上任意所要及可能之環(huán)原子與更高階之主要通式結(jié)構(gòu)相互鍵結(jié)。且該芳香基殘基亦可與其他的飽和，(部份)不飽和，(雜)環(huán)，芳香族或雜芳香族之環(huán)系統(tǒng)相互縮合，亦即是與環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳香基或雜芳香基相互縮合，這些其他基團(tuán)本身又可為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代?？s合后之芳香基殘基之范例有苯并二氧雜環(huán)戊基(benzodioxolanyl)及苯并二氧雜環(huán)己基(benzodioxanyl)。芳香基優(yōu)選選自苯基、1-萘基及2-萘基，它們可各自為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代之苯基是特別優(yōu)選的芳香基。“雜芳香基”一詞意指5或6元的環(huán)狀芳香族殘基，其含有至少一個，必要時也可以含有2、3、4或5個雜原子，其中的雜原子彼此各自獨立地選自硫、氮及氧，且該雜芳香基殘基可為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代；當(dāng)該雜芳香基上進(jìn)行取代時，取代基可相同或不同，且可出現(xiàn)于該雜芳香基任意想要且可能之位置上。而與更高階之主要通式的鍵結(jié)可經(jīng)由該雜芳香基殘基上任意想要及可能之環(huán)原子實現(xiàn)。該雜芳香基亦可為含有最多達(dá)14個環(huán)原子的雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的一部份，其中該環(huán)系統(tǒng)可與其它的飽和、(部份)不飽和、(雜)環(huán)、芳香族或雜芳香族環(huán)，亦即與環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳香基或雜芳香基（它們又可為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代）共同形成。雜芳香基殘基優(yōu)選選自以下基團(tuán)：苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并唑基(benzooxazolyl)、苯并二唑基(benzooxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl,furanyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、異唑基(isoxazoyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基、萘啶基(naphthyridinyl)、唑基(oxazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)[2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基]、吡咯基(pyrrolyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻吩基(thienyl,thiophenyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)或三嗪基(triazinyl)。其中特別優(yōu)選的是呋喃基、吡啶基及噻吩基。從本發(fā)明之意義而言，“經(jīng)由含有1至4個碳原子之烷基或經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之芳香基、雜芳香基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、雜環(huán)基1或環(huán)烷基1”等術(shù)語意指含有1至4個碳原子之烷基或含有1至8個碳原子之烷基及芳香基、或雜芳香基、或雜環(huán)基、或環(huán)烷基、或雜環(huán)基1、或環(huán)烷基1皆具有上文中所定義之含義，且該芳香基、或雜芳香基、或雜環(huán)基、或環(huán)烷基、或雜環(huán)基1、或環(huán)烷基1殘基系經(jīng)由含有1至4個碳原子之烷基或經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基與各更高階之主要通式結(jié)構(gòu)鍵結(jié)。該烷基之烷基鏈于所有情形中皆為分支或未分支、未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。該烷基之烷基鏈于所有情形中皆可為飽和或不飽和，亦即可為亞烷基(alkylenegroup)，即含有1至4個碳原子之亞烷基或為含有1至8個碳原子之亞烷基，或可為亞烯基(alkenylenegroup)，即含有2至4個碳原子之亞烯基或為含有2至8個碳原子之亞烯基，或可為亞炔基(alkinylenegroup)，即含有2至4個碳原子之亞炔基或為含有2至8個碳原子之亞炔基。優(yōu)選含有1至4個碳原子之烷基是選自上述基團(tuán)的一組基團(tuán)：,且含有1至8個碳原子之烷基則選自包含下述基團(tuán)的一組基團(tuán)：。從本發(fā)明之意義而言，與“烷基”、“雜環(huán)基”及“環(huán)烷基”有關(guān)的“經(jīng)單取代或多取代”一詞意指一或數(shù)個氫原子彼此各自獨立地被選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代：其中“經(jīng)多取代之殘基”是指以下類型之殘基，其在不同或相同之原子上被多取代，例如二取代、三取代或四取代，譬如于相同之碳原子上被三取代，如三氟甲基或2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)的情形，或于不同之位置上被三取代，如1-羥基-4,4-二氯-丁-2-烯基(CH(OH)-CH=CH-CHCl2)的情形。合適時取代基本身又可被單取代或多取代。多取代可由相同或由不同的取代基完成。從本發(fā)明之意義而言，與“環(huán)烷基1”及“雜環(huán)基1”有關(guān)的“經(jīng)單取代或多取代”一詞意指一或數(shù)個氫原子彼此各自獨立地被選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代：其中“經(jīng)多取代之殘基”是指以下類型之殘基，其在不同或相同之原子上被多取代，例如二取代、三取代或四取代，譬如于相同之碳原子上被二取代，例如1,1-二氟環(huán)己基(1,1-difluorocyclohexyl)的情形，或于不同之位置上被二取代，例如1,2-二氟環(huán)己基的情形。合適時取代基本身又可被單取代或多取代。多取代可由相同或由不同之取代基完成。優(yōu)選的“烷基”、“雜環(huán)基”及“環(huán)烷基”取代基是選自：。特別優(yōu)選的“烷基”、“雜環(huán)基”及“環(huán)烷基”取代基是選自：F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;=O;C1-8烷基；芳基；雜芳基；C3-10環(huán)烷基；雜環(huán)基；經(jīng)由C1-8烷基橋接的芳基、雜芳基、C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；CHO；C(=O)C1-8烷基；C(=O)芳基；C(=O)雜芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-雜芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8烷基；C(=O)N(C1-8烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N-(芳基)2;C(=O)NH-雜芳基；C(=O)N(雜芳基)2；C(=O)N(C1-8烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8烷基)(雜芳基)；C(=O)N(雜芳基)(芳基)；OH；O-C1-8烷基；OCF3；O-(C1-8烷基)-OH；O-(C1-8烷基)-OC1-8烷基；O-苯甲基；O-芳基；O-雜芳基；O-C(=O)C1-8烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)雜芳基；NH2，NH-C1-8烷基；N(C1-8烷基)2；NH-C(=O)C1-8烷基；NH-C(=O)芳基；NH-C(=O)雜芳基；SH；S-C1-8烷基；SCF3；S-苯甲基；S-芳基；S-雜芳基；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2雜芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-雜芳基；S(=O)2NH-C1-8烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8雜芳基。優(yōu)選的“環(huán)烷基1”及“雜環(huán)基1”取代基是選自：。特別優(yōu)選的“環(huán)烷基1”及“雜環(huán)基1”取代基是選自：F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;=O;C1-8烷基；芳基；雜芳基；C3-10環(huán)烷基；雜環(huán)基；經(jīng)由C1-8烷基橋接的芳基、雜芳基、C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；CHO；C(=O)C1-8烷基；C(=O)芳基；C(=O)雜芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-雜芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8烷基；C(=O)N(C1-8烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N-(芳基)2;C(=O)NH-雜芳基；C(=O)N(雜芳基)2；C(=O)N(C1-8烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8烷基)(雜芳基)；C(=O)N(雜芳基)(芳基)；OH；O-C1-8烷基；OCF3；O-(C1-8烷基)-OH；O-(C1-8烷基)-OC1-8烷基；O-苯甲基；O-芳基；O-雜芳基；O-C(=O)C1-8烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)雜芳基；SH；S-C1-8烷基；SCF3；S-苯甲基；S-芳基；S-雜芳基；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2雜芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-雜芳基；S(=O)2NH-C1-8烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8雜芳基。就本發(fā)明之意義而言，與“芳香基”及“雜芳香基”有關(guān)的“經(jīng)單取代或多取代”一詞是指該環(huán)系統(tǒng)的一個或者需要時在數(shù)個不同之原子上的一或數(shù)個氫原子彼此各自獨立地被選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代：其中任一取代基于需要時本身又可被單取代或多取代。該種多取代可由相同或由不同之取代基完成。在特別優(yōu)選的實施方案中，“芳香基”取代基不是CN。優(yōu)選的“芳香基”及“雜芳香基”取代基是。特別優(yōu)選的“芳香基”及“雜芳香基”取代基是選自：F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;=O;C1-8烷基；芳基；雜芳基；C3-10環(huán)烷基；雜環(huán)基；經(jīng)由C1-8烷基橋接的芳基、雜芳基、C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；CHO；C(=O)C1-8烷基；C(=O)芳基；C(=O)雜芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-雜芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8烷基；C(=O)N(C1-8烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N-(芳基)2;C(=O)NH-雜芳基；C(=O)N(雜芳基)2；C(=O)N(C1-8烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8烷基)(雜芳基)；C(=O)N(雜芳基)(芳基)；OH；O-C1-8烷基；OCF3；O-(C1-8烷基)-OH；O-(C1-8烷基)-OC1-8烷基；O-苯甲基；O-芳基；O-雜芳基；O-C(=O)C1-8烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)雜芳基；NH2，NH-C1-8烷基；N(C1-8烷基)2；NH-C(=O)C1-8烷基；NH-C(=O)芳基；NH-C(=O)雜芳基；SH；S-C1-8烷基；SCF3；S-苯甲基；S-芳基；S-雜芳基；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2雜芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-雜芳基；S(=O)2NH-C1-8烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8雜芳基。本發(fā)明的化合物系由取代基，例如由R1、R2及R3(第一代取代基)定義，這些取代基本身于需要時被取代(第二代取代基)。這些取代基之取代基本身可依據(jù)定義再度被取代(第三代取代基)。例如若R1=芳香基(第一代取代基)時，則芳香基本身可以例如被含有1至8個碳原子之烷基(第二代取代基)取代。由此取代產(chǎn)生含有1至8個碳原子之烷基-芳香基(aryl-C1-8-alkyl)官能基。該含有1至8個碳原子之烷基本身然后又可再度被例如氯原子(第三代取代基)取代。最后產(chǎn)生芳基-C1-8烷基-Cl官能基。然而在優(yōu)選的實施方案中，第三代取代基無法再度被取代，亦即于其之后無第四代取代基。在另一優(yōu)選的實施方案中，第二代取代基無法再度被取代，亦即于其之后已無第三代取代基。換言之，在此實施方案中例如通式(I)，官能基R1至R10可各自于需要時被取代，然而該各個取代基本身則無法再度被取代。于有些情形中，本發(fā)明化合物系由取代基定義，該取代基代表或攜帶芳香基殘基或雜芳香基殘基，它們各自為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，或該取代基和連接該取代基之環(huán)碳原子或環(huán)雜原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)，例如形成芳香基或雜芳香基，其各自為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。這些芳香基殘基或雜芳香基殘基以及由此方式形成之芳香族環(huán)系統(tǒng)于需要時可與含有3至10個碳原子之環(huán)烷基或雜環(huán)基（各自為飽和或不飽和的），或與芳香基或雜芳香基相互縮合，亦即與含有3至10個碳原子之環(huán)烷基，諸如環(huán)戊基，或與雜環(huán)基，諸如嗎啉基，或與芳香基，諸如苯基，或與雜芳香基，諸如吡啶基相互縮合，其中由此方式縮合而成的含有3至10個碳原子的環(huán)烷基或雜環(huán)基殘基、芳香基或雜芳香基殘基本身可各自為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。于有些情形中，本發(fā)明化合物系由取代基定義，該等取代基代表或攜帶含有3至10個碳原子之環(huán)烷基或雜環(huán)基殘基，其各自為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代，或該取代基和連接該取代基之環(huán)碳原子或環(huán)雜原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)，例如形成含有3至10個碳原子之環(huán)烷基或雜環(huán)基，其各自為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。這些含有3至10個碳原子之環(huán)烷基殘基或雜環(huán)基殘基以及所生成的脂肪族環(huán)系統(tǒng)于需要時可與芳香基或雜芳香基，或與含有3至10個碳原子之環(huán)烷基或雜環(huán)基相互縮合，亦即是與芳香基，諸如苯基，或與雜芳香基，諸如吡啶基，或與含有3至10個碳原子之環(huán)烷基，諸如環(huán)己基，或與雜環(huán)基，諸如嗎啉基相互縮合，其中由此方式縮合而成之芳香基殘基或雜芳香基殘基或含有3至10個碳原子之環(huán)烷基殘基或雜環(huán)基殘基本身可各自為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或多取代。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，使用于通式中之符號系表示一相應(yīng)之殘基被連結(jié)至各更高階的主要通式結(jié)構(gòu)上。殘基內(nèi)的“(R0或H)”一詞表示R0及H可以任何可能的組合出現(xiàn)于此殘基內(nèi)。因此，例如殘基“N(R0或H)2”可代表“NH2”、“NHR0”和“N(R0)2”。若是像“N(R0)2”的情形，R0基于一殘基內(nèi)出現(xiàn)數(shù)次時，則該R0基可各自具有相同或不同的含義：在本范例「(N(R0)2)」中，R0基例如可代表芳香基二次，如此便產(chǎn)生官能基“N(芳基)2”，或R0基可一個代表芳香基，而另一個代表含有1至10個碳原子之烷基，于是產(chǎn)官能基“N(芳基)(C1-10烷基)”。若一殘基于一分子內(nèi)出現(xiàn)數(shù)次時，例如R0基，則該殘基對于不同的取代基可以有不同的含義：若例如R1=R0且R2=R0時，則R0可代表R1=芳香基且R0可代表R2=含有1至10個碳原子之烷基。就本發(fā)明之意義而言，“由生理學(xué)上可接受之酸所生成之鹽類”一詞是指各個活性成份與生理學(xué)上，尤其是被使用于人類及/或其它哺乳動物身上可被接受之無機酸或有機酸所形成之鹽類。特別優(yōu)選氫氯酸鹽。生理上可被接受之酸類的實例有氫氯酸(鹽酸，hydrochloricacid)、氫溴酸(hydrobromicacid)、硫酸(sulphuricacid)、甲磺酸(methanesulphonicacid)、對-甲苯磺酸(p-toluenesulphonicacid)、碳酸(carbonicacid)、甲酸(formicacid)、乙酸(醋酸，aceticacid)、草酸(oxalicacid)、丁二酸(succinicacid)、酒石酸(tartaricacid)、杏仁酸(mandelicacid)、反丁烯二酸(fumaricacid)、順丁烯二酸(maleicacid)、乳酸(lacticacid)、檸檬酸(citricacid)、谷氨酸(glutamicacid)、葡萄糖二酸(saccharicacid)、單甲基癸二酸(monomethylsebacicacid)、5-氧脯氨酸(5-oxoproline)、己烷-1-磺酸(hexane-1-sulfonicacid)、煙酸(nicotinicacid)、2-,3-或4-氨基苯甲酸(2-,3-or4-aminobenzoicacid)、2,4,6-三甲基苯甲酸(2,4,6-trimethylbenzoicacid)、α-硫辛酸(α-lipoicacid)、乙酰甘氨酸(acetylglycine)、馬尿酸(hippuricacid)、磷酸(phosphoricacid)、天冬氨酸(asparticacid)。特別優(yōu)選的是檸檬酸及氫氯酸。與陽離子或堿形成的生理上可被接受的鹽類是各個化合物（以陰離子形式）與至少一種陽離子（優(yōu)選無機陽離子）形成的鹽，該鹽是生理上可被接受的，尤其是當(dāng)其被使用于人類及/或其它哺乳動物身上時。其中特別優(yōu)選的是堿金屬及堿土金屬所形成之鹽類，但亦包含銨鹽[NHxR4-x]+，其中x=0、1、2、3或4，且R代表分支或未分支之含有1至4個碳原子之烷基，尤其是(單)或(二)鈉鹽、(單)或(二)鉀、鎂或鈣等鹽類。【實施方式】在本發(fā)明通式(I)化合物的優(yōu)選實施方案中，n代表1、2、3或4，優(yōu)選代表1、2或3，特別優(yōu)選代表1或2，最優(yōu)選代表1。本發(fā)明通式(I)化合物的更優(yōu)選的實施方案具有下圖所示之通式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)：其中通式(Ia)及(Ib)化合物是特別優(yōu)選的。在本發(fā)明的一項特別優(yōu)選的實施方案中，R1≠氫原子。在本發(fā)明通式(I)化合物的一項更優(yōu)選的實施方案中，殘基R1代表氫原子、C1-10烷基、C(=O)-C1-10烷基、C(=O)-NH-C1-10烷基、C(=O)-N(C1-10烷基)2、O-C1-10烷基、S-C1-10烷基、NH(C1-10烷基)、N(C1-10烷基)2、NH-C(=O)-C1-10烷基、NH-S(=O)2-C1-10烷基、N(C1-10烷基)-S(=O)2-C1-10烷基、S(=O)2-C1-10烷基、S(=O)-NH-C1-10烷基、S(=O)2-N(C1-10烷基)2，其中C1-10烷基可各自為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,=O,O-C1-4烷基，OCF3，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O2)OH；或代表含有3至10個碳原子之環(huán)烷基1或雜環(huán)基1，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,=O,O-C1-4烷基，OCF3，CF3，SH，S-C1-4烷基，SCF3，苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O2)OH；或代表經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基所鍵結(jié)之含有3至10個碳原子之環(huán)烷基1或雜環(huán)基1，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,=O,O-C1-4烷基，OCF3，CF3，SH，S-C1-4烷基，SCF3，苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O2)OH；或代表C(=O)-C3-10環(huán)烷基、O-C3-10環(huán)烷基、S-C3-10環(huán)烷基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代:F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,=O,O-C1-4烷基，OCF3，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O2)OH；或代表芳香基、雜芳香基、C(=O)-芳基、C(=O)-雜芳基、O-芳基、O-雜芳基、NH(芳基)、N(芳基)2、NH(雜芳基)、N(雜芳基)2、NH-C(=O)-芳基、NH-C(=O)-雜芳基、NH-S(=O)2-芳基、NH-S(=O)2-雜芳基、S(=O)2-芳基、S(=O)2-雜芳基，或經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接的芳香基或雜芳香基，可分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,=O,O-C1-4烷基，OCF3，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH和NH-S-(=O)2-C1-4烷基，且其中若需要時該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及OC1-4烷基。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一優(yōu)選實施方案中，殘基R1代表次結(jié)構(gòu)(T1)其中Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，其中R12代表H、C1-8烷基或S(=O)2-C1-8烷基，其中C1-8烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，NH2，NH-C1-4烷基和N(C1-4烷基)2；o代表0或1；R11a及R11b彼此各自獨立地代表H,F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,OH,OCF3,NH2,C1-4烷基，O-C1-4烷基，NH-C1-4烷基，N(C1-4烷基)2,其中C1-4烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自F、Cl、Br、I、O-C1-4烷基和OCF3的取代基單取代或多取代；若R11a及R11b與相同之碳原子鍵結(jié)時，則取代基R11a及R11b當(dāng)中僅有一者可代表OH、OCF3、NH2、O-C1-4烷基、NH-C1-4烷基或N(C1-4烷基)；m代表0、1、2、3或4；Z代表C1-4烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,=O,O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH-(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,SH,S-C1-4烷基,SCF3和S(=O)2OH;C3-10環(huán)烷基1或雜環(huán)基1，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，SH，S-C1-4烷基,SCF3和S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,SH,S-C1-4烷基,SCF3，及S(=O)2OH;芳基或雜芳基，其分別為未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,SH,S-C1-4烷基,SCF3，S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-8烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,SH,S-C1-4烷基,SCF3，及S(=O)2OH。若m≠0時，則殘基R11a及R11b在考慮前述之條件下可在相同之碳原子上或在不同之碳原子上彼此各自獨立地代表H,F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,OH,OCF3,NH2,C1-4烷基，O-C1-4烷基，NH-C1-4烷基，N(C1-4烷基)2,其中含有C1-4烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、O-C1-4烷基、OH和OCF3。優(yōu)選的是，殘基R1代表次結(jié)構(gòu)(T1)，其中Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺酰基、乙基磺酰基；o代表0或1；R11a及R11b彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CF3、羥基、甲氧基、乙氧基、O-(CH2)2-O-CH3、O-(CH2)2-OH、OCF3、胺基、NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、N(乙基)2、或N(甲基)(乙基)；若R11a及R11b與相同之碳原子鍵結(jié)時，則取代基R11a及R11b當(dāng)中僅有一者可代表OH、OCF3、O-甲基、O-乙基、O-(CH2)2-O-CH3、O-(CH2)2-OH、NH2、NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、N(乙基)2或N(甲基)(乙基)；m代表0、1或2；Z代表C1-4烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,=O,O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH和CF3；苯基、萘基、呋喃基、吡啶基或噻吩基，其分別未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基,SCF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,SH,S-C1-4烷基和SCF3；C3-10環(huán)烷基1或雜環(huán)基1，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，苯甲基，苯基和吡啶基，其中苯甲基、苯基和吡啶基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,SH,S-C1-4烷基和SCF3。若m≠0時，則殘基R11a及R11b在考慮前述之條件下可在相同之碳原子上或在不同之碳原子上彼此各自獨立地代表H,F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，CH2CF3，OH,O-甲基，O-乙基，O-(CH2)2-O-CH3,O-(CH2)2-OH,OCF3,NH2,NH-甲基，N(甲基)2，NH-乙基，N(乙基)2或N(甲基)(乙基)。特別優(yōu)選該殘基R1代表次結(jié)構(gòu)(T1)，其中Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺?；?、乙基磺酰基；o代表0或1；R11a及R11b彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羥基、甲氧基、乙氧基；若R11a及R11b與相同之碳原子鍵結(jié)時，則取代基R11a及R11b當(dāng)中僅有一者可代表羥基、甲氧基、乙氧基；m代表0、1或2；Z代表C1-4烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，和CF3；C3-10環(huán)烷基1，其為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，和SCF3；嗎啉基，硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基，其分別為未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，和SCF3；苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，其分別為未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH,S-C1-4烷基，SCF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，和SCF3。若m≠0時，則殘基R11a及R11b在考慮前述之條件下可在相同之碳原子上或在不同之碳原子上彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羥基、甲氧基、乙氧基。最優(yōu)選的是，該殘基R1代表次結(jié)構(gòu)(T1)，其中Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺?；?；o代表0或1；R11a及R11b彼此各自獨立地代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；m代表0、1或2；Z代表C1-4烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，飽和或不飽和的C3-10環(huán)烷基1，嗎啉基，哌啶基、4=甲基哌嗪基、哌嗪基，其分別為未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基和C1-4烷基；或代表苯基或吡啶基，其分別為未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH，S-C1-4烷基，SCF3。若m≠0時，則殘基R11a及R11b可于相同之碳原子上或于不同之碳原子上彼此各自獨立地代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。在本發(fā)明的一項特別優(yōu)選的實施方案中，R2≠溴原子且≠氯原子。在本發(fā)明通式(I)化合物的一項更優(yōu)選的實施方案中，殘基R2代表或代表C1-10烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,=O,O-C1-4烷基,OCF3,C(=O)-OH,CF3,NH2,NH-(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH,苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基,OCF3,C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH,C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別飽和或不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,=O,C1-4烷基，O-C1-4烷基,OCF3,C(=O)-OH和CF3；或經(jīng)由C1-8烷基橋接的C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,=O,C1-4烷基，O-C1-4烷基,OCF3,C(=O)-OH和CF3,其中該烷基鏈可以分別是分支或不分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,=O和O-C1-4烷基；芳基或雜芳基，分別為未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基,OCF3,C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH-(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基，SCF3，S(=O)2OH,苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH，O-C1-8烷基,OCF3,C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH,或是經(jīng)由C1-8烷基橋接的芳基或雜芳基，其分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基,OCF3,C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基，SCF3，S(=O)2OH,苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-8烷基,OCF3,C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH,其中該烷基鏈可以分別是分支或不分支，飽和不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自基團(tuán)F,Cl,Br,I,OH,=O,和O-C1-4烷基的一或數(shù)個取代基單取代或多取代。優(yōu)選的是，殘基R2代表或代表C1-10烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH，=O,O-C1-4烷基,OCF3,CF3,NH2,NH-(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,=O,C1-4烷基，O-C1-4烷基,OCF3和CF3；或經(jīng)由C1-8烷基橋接的C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,OH,=O,C1-4烷基，O-C1-4烷基,OCF3和CF3,其中烷基鏈可以分別是分支或不分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代；芳基或雜芳基，分別為未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN，OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基，SCF3，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH,O-C1-8烷基,OCF3,C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH；或是經(jīng)由C1-8烷基橋接的芳基或雜芳基，其分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN，OH,O-C1-4烷基,OCF3,C1-4烷基，CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基，SCF3，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I,CN,OH，O-C1-8烷基,OCF3,C1-4烷基,C(=O)-OH，CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH，其中烷基鏈可以分別是分支或不分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代。特別優(yōu)選的是，R2代表氫、氟、氯、溴、碘、氰基；或代表C1-10烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F,Cl,Br,I和OH；C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，未經(jīng)取代；或經(jīng)由C1-4烷基橋接的C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，未經(jīng)取代，其中烷基鏈可以分別是分支或不分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代；或苯基、吡啶基和噻吩基，其分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：C1-4烷基，O-C1-4烷基，F(xiàn),Cl,Br,I,CF3,OCF3，OH，SH和SCF3；或是經(jīng)由C1-4烷基橋接的苯基，吡啶基或噻吩基，其分別是未經(jīng)取代或被彼此獨立選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基取代或多取代：C1-4烷基，O-C1-4烷基，F(xiàn),Cl,Br,I,CF3,OCF3，OH，SH和SCF3，其中烷基鏈可以分別是分支或不分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代。尤其優(yōu)選的是，該取代基R2選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基；C1-10烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴；苯基，其為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基及三氟甲氧基。特別優(yōu)選的是，該取代基R2代表氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基；或代表苯基，其為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基及三氟甲氧基；尤其特別優(yōu)選的是，R2代表叔丁基或三氟甲基。在本發(fā)明通式(I)化合物的一項更優(yōu)選的實施方案中，X代表CR3或氮原子，但優(yōu)選代表CR3，其中R3代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘及羥基；優(yōu)選的是，X代表CR3或氮原子，優(yōu)選代表CR3，其中R3代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代；或代表三氟甲基。特別優(yōu)選的是，X代表CR3或氮原子，優(yōu)選代表CR3，其中R3代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；或代表三氟甲基。最優(yōu)選的是，X代表CR3或氮原子，優(yōu)選代表CR3，其中R3代表氫原子或甲基，最優(yōu)選代表氫原子。在本發(fā)明通式I化合物之另一優(yōu)選實施方案中，殘基R4代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基；A代表氮原子或CR5b；R5a代表氫原子、羥基；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基；R5b代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基；或代表C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、=O和O-C1-4烷基；或代表經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接之C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、=O和O-C1-4烷基，其中該烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、=O和O-C1-4烷基；或代表芳香基、雜芳香基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F，Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH和NH-S(=O)2-C1-4烷基；或代表經(jīng)由含有1至8個碳原子之烷基橋接之芳香基或雜芳香基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F，Cl,Br,I,NO2,CN,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH和NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中該烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、=O和O-C1-4烷基；或R5a及R5b與連接R5a及R5b之碳原子共同形成含有3至10個碳原子之環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、=O和O-C1-4烷基。優(yōu)選的是，殘基R4代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代；A代表氮原子或CR5b；R5a代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代；R5b代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基；或代表C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘及C1-4烷基；或代表經(jīng)由C1-4烷基橋接之C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘及C1-4烷基，其中該烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代；或代表苯基或吡啶基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F，Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3和NH-S(=O)2-C1-4烷基；或代表經(jīng)由C1-4烷基橋接之苯基或吡啶基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F，Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3和NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中該烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代；或R5a及R5b與連接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、=O和O-C1-4烷基。特別優(yōu)選的是，殘基R4代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基；A代表氮原子或CR5b；R5a代表氫原子或甲基，優(yōu)選代表氫原子，若A代表氮原子時；或R5a代表氫原子或甲基，優(yōu)選代表氫原子，若A代表CR5b時；其中R5b代表氫原子；或代表C1-4烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代；或代表C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，未經(jīng)取代；或代表苯基或苯甲基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、三氟甲基、O-C1-4烷基、OCF3及C1-4烷基，或R5a及R5b與連接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，優(yōu)選為飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、=O和O-C1-4烷基，優(yōu)選未經(jīng)取代。最優(yōu)選的是，殘基A代表氮原子或CR5b；R4代表氫原子；R5a代表氫原子；R5b代表氫原子；或代表C1-4烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代；或代表未經(jīng)取代之環(huán)己基；或代表苯基或苯甲基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、OC1-4烷基、CF3、OCF3及C1-4烷基，或R5a及R5b與連接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10環(huán)烷基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代。在本發(fā)明通式(I)化合物之另一優(yōu)選實施方案中，殘基R6、R7、R8、R9及R10彼此各自獨立地選自：其中C1-10烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)由C1-8烷基橋接之C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：且其中若需要時烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基的取代基單取代或多取代；芳香基、雜芳香基、C(=O)-NH-芳基、C(=O)-NH-雜芳基、NH-C(=O)-芳基、NH-C(=O)-雜芳基、NH(芳基)、NH(雜芳基)、N(芳基)2、N(雜芳基)2或經(jīng)C1-8烷基橋接的芳基或雜芳基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F，Cl,Br,I,CN，OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3,NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基和SCF3，且其中若需要時烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基。在本發(fā)明通式(I)化合物的另一優(yōu)選實施方案中，殘基R6及R10分別代表氫原子。在本發(fā)明通式(I)化合物之又一優(yōu)選實施方案中，殘基R6及R10彼此各自獨立地選自H,F，Cl,Br,I,CN，CF3，OH,OCF3，SH，SCF3，C1-4烷基，O-C1-4烷基和NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中C1-4烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代；殘基R7、R8及R9彼此各自獨立地選自其中C1-4烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)由C1-8烷基所橋接之C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：且其中若需要時烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基；苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C(=O)-NH-苯基、NH-C(=O)-苯基、NH(苯基)、C(=O)-NH-吡啶基、NH-C(=O)-吡啶基、NH(吡啶基)或經(jīng)由C1-8烷基橋接之苯基或吡啶基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、O-C1-4烷基、OCF3、C1-4烷基、CF3、SH、S-C1-4烷基和SCF3，且其中若需要時烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自F、Cl、Br、I、OH和O-C1-4烷基的取代基單取代或多取代。優(yōu)選的是R6、R7、R9及R10彼此各自獨立地選自：氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-4烷基、O-C1-4烷基及NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中C1-4烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代；及R8系選自：其中C1-4烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：F，Cl,Br,I,OH,O-C1-4烷基，OCF3，CF3，NH-S(=O)2-C1-4烷基，SH，S-C1-4烷基，S(=O)2-C1-4烷基和SCF3；C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)由C1-8烷基所鍵結(jié)之C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其分別為飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：且其中若需要時烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基；苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C(=O)-NH-苯基、NH-C(=O)-苯基、NH(苯基)、C(=O)-NH-吡啶基、NH-C(=O)-吡啶基、NH(吡啶基)或經(jīng)由C1-8烷基橋接之苯基或吡啶基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、O-C1-4烷基、OCF3、C1-4烷基、CF3、SH、S-C1-4烷基和SCF3，且其中若需要時烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基及O-C1-4烷基。特別優(yōu)選的是，R6及R10分別代表氫原子；R7及R9彼此各自獨立代表氫、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、O-C1-4烷基；R8代表H，F(xiàn)，Cl,Br,I,CN,NO2,CF3,OH,OCF3,SH,SCF3,NH2,C(=O)-NH2,C(=O)-NH(甲基)，C(=O)-NH(乙基)，C(=O)-N(甲基)2，C(=O)-N(乙基)2；C1-4烷基，飽和或不飽和，分支或不分支，未經(jīng)取代或被OH單取代或雙取代；NH-C(=O)-甲基，NH-C(=O)-乙基，CH2-NH-S(=O)2-甲基，CH2-NH-S(=O)2-乙基，NH-S(=O)2甲基，NH-S(=O)2-乙基，S-甲基，S-乙基，S(=O)2-甲基，S(=O)2-乙基，S(=O)2-NH-甲基，S(=O)2-NH-乙基，S(=O)2-N-(甲基)2，S(=O)2-N-(乙基)2，CH2-S(=O)2-甲基，CH2-S(=O)2-乙基；O-C1-4烷基，飽和或不飽和，分支或不分支，未經(jīng)取代；C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基，C3-10環(huán)烷基，或經(jīng)由C1-8烷基橋接的C3-10環(huán)烷基，其分別是飽和或不飽和，未經(jīng)取代，且適當(dāng)時其中的烷基鏈可以分別是分支或不分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代；哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，嗎啉基，二氧異噻唑烷基；苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C(=O)-NH-苯基，NH-C(=O)-苯基，NH(苯基)，C(=O)-NH-吡啶基，NH-C(=O)-吡啶基，NH(吡啶基)，其中苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基分別是未經(jīng)取代的或被選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F，Cl,Br,I,CN，OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH，S-C1-4烷基和SCF3。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的通式(I)化合物具有下圖所示之通式(If)其中X代表CR3或氮原子，其中R3代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、促丁基、叔丁基、或三氟甲基；A代表氮原子或CR5b，R1代表次結(jié)構(gòu)(T1)其中Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12基，其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、S(=O)2-甲基；o代表0或1；R11a及R11b彼此各自獨立地代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；m代表0、1或2；Z代表C1-4烷基，其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、O-C1-4烷基；或代表飽和或不飽和的C3-10環(huán)烷基1，嗎啉基、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、哌啶基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羥基、O-C1-4烷基和C1-4烷基；或代表苯基或吡啶基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、O-C1-4烷基、OCF3、C1-4烷基、CF3、SH、S-C1-4烷基、SCF3；R2代表氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基；或代表苯基，其為未經(jīng)取代或經(jīng)一或數(shù)個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代或多取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或三氟甲氧基；R4代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基；R5a代表氫原子或甲基，若A代表氮原子時；或代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基，若A代表CR5b時；R5b代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基；或代表苯基或苯甲基，其各自為未經(jīng)取代或經(jīng)一、二或三個彼此各自獨立地選自以下基團(tuán)的取代基單取代、二取代或三取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、CF3和OCF3；或R5a及R5b與連接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10環(huán)烷基，其為飽和或不飽和，及未經(jīng)取代，R7及R9彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘；R8代表H，F(xiàn)，Cl,Br,I,CN,NO2,CF3,OH,OCF3,SH,SCF3,NH2,C(=O)-NH2,C(=O)-NH(甲基)，C(=O)-NH(乙基)，C(=O)-N(甲基)2，C(=O)-N(乙基)2；C1-4烷基，飽和或不飽和，分支或不分支，未經(jīng)取代或被OH單取代或雙取代；NH-C(=O)-甲基，NH-C(=O)-乙基，CH2-NH-S(=O)2-甲基，CH2-NH-S(=O)2-乙基，NH-S(=O)2甲基，NH-S(=O)2-乙基，S-甲基，S-乙基，S(=O)2-甲基，S(=O)2-乙基，S(=O)2-NH-甲基，S(=O)2-NH-乙基，S(=O)2-N-(甲基)2，S(=O)2-N-(乙基)2，CH2-S(=O)2-甲基，CH2-S(=O)2-乙基；O-C1-4烷基，飽和或不飽和，分支或不分支，未經(jīng)取代；C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基，C3-10環(huán)烷基，或經(jīng)由C1-8烷基橋接的C3-10環(huán)烷基，其分別是飽和或不飽和，未經(jīng)取代，且適當(dāng)時其中的烷基鏈可以分別是分支或不分支，飽和或不飽和，未經(jīng)取代；哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，嗎啉基，二氧異噻唑烷基；苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C(=O)-NH-苯基，NH-C(=O)-苯基，NH(苯基)，C(=O)-NH-吡啶基，NH-C(=O)-吡啶基，NH(吡啶基)，其中苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基分別是未經(jīng)取代的或被選自以下基團(tuán)的一或數(shù)個取代基單取代或多取代：F，Cl,Br,I,CN，OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH，S-C1-4烷基和SCF3。特別優(yōu)選的是以下的本發(fā)明化合物：1N-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；2(S)-N-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；3N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；4(S)-N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；5N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；6(S)-N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；7N-((3-叔丁基-1-環(huán)己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；8(S)-N-((3-叔丁基-1-環(huán)己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；92-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；10N-((3-氯-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；112-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；12N-((3-叔丁基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；13N-((3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；14N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；15(S)-N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；16N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；17(S)-N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；18N-((3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；19(E)-N-((3-叔丁基-1-(4-甲基苯乙烯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；20N-((3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；21N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；22(R)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；23(S)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；24N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；25(R)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；26(S)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；27N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；28N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；29N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；30N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟苯基)丙酰胺；312-(4-溴-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；32N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-異丁基苯基)丙酰胺；33N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；34N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(呋喃-3-基)苯基)丙酰胺；35N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)丙酰胺；36N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(1,2-二羥基乙基)-3-氟苯基)丙酰胺；374-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯甲酰胺；384-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-乙基苯甲酰胺；394-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟-N-苯基苯甲酰胺；404-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；414-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；424-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；43N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺；44N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)乙酰胺；45N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)丙酰胺；46N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酰胺；47N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)丙酰胺；48N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺；49N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(N,N-二甲基氨磺?；?-3-氟苯基)丙酰胺；50N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(4-氯苯基氨基)苯基)丙酰胺；51N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基)丙酰胺；522-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；532-(4-乙酰胺基-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；54N-(4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯基)苯甲酰胺；55N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-[4-(1,1-二氧異噻唑烷-2-基)-3-氟苯基]丙酰胺；56N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-[4-(N,N-二甲基氨磺?；?-3-氟苯基)丙酰胺；571-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟苯基)脲；581-(4-溴-3-氟苯基)-3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；591-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；601-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲；611-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)脲；621-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)脲；631-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(甲基磺?；?苯基)脲；641-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(苯基氨基)苯基)脲；654-(3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；66N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；67N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-環(huán)己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺；68N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-對-甲苯基乙酰胺；69N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)丙酰胺；70N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)丙酰胺；71N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)丙酰胺；72N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺?；?苯基)丙酰胺；73N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；74N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；75N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；76N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；77N-[(5-叔丁基-2-環(huán)己基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；78N-[[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；79N-[(5-叔丁基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；802-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-吡啶-3-基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺；81N-[[5-叔丁基-2-(6-氯吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；82N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟環(huán)丁烷羰基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；83N-[[2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；84N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；85N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]丙酰胺；86N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；87N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；884-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺；894-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲?；鵠乙基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；902-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；912-[3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；922-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；932-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；942-[4-(1,2-二羥基乙基)-3-氟苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；952-(3-氟苯基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺；962-氟-4-[1-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲?；鵠乙基]苯甲酰胺；972-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-[(4-氟苯基)甲基甲基氨基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；98N-[[5-叔丁基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；99N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]丙酰胺；100N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；101N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；102N-[(2-丁氧基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；103N-[[2-環(huán)戊氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；104N-[[2-環(huán)戊氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；1052-(3-氟苯基)-N-[[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺；106N-[[5-叔丁基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；107N-[[2-(環(huán)己基硫烷基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；108N-[[2-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；109N-[[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；110N-[[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；1114-[1-[[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲?；鵠乙基]-2-氟苯甲酰胺；1122-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]-N-[[2-己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺；1134-[1-[[2-環(huán)丁基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲?；鵠乙基]-2-氟苯甲酰胺；114N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟環(huán)丁烷羰基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；115N-[[5-叔丁基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；116N-[[2-(苯磺?；?-5-叔丁基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；117N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺；118N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺；119N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)丁烷甲酰胺；120N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)戊烷甲酰胺；121N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)己烷甲酰胺；1221-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟苯基)脲；1233-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-1-甲基脲；124N-((1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基甲基)苯基)丙酰胺；125N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)丙酰胺；1261-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)脲；127N-((3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；128N-((1-(3-氯苯基)-3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺?；谆?苯基)丙酰胺；1292-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(吡啶-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；130N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；1312-(3-氟苯基)-N-((1-戊基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；1322-(3-氟苯基)-N-((1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；133N-((3-叔丁基-1-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；134N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；135N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；1362-(3-氟苯基)-N-((1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；137N-((1-環(huán)己基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；1382-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；1391-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-環(huán)丙基乙炔基)-3-氟苯基)脲；140N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；141N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；142N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺；1434-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-苯基苯甲酰胺；1441-((3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)脲；145N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-3-苯基丙酰胺；146N-(5-((2-(3-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；147N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)乙酰胺；其各自之形式為游離化合物；外消旋物；對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物、對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物之混合物或單一種類之對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物；或其形式為生理上可被接受之酸或堿所形成的鹽類；或其形式為溶劑合物。此外，優(yōu)選這樣的本發(fā)明通式(I)化合物，它們在以CHOK1細(xì)胞為材料之FLIPR試驗中造成的辣椒素(濃度為100nM)被置換，其中CHOK1細(xì)胞被轉(zhuǎn)染入濃度低于2,000nM、優(yōu)選低于1,000nM、更優(yōu)選低于300nM、特別優(yōu)選低于100nM、尤其優(yōu)選低于75nM、特別是低于50nM、最好是低于10nM之人類VR1基因。于此過程中，鈣離子(Ca+2)進(jìn)入細(xì)胞之量在FLIPR試驗中借助對鈣離子(Ca+2)敏感的染料(型號Fluo-4，MolecularProbesEuropeBV，Leiden，荷蘭)于熒光成像讀板儀(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，美國)中定量測定，如下文中所述。本發(fā)明又關(guān)系到用以制備具有上述通式(I)之諸化合物的方法，依據(jù)該方法至少一種具有通式(II)之化合物，其中X、R1、R2、R4及n具有前述含義之一，于反應(yīng)溶媒中，需要時于至少一適當(dāng)偶合劑存在下，需要時在至少一種堿存在下，與具有通式(III)或通式(IV)之化合物，其中Hal代表鹵素，優(yōu)選溴或氯，且R5a、R5b、R6、R7、R8、R9及R10各自具有前述含義之一，于反應(yīng)溶媒中反應(yīng)，需要時于至少一種適當(dāng)偶合劑存在下，需要時于至少一種堿存在下，形成具有通式(I)之化合物，其中A代表CR5b且X、R1、R2、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9、R10及n具有前述的一種含義；或其中至少一種具有通式(II)之化合物，其中X、R1、R2、R4及n具有前述的一種含義，于反應(yīng)溶媒中，于氯甲酸苯酯(phenylchloroformate)存在下，需要時于至少一種堿及/或偶合劑存在下，經(jīng)反應(yīng)后形成具有通式(V)之化合物，其中X、R1、R2、R4及n具有前述的一種含義，且所述化合物于需要時被純化及/或分離，且于反應(yīng)溶媒中，需要時于至少一種適當(dāng)偶合劑存在下，需要時于至少一種堿存在下，與具有通式(VI)之化合物相互反應(yīng)，其中R6、R7、R8、R9及R10具有前述中一種含義，形成具有通式(I)的化合物，其中A代表氮原子且X、R1、R2、R4、R5a、R6、R7、R8、R9及R10及n具有前述各種含義之一。上述通式(II)及通式(VI)化合物與上述通式(III)之羧酸形成上述通式(I)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)溶媒中進(jìn)行，該溶媒選自：乙醚(diethylether)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、乙腈(acetonitrile)、甲醇、乙醇、(1,2)-二氯乙烷、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)、二氯甲烷(dichloromethane)及其相應(yīng)之混合物，需要時使用至少一種偶合劑，該偶合劑優(yōu)選選自：六氟磷酸1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)-磷鹽(1-benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexa-fluorophosphate，BOP)、二環(huán)己基碳二亞胺(dicyclohexylcarbodi-imide，DCC)、N'-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳二亞胺(N'-(3-di-methylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide，EDCI)、二異丙基碳二亞胺(diisopropylcarbodiimide)、1,1'-羰基二咪唑(1,1'-carbonyldiimida-zole，CDI)、六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基-亞甲基]-N-甲基銨鹽N-氧化物(N-[(dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine-1-yl-methylene]-N-methylmethanamini-umhexafluorophosphateN-oxide，HATU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphate，HBTU)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborate，TBTU)、N-羥基苯并三唑(N-hydroxybenzotriazole，HOBt)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1-hydroxy-7-azabenzotriazole，HOAt)等，需要時使用至少一種有機堿，優(yōu)選選自三乙胺(triethylamine)、吡啶、二甲基氨基吡啶(dimethylaminopyridine)、N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine)及二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)等，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-70℃至100℃。抑或?qū)⑸鲜鐾ㄊ?II)及通式(VI)化合物與上述通式(IV)羧酸鹵化物，其中Hal代表作為離去基團(tuán)的鹵素，優(yōu)選代表氯原子或溴原子，進(jìn)行反應(yīng)并形成上述通式(I)化合物，該反應(yīng)于反應(yīng)溶媒中進(jìn)行，該溶媒優(yōu)選選自：乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及其相應(yīng)之混合物，其中需要時使用有機或無機堿，其優(yōu)選選自三乙胺、二甲基氨基吡啶、吡啶及二異丙基乙胺等，反應(yīng)溫度介于-70℃至100℃。上述通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)化合物均可自市場購得及/或利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所習(xí)知的常規(guī)方法制備。上文中所述之各種反應(yīng)可分別于本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的常規(guī)條件下進(jìn)行，例如在壓力及所要添加反應(yīng)組份之順序方面。如于需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員可于各反應(yīng)條件下藉由簡單的預(yù)試驗確定最佳的反應(yīng)步驟。利用上文中所述之各種反應(yīng)所得到的中間產(chǎn)物及終產(chǎn)物，若想要及/或有需要時，均可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉之傳統(tǒng)方法純化及/或分離。適當(dāng)之純化方法例如有萃取法及色譜法，諸如柱色譜法或制備型色譜法。所有上文中所述之方法步驟，及各種中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物之純化及/或分離，均可部分或完全于惰性氣體環(huán)境下，優(yōu)選于氮氣環(huán)境下進(jìn)行。上述的本發(fā)明通式(I)取代化合物及其相應(yīng)的立體異構(gòu)物可以其游離堿、游離酸及相應(yīng)的鹽，尤其是生理上可被接受的鹽，的形式被分離。上述通式(I)的本發(fā)明的各個取代化合物及其相應(yīng)立體異構(gòu)物之游離堿可例如與無機或有機酸，優(yōu)選與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、葡萄糖二酸、單甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-,3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、馬尿酸、磷酸及/或天冬氨酸等反應(yīng)并被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)之鹽類，優(yōu)選生理上可被接受之鹽類。具有上述通式(I)的各種取代化合物及其相應(yīng)的立體異構(gòu)物之游離堿也可利用糖加成物的游離酸或鹽，諸如糖精(saccharin)、環(huán)己烷氨基磺酸酯(cyclamate)或乙酰舒泛(acesulphame)等而同樣被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的生理上可被接受之鹽類。因此，具有上述通式(I)的各種取代化合物及其相應(yīng)立體異構(gòu)物的游離酸可藉由與一適當(dāng)堿反應(yīng)轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的生理上可接受的鹽類。范例包括堿金屬鹽類、堿土金屬鹽類或銨鹽[NHxR4-x]+，其中x=0、1、2、3或4，且R代表一分支或未分支的含有1至4個碳原子的烷基殘基。具有上述通式(I)的本發(fā)明的取代化合物及其相應(yīng)的立體異構(gòu)物，如同該化合物相應(yīng)之酸、堿或鹽類，如果需要，亦可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員習(xí)知的常規(guī)方法以其溶劑合物之形式，優(yōu)選以其水合物之形式制得。倘若具有上述通式(I)的本發(fā)明的取代化合物在制備之后得到的是其立體異構(gòu)物的混合物之形式，優(yōu)選是其消旋物的形式，或其各種對映異構(gòu)物及/或非對映異構(gòu)物的混合物之形式，則其可被分離，且需要時可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所習(xí)知的常規(guī)方法加以純化分離。純化分離之范例包括色譜分離法，尤其是常壓下或升壓下之液相色譜法，優(yōu)選中壓液相色譜法(MPLC)或高壓液相色譜法(HPLC)，及分級結(jié)晶法。這些方法可使個別對映異構(gòu)物藉由例如手性固定相HPLC或藉由與手性酸，例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸[(+)-10-camphorsulphonicacid]形成結(jié)晶之方式生成非對映異構(gòu)物之鹽類而彼此分離。具有上述通式(I)的本發(fā)明的取代化合物及其相應(yīng)的立體異構(gòu)物，以及其各自相應(yīng)之酸、堿、鹽及溶劑合物于毒物學(xué)上均是安全的，因此適合作為藥物組合物中之藥理活性成分。本發(fā)明因此又涉及藥物組合物，其含有至少一種上述通式(I)的本發(fā)明化合物，如有需要，在所有情形均以其純立體異構(gòu)物，尤其是對映異構(gòu)物及/或非對映異構(gòu)物，其外消旋物的形式存在，或是以由立體異構(gòu)物，尤其是對映異構(gòu)物及/或非對映異構(gòu)物以任意所要之混合比例組成之混合物的形式存在，或分別以相應(yīng)的鹽的形式存在，或分別以相應(yīng)的溶劑合物的形式存在，且需要時還含有一或數(shù)種制藥上可被接受之輔劑。本發(fā)明的這些藥物組合物尤其適合用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)之調(diào)節(jié)，優(yōu)選用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)的抑制及/或香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)的刺激，即，它們產(chǎn)生激動或拮抗作用。同樣地，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地適用于預(yù)防及/或治療至少在某些情形是因香草類化合物受體1所促成的障礙癥或病癥。本發(fā)明的藥物組合物適合于被施于成人及孩童，包括學(xué)步的幼童及嬰兒。本發(fā)明的藥物組合物可以液體、半固體或固體藥劑形式存在，例如以注射液、滴劑、汁液、糖漿、噴劑、混懸劑、片劑、貼劑、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏、乳膏、洗劑、凝膠、乳劑、氣溶膠等形式存在，或以多顆粒之形式，例如以小藥丸或顆粒之形式存在，需要時可被壓制成片劑，充填入膠囊或懸浮于液體中，且也施用同樣的數(shù)量。上述通式(I)的本發(fā)明的取代化合物在需要時可以其純立體異構(gòu)物，尤其是對映異構(gòu)物及/或非對映異構(gòu)物，其外消旋物的形式存在，或是以由立體異構(gòu)物，尤其是對映異構(gòu)物及/或非對映異構(gòu)物以任意所要之混合比例組成之混合物的形式存在，或在需要時可以其相應(yīng)的鹽，或分別以其相應(yīng)的溶劑合物之形式存在，除此以外，本發(fā)明的藥物組合物通常還含有生理上可被接受之藥用輔劑，它們可選自例如賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質(zhì)、染料、防腐劑、崩解劑、增滑劑、潤滑劑、香味劑及黏合劑等。選擇生理上可被接受之輔劑及其用量須視該藥物組合物是否為口服、皮下、非經(jīng)腸道、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻腔內(nèi)、頰含、直腸用或局部使用（例如用于皮膚、黏膜或眼睛之感染）而定。片劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、丸劑、滴劑、汁液及糖漿等劑型之處方皆適用于口服給藥，溶液、混懸劑、易再調(diào)制之干燥制劑及噴劑則優(yōu)選適用于非經(jīng)腸道、局部及吸入等方式之給藥。在溶解型的貯庫劑型或硬膏劑型本發(fā)明藥物組合物中使用的本發(fā)明取代化合物，需要時加入促進(jìn)穿透皮膚的試劑，它們是合適的經(jīng)皮給藥制劑。可用于口服或經(jīng)皮給藥的劑型亦可以延緩之方式釋出各自的本發(fā)明取代化合物。本發(fā)明的薌物組合的是借助本領(lǐng)域已知的常用手法、裝置、方法及工藝制備，例如在“Remington’sPharmaceuticalSciences”,A.R.Gennaro(Editor),17thedition,MackPublishingCompany,Easton,Pa,1985,特別是Part8,Chapters76至93中有所敘述。其相應(yīng)的說明作為參考引入本文并形成本案部份之內(nèi)容。施給病人的上述通式I的本發(fā)明各個取代化合物之用量可以變化，例如取決于病人之體重或年齡，也取決于給藥之型式、適應(yīng)癥及病癥之嚴(yán)重度。通常對每公斤患者體重施予0.001至100毫克/公斤，優(yōu)選0.05至75毫克/公斤，特別優(yōu)選0.05至50毫克/公斤的至少一種本發(fā)明化合物。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選適用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或數(shù)種疾?。禾弁?，選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏癥(hyperalgesia)；異常性疼痛；灼性神經(jīng)痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)性疾?。惠S索損傷；神經(jīng)變性疾病，其優(yōu)選選自：多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥及亨亭頓氏癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知功能不全，特別優(yōu)選記憶障礙；癲癇癥；呼吸病癥，優(yōu)選選自：哮喘、支氣管炎及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動癥(OAB)；腸胃道障礙及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合癥；中風(fēng)；眼刺激；皮膚刺激；神經(jīng)癥性皮膚?。贿^敏性皮膚??；牛皮癬；白癜風(fēng)；單純皰疹；發(fā)炎，優(yōu)選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發(fā)炎；腹瀉；瘙癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕癥；飲食失調(diào)病癥，優(yōu)選選自：貪食癥、惡病質(zhì)癥、厭食癥及肥胖癥；藥物成癮性；藥物濫用；出現(xiàn)于藥物成癮性之戒斷癥狀；對藥物產(chǎn)生耐受性，優(yōu)選為對天然或合成類鴉片的耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現(xiàn)于毒品成癮性之戒斷癥狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現(xiàn)于酒精成癮性之戒斷癥狀；用于利尿；用于抗尿鈉排泄；用于影響心血管系統(tǒng)；用于增加警覺性；用于治療傷口及/或燒燙傷；用于治療斷裂神經(jīng)；用于增加性欲；用于調(diào)節(jié)運動活力；用于抗焦慮；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑（優(yōu)選選自辣椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferatoxin)、奧伐尼(olvanil)、亞伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）所引起之不良副作用，優(yōu)選選自體溫過高、高血壓及支氣管收縮。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明的藥物組合物適用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種疾?。禾弁?，優(yōu)選選自：急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)變性癥，優(yōu)選選自：多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥及亨亭頓氏癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知功能不全，特別優(yōu)選記憶障礙；發(fā)炎，優(yōu)選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發(fā)炎；尿失禁；膀胱過動癥；藥物成癮性；藥物濫用；出現(xiàn)于藥物成癮性之戒斷癥狀；對藥物產(chǎn)生耐受性，優(yōu)選為對天然或合成類鴉片的耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現(xiàn)于毒品成癮性之戒斷癥狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現(xiàn)于酒精成癮性之戒斷癥狀。最優(yōu)選的是，本發(fā)明的藥物組合物適用于治療及/或預(yù)防疼痛，優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛及內(nèi)臟疼痛，及/或尿失禁。本發(fā)明還涉及至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時一種或數(shù)種制藥上可被接受之輔劑用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)之調(diào)節(jié)，優(yōu)選用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)的抑制及/或用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)的刺激。優(yōu)選使用至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時的一種或多種制藥上可被接受之輔助劑制備藥物組合物，該藥物組合物用于預(yù)防及/或治療至少在一些情形是因香草類化合物受體1所促成的障礙癥或病癥。特別優(yōu)選使用至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時的一種或多種制藥上可被接受之輔助劑制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種疾病：疼痛，優(yōu)選選自：急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛；及關(guān)節(jié)疼痛。特別優(yōu)選使用至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種疾?。和从X過敏癥；異常性疼痛；灼性神經(jīng)痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)性疾?。惠S索損傷；神經(jīng)變性疾病，其優(yōu)選選自：多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥及亨亭頓氏癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知功能不全，特別優(yōu)選記憶障礙；癲癇癥；呼吸病癥，優(yōu)選選自：哮喘、支氣管炎及肺炎等；咳嗽；尿失禁；膀胱過動癥；腸胃道障礙及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風(fēng)；眼刺激；皮膚刺激；神經(jīng)癥性皮膚?。贿^敏性皮膚??；牛皮癬；白癜風(fēng)；單純皰疹；發(fā)炎，優(yōu)選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發(fā)炎；腹瀉；瘙癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕癥；飲食失調(diào)病癥，優(yōu)選選自：貪食癥、惡病質(zhì)癥、厭食癥及肥胖癥；藥物成癮性；藥物濫用；出現(xiàn)于藥物成癮性之戒斷癥狀；對藥物產(chǎn)生耐受性，優(yōu)選為對天然或合成類鴉片的耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現(xiàn)于毒品成癮性之戒斷癥狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現(xiàn)于酒精成癮性之戒斷癥狀；用于利尿；用于抗尿鈉排泄；用于影響心血管系統(tǒng)；用于增加警覺性；用于治療傷口及/或燒燙傷；用于治療斷裂神經(jīng)；用于增加性欲；用于調(diào)節(jié)運動活力；用于抗焦慮；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑（優(yōu)選選自辣椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferatoxin)、奧伐尼(olvanil)、亞伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）引起之不良副作用，優(yōu)選選自體溫過高、高血壓及支氣管收縮。最優(yōu)選使用至少一種本發(fā)明的取代化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種疾?。禾弁?，其優(yōu)選選自：急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)變性疾病，其優(yōu)選選自：多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥及亨亭頓氏癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選為認(rèn)知功能不全，特別優(yōu)選為記憶障礙；發(fā)炎，優(yōu)選為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發(fā)炎；尿失禁；膀胱過動癥；藥物成癮性；藥物濫用；出現(xiàn)于藥物成癮性之戒斷癥狀；對藥物產(chǎn)生耐受性，優(yōu)選為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現(xiàn)于毒品成癮性之戒斷癥狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現(xiàn)于酒精成癮性之戒斷癥狀。特別優(yōu)選使用至少一種本發(fā)明的取代化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑制備藥物組合物，該藥物組合物用于治療及/或預(yù)防疼痛，其優(yōu)選選自：急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛，及/或尿失禁。本發(fā)明還涉及至少一種本發(fā)明的取代化合物以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)之調(diào)節(jié)，優(yōu)選用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)的抑制及/或用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)的刺激。優(yōu)選至少一種本發(fā)明的取代化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于預(yù)防及/或治療至少在一些情形是因香草類化合物受體1所促成之障礙癥或病癥。特別優(yōu)選至少一種本發(fā)明的化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種病癥：疼痛，優(yōu)選急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛和內(nèi)臟疼痛；及關(guān)節(jié)疼痛。特別優(yōu)選至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種病癥：痛覺過敏癥；異常性疼痛；灼性神經(jīng)痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)性疾??；軸索損傷；神經(jīng)變性疾病，其優(yōu)選選自：多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥及亨亭頓氏癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知功能不全，特別優(yōu)選記憶障礙；癲癇癥；呼吸病癥，其優(yōu)選選自：哮喘、支氣管炎及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動癥；腸胃道障礙及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風(fēng)；眼刺激；皮膚刺激；神經(jīng)癥性皮膚?。贿^敏性皮膚??；牛皮癬；白癜風(fēng)；單純皰疹；發(fā)炎，優(yōu)選為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發(fā)炎；腹瀉；瘙癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕癥；飲食失調(diào)病癥，優(yōu)選選自：貪食癥、惡病質(zhì)癥、厭食癥及肥胖癥；藥物成癮性；藥物濫用；出現(xiàn)于藥物成癮性之戒斷癥狀；對藥物產(chǎn)生耐受性，優(yōu)選為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現(xiàn)于毒品成癮性之戒斷癥狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現(xiàn)于酒精成癮性之戒斷癥狀；適用于利尿；用于抗尿鈉排泄；用于影響心血管系統(tǒng)；用于增加警覺性；用于治療傷口及/或燒燙傷；用于治療斷裂神經(jīng)；用于增加性欲；用于調(diào)節(jié)運動活力；用于抗焦慮；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑（優(yōu)選選自辣椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferatoxin)、奧伐尼(olvanil)、亞伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）引起之不良副作用，優(yōu)選選自體溫過高、高血壓及支氣管收縮。尤其特別優(yōu)選至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種病癥：疼痛，優(yōu)選選自：急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；偏頭痛；憂郁癥；神經(jīng)退化癥，其優(yōu)選選自：多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥及亨亭頓氏癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知功能不全，特別優(yōu)選記憶障礙；發(fā)炎，優(yōu)選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發(fā)炎；尿失禁；膀胱過動癥；藥物成癮性；藥物濫用；出現(xiàn)于藥物成癮性之戒斷癥狀；對藥物產(chǎn)生耐受性，優(yōu)選為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現(xiàn)于毒品成癮性之戒斷癥狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現(xiàn)于酒精成癮性之戒斷癥狀。特別優(yōu)選至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于治療及/或預(yù)防疼痛，優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛，及/或尿失禁。本發(fā)明還涉及至少一種本發(fā)明的取代化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)之調(diào)節(jié)，優(yōu)選用于香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)的抑制及/或用于香草類化合物受體1-(VR1/TRPV1)的刺激。優(yōu)選至少一種本發(fā)明的取代化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于預(yù)防及/或治療至少在一些情形是因香草類化合物受體1所促成之障礙癥或病癥。特別優(yōu)選至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種病癥：疼痛，其優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛；及關(guān)節(jié)疼痛。特別優(yōu)選至少一種本發(fā)明之化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種病癥：痛覺過敏癥；異常性疼痛；灼性神經(jīng)痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)性疾病；軸索損傷；神經(jīng)變性疾病，其優(yōu)選選自：多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥及亨亭頓氏癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知功能不全，特別優(yōu)選記憶障礙；癲癇癥；呼吸病癥，其優(yōu)選選自：哮喘、支氣管炎及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動癥；腸胃道障礙及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風(fēng)；眼刺激；皮膚刺激；神經(jīng)病性皮膚??；過敏性皮膚??；牛皮癬；白癜；單純皰疹；發(fā)炎，優(yōu)選為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發(fā)炎；腹瀉；騷癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕癥；飲食失調(diào)病癥，其優(yōu)選選自：貪食癥、惡病質(zhì)癥、厭食癥及肥胖癥；藥物成癮性；藥物濫用；出現(xiàn)于藥物成癮性之戒斷癥狀；對藥物產(chǎn)生耐受性，優(yōu)選為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現(xiàn)于毒品成癮性之戒斷癥狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現(xiàn)于酒精成癮性之戒斷癥狀；用于利尿；用于抗尿鈉排泄；用于影響心血管系統(tǒng)；用于增加警覺性；用于治療傷口及/或燒燙傷；用于治療斷裂神經(jīng)；用于增加性欲；用于調(diào)節(jié)運動活力；用于抗焦慮；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑（優(yōu)選辣椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferatoxin)、奧伐尼(olvanil)、亞伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）引起之不良副作用，其優(yōu)選選自體溫過高、高血壓及支氣管收縮。最優(yōu)選為至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于治療及/或預(yù)防選自以下的一種或多種病癥：疼痛，其優(yōu)選選自：急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)變性疾病，其優(yōu)選選自：多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥、帕金森氏癥及亨亭頓氏癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知功能不全，特別優(yōu)選記憶障礙；發(fā)炎，優(yōu)選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發(fā)炎；尿失禁；膀胱過動癥；藥物成癮性；藥物濫用；出現(xiàn)于藥物成癮性之戒斷癥狀；對藥物產(chǎn)生耐受性，優(yōu)選為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現(xiàn)于毒品成癮性之戒斷癥狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現(xiàn)于酒精成癮性之戒斷癥狀。特別優(yōu)選至少一種本發(fā)明化合物，以及需要時一或數(shù)種制藥上可被接受之輔助劑，其用于治療及/或預(yù)防疼痛，其優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛及內(nèi)臟疼痛，及/或尿失禁。藥理學(xué)方法I.針對香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)進(jìn)行之功能性試驗受試物質(zhì)對于大鼠種系之香草類化合物受體1(VR1/TRPV1)所產(chǎn)生之激動或拮抗作用可利用下列方法加以測定。在此方法中，流經(jīng)該受體通道之鈣離子數(shù)量系藉由對鈣離子敏感的染料(型號Fluo-4，MolecularProbesEuropeBV，Leiden，荷蘭)于熒光成像讀板儀(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，美國)中被定量。方法：完全培養(yǎng)基：50毫升HAMSF12營養(yǎng)混合物(GibcoInvitrogenGmbH，Karlsruhe，德國)，其中含有10%(以體積計算)之胎牛血清(FCS，GibcoInvitrogenGmbH，Karlsruhe，德國，經(jīng)過熱去活化處理)；2mML-谷氨酰胺(Sigma，慕尼黑，德國)；1%(以重量計算)之AA溶液(抗生素/抗真菌劑溶液，PAA，Pasching，奧地利)及25納克/毫升之NGF培養(yǎng)基(2.5S，GibcoInvitrogenGmbH，Karlsruhe，德國)。細(xì)胞培養(yǎng)皿：經(jīng)聚D-賴氨酸涂被之96孔黑色培養(yǎng)皿，具有透明的底部(96孔黑色/透明培養(yǎng)皿，BDBioscience，海德堡，德國)另外以層粘連蛋白(laminin，GibcoInvitrogenGmbH，Karlsruhe，德國)涂被，其中層粘連蛋白以PBS(不含鈣及鎂之PBS，GibcoInvitrogenGmbH，Karlsruhe，德國)稀釋至濃度為100微克/毫升。將具有層粘連蛋白濃度100微克/毫升之等量溶液分裝并保存于-20℃之下。接著將分裝之等量溶液以PBS按1：10之比例稀釋至層粘連蛋白濃度為10微克/毫升，然后分別以微量吸管吸取50微升之該溶液并添加至該細(xì)胞培養(yǎng)皿之凹孔內(nèi)。將細(xì)胞培養(yǎng)皿于37℃之下至少培養(yǎng)2小時，接著用抽吸裝置將多余之溶液移除，并以PBS將所有培養(yǎng)皿之凹孔各洗滌二次。將經(jīng)涂被之細(xì)胞培養(yǎng)皿與多余的PBS一起儲存，后者在加入細(xì)胞之前才被移除。細(xì)胞的準(zhǔn)備將脊柱由斷頭之大鼠體內(nèi)取出，立即置入冰冷之HBSS緩沖溶液(Hank’sbufferedsalinesolution，GibcoInvitrogenGmbH，Karlsruhe，德國)中，亦即置于冰浴中并摻入1%(以體積計算，即體積百分比)AA溶液(抗生素/抗真菌劑溶液，PAA，Pasching，奧地利)之緩沖溶液。將脊柱從縱向切開，并連同筋膜一起從椎管中取出。接著將背根神經(jīng)節(jié)(DRG)取出，并再次將其保存于冰冷，摻有1%(以體積計算)AA溶液之HBSS緩沖溶液中。將所有血液殘留物及脊髓神經(jīng)皆已移除之背根神經(jīng)節(jié)分別移入500微升冰冷之第二型膠原蛋白酶(PAA，Pasching，奧地利)中，并于37℃下培養(yǎng)35分鐘。經(jīng)過添加2.5%(以體積計算)之胰蛋白酶(PAA，Pasching，奧地利)之后，繼續(xù)將其于37℃下培養(yǎng)10分鐘。當(dāng)完成培養(yǎng)之后，將酶溶液用微量吸管小心移除，然后將500微升之完全培養(yǎng)基添加至各剩余之背根神經(jīng)節(jié)中。接著使用注射針筒經(jīng)由1號、12號及16號針頭抽吸背根神經(jīng)節(jié)使其分別于溶液中懸浮數(shù)次，再將其移入裝有完全培養(yǎng)基至15毫升之50毫升Falcon試管中。然后分別將每支Falcon試管中之內(nèi)容物經(jīng)70微米之Falcon過濾器過濾，并將濾液于1200rpm及室溫下離心10分鐘。最后將所得到之離心沉淀物分別置入250微升之完全培養(yǎng)基中，然后測定細(xì)胞數(shù)目。將懸浮溶液中之細(xì)胞數(shù)目調(diào)整至每毫升3×105個細(xì)胞，然后分別將150微升之該懸浮溶液添加至如前文中所述經(jīng)涂被之細(xì)胞培養(yǎng)皿之凹孔中。將細(xì)胞培養(yǎng)皿放置于培養(yǎng)箱中，并于37℃下，5%(以體積計算)之二氧化碳及95%之相對濕度下培養(yǎng)二至三天。接著于細(xì)胞中添加入含有2μM之Fluo-4及0.01%(以體積計算)之PluronicF127(MolecularProbesEuropeBV，Leiden，荷蘭)的HBSS(Hank’sbufferedsalinesolution，GibcoInvitrogenGmbH，Karlsruhe，德國)緩沖溶液，并于37℃下培養(yǎng)30分鐘，然后將其以HBSS緩沖溶液洗滌三次。經(jīng)過再次于室溫下培養(yǎng)15分鐘之后，將細(xì)胞用于FLIPR試驗中鈣離子之測量。在受試物質(zhì)添加之前及添加之后皆在這種情形測量(λex=488nm，λem=540nm)依賴于Ca2+的熒光。鈣離子之定量系藉由測量于時間內(nèi)最高之熒光強度(FC，熒光總數(shù))而進(jìn)行。FLIPR試驗：熒光成像讀板儀之操作包含添加二種物質(zhì)。首先用微量吸管吸取測試化合物(10μM)加至細(xì)胞中，并將鈣離子流入細(xì)胞之流量與對照組(辣椒素10μM)相互比較。此產(chǎn)生之結(jié)果用以加入10μM之辣椒素(CP)后所產(chǎn)生之鈣離子訊號為基礎(chǔ)的活化百分比（%）表示。經(jīng)過5分鐘培養(yǎng)后，添加100nM之辣椒素，亦測量鈣離子流入細(xì)胞之流量。去敏感性的激動劑及拮抗劑造成鈣離子流入細(xì)胞之流量被抑制。抑制百分比(%)系通過比較以10μM之辣椒素可達(dá)到抑制之最大值計算而得。每個測量值皆以三重復(fù)分析(n=3)進(jìn)行，而且至少重復(fù)三次獨立的實驗測量(N=4)。由不同濃度之通式I受試化合物所造成之置換百分比為起點，可計算出IC50抑制濃度，其造成辣椒素50%被置換。受試物質(zhì)之Ki值系由Cheng-Prusoff方程式(Cheng,Prusoff;Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)通過轉(zhuǎn)換獲得。II.針對香草類化合物受體(VR1)進(jìn)行之功能性試驗受試物質(zhì)對于香草類化合物受體1(VR1)之激動或拮抗作用亦可利用下列方法加以測定。在此方法中，流經(jīng)通道之鈣離子流量系藉助于對鈣離子敏感之染料(型號Fluo-4，MolecularProbesEuropeBV，Leiden，荷蘭)于熒光成像讀板儀(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，美國)中被定量。方法：中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHOK1細(xì)胞，歐洲動物細(xì)胞培養(yǎng)保藏中心(ECACC)，英國)穩(wěn)定地被轉(zhuǎn)染VR1基因。為進(jìn)行功能研究，將這些細(xì)胞植入經(jīng)聚D-賴氨酸涂被，具有透明底部之黑色96孔細(xì)胞培養(yǎng)皿中(BDBioscience，海德堡，德國)，其中濃度為每孔25,000個細(xì)胞。將細(xì)胞于37℃及5%CO2下于培養(yǎng)基隔夜培養(yǎng)(Ham’sF12營養(yǎng)混合物，10%(以體積計算)之胎牛血清(FCS)，18微克/毫升之L-脯氨酸)。隔日，將細(xì)胞于37℃下與Fluo-4(Fluo-4，2μM；0.01%(以體積計算)之PluronicF127，MolecularProbes，溶于HBSS緩沖溶液(Hank’sbufferedsalinesolution)，GibcoInvitrogenGmbH,Karlsruhe,德國)中培養(yǎng)30分鐘。接著將此細(xì)胞培養(yǎng)皿用HBSS緩沖溶液洗滌三次。經(jīng)過再次于室溫下培養(yǎng)15分鐘之后，將細(xì)胞用于FLIPR試驗中鈣離子之測量。在受試物質(zhì)添加之前及添加之后皆在這種情形測量(λex波長=488nm，λem=540nm)依賴于Ca2+的熒光。鈣離子之定量系藉由測量于時間內(nèi)最高之熒光強度(FC，熒光總數(shù))而進(jìn)行。FLIPR試驗：熒光成像讀板儀之操作包含添加二種物質(zhì)。首先用微量吸管吸取測試物質(zhì)(10μM)加至細(xì)胞中，并將鈣離子流入細(xì)胞之流量與對照組(辣椒素10μM)相互比較(活化百分比(%)系以加入10μM之辣椒素后所產(chǎn)生之鈣離子訊號為依據(jù))。經(jīng)過5分鐘之培養(yǎng)后，添加100nM之辣椒素，亦測量鈣離子流入細(xì)胞之流量。去敏感性之激動劑及拮抗劑造成鈣離子流入細(xì)胞之流量被抑制。抑制百分比(%)系通過比較以10μM之辣椒素可達(dá)到抑制之最大值計算而得。由不同濃度之通式I受試化合物所造成之置換百分比為起點，可計算出IC50抑制濃度，其造成辣椒素50%被置換。受試物質(zhì)之Ki值系由Cheng-Prusoff方程式(Cheng,Prusoff;Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)通過轉(zhuǎn)換獲得。III.針對小鼠進(jìn)行之福爾馬林試驗在福爾馬林試驗中，測定本發(fā)明化合物止痛作用之試驗系以雄性小鼠(NMRI，體重20至30克，Iffa，Credo，比利時)為試驗對象。在福爾馬林試驗中，如Dubissonetal.,Pain1997,4,161-174所述，在第一(初期)階段(于注射福爾馬林后0至15分鐘)與第二(后期)階段(于注射福爾馬林后15至60分鐘)之間存在差異。初期階段，作為對注射福爾馬林之立即反應(yīng)，是一急性疼痛模型，而后期階段則被視為是一持續(xù)性(慢性)疼痛模型(T.J.Coderreetal.,Pain,1993,52,259-285)。故此引用文獻(xiàn)中相對應(yīng)之?dāng)⑹鲎鳛閰⒖疾⑿纬杀?br/>發(fā)明內(nèi)容的一部分。本發(fā)明化合物在福爾馬林試驗之第二階段中進(jìn)行試驗，以得到有關(guān)該物質(zhì)對于慢性/發(fā)炎性疼痛所產(chǎn)生作用的信息。注射福爾馬林之前施用本發(fā)明化合物的時刻要依據(jù)本發(fā)明化合物的施用型式選擇。于注射福爾馬林之前5分鐘以靜脈內(nèi)注射方式施予每公斤體重10毫克之受試物質(zhì)，其進(jìn)行之方式系以單次皮下注射方式將福爾馬林(20微升，1%水溶液)注入右后爪背側(cè)，因此在自由活動之實驗動物身上誘發(fā)出傷害感受反應(yīng)，顯露出明顯的舔和咬該爪等動作。接著在福爾馬林試驗之第二(后期)階段中的三分鐘試驗時間(注射福爾馬林后21至24分鐘)內(nèi)觀察動物以連續(xù)檢測該傷害感受行為。將試驗期間該動物顯現(xiàn)所言之舔爪及咬爪等動作之秒數(shù)加合起來以量化該疼痛行為。分別與對照組之動物進(jìn)行比較，其在注射福爾馬林之前施予安慰劑(0.9%氯化鈉水溶液)，而不是施予本發(fā)明化合物。依據(jù)疼痛行為量化之結(jié)果，福爾馬林試驗中物質(zhì)的作用作為和對應(yīng)之對照組相關(guān)變化比較的百分比被測得。在福爾馬林試驗中注射具有抗感受傷害作用之物質(zhì)后，前述動物之行為反應(yīng)，即舔爪及咬爪等動作，呈現(xiàn)減少或消失不見。IV.在疼痛扭動試驗中止痛效果之測試?yán)帽锦?phenylquinone)于小鼠身上誘發(fā)的疼痛扭動測試本發(fā)明通式I化合物之止痛效果(依據(jù)I.C.HendershotandJ.Forsaith(1959),J.Pharmacol.Exp.Ther.125,237-240所修改)。該文獻(xiàn)中相對應(yīng)之?dāng)⑹鲎鳛閰⒖急灰貌⑿纬杀?br/>發(fā)明內(nèi)容的一部分。此試驗使用雄性NMRI小鼠，體重25至30克。于靜脈內(nèi)注射受試化合物后10分鐘，依照化合物劑量分組之小組，每組10只動物，以腹腔內(nèi)注射方式接受0.3毫升(每只小鼠)之0.02%苯醌(phenylbenzoquinone，Sigma，Deisenhofen，德國；溶液配制方法為添加5%(以重量計算)之乙醇并保存于45℃之水浴中)水溶液。將每只動物單獨地放入觀察籠中。使用按鈕計數(shù)器記錄施予苯醌后5至20分鐘因疼痛而引發(fā)之伸直動作之次數(shù)(即所知之扭動反應(yīng)，亦即軀干挺直加上后肢伸直等動作)。對照組之動物僅接受生理鹽水。所有化合物皆以標(biāo)準(zhǔn)劑量10毫克/公斤進(jìn)行測試。V.針對小鼠進(jìn)行之低體溫試驗方法說明：低體溫試驗系以雄性NMRI小鼠(體重25至35克，飼養(yǎng)繁殖廠商IFFACREDO，布魯塞爾，比利時)為試驗對象。動物被保持在標(biāo)準(zhǔn)化條件下：明/暗節(jié)律(從6:00至18:00為光照期；從18:00至6:00為黑暗期)，室溫19至22℃，相對濕度35至70%，每小時室內(nèi)空氣更換15次，空氣流動<0.2米/秒。所有動物皆接受標(biāo)準(zhǔn)飼料(ssniffR/M-Haltung，ssniffSpezialdi?tenGmbH，Soest，德國)及自來水。試驗進(jìn)行期間，水及飼料皆不提供。所有動物于試驗期間僅被使用一次。所有動物皆有為期至少五天之適應(yīng)期。急性施予辣椒素(VR-1激動劑)導(dǎo)致大鼠及小鼠因熱傳感器受到刺激而使身體核心溫度下降。只有特別有效的VR-1受體拮抗劑才能拮抗由辣椒素所引起之低體溫。相反地，由嗎啡所引起之低體溫不會被VR-1受體拮抗劑所拮抗。此模型因此適合通過對體溫之作用鑒別具有拮抗VR-1性質(zhì)之物質(zhì)。核心溫度系使用數(shù)字溫度計(ThermalertTH-5，physitemp，CliftonNJ，美國)測得。在本情形，感溫元件被插入受試動物之直腸中。為得到每只動物個別之基礎(chǔ)數(shù)值，于大約半小時之時間間隔測量體溫二次。一組動物(n=6至10)然后接受腹腔內(nèi)(i.p.)注射辣椒素，3毫克/公斤，及安慰劑(對照組)。另一組動物則接受受試物質(zhì)(靜脈內(nèi)注射(i.v.)或口服(p.o))，并還經(jīng)由腹腔內(nèi)接受辣椒素(3毫克/公斤)。受試物質(zhì)系于注射辣椒素前10分鐘以靜脈內(nèi)注射方式施予或于注射辣椒素前15分鐘口服給予。體溫然后于施予辣椒素(靜脈內(nèi)注射+腹腔內(nèi)注射)后7.5/15及30分鐘或于施予辣椒素(經(jīng)口+腹腔內(nèi)注射)后15/30/60/90/120分鐘被測量。此外，一組動物只接受受試物質(zhì)處理，而一組動物則只接受安慰劑處理。將測量值表示成絕對值之平均值+/-SEM并以圖示方式進(jìn)行評價或展示。拮抗作用計算成由辣椒素所誘發(fā)之低體溫被減少之百分比。VI.小鼠的神經(jīng)性疼痛利用Bennett模型(慢性緊縮傷害；Bennet及Xie,1988,Pain33:87-107)測試神經(jīng)性疼痛之療效。將三條松弛之結(jié)扎線纏繞以Ketavet/Rompun麻醉之NMRI小鼠，體重16至18克，之右邊坐骨神經(jīng)。該動物由于神經(jīng)受到損害而發(fā)展出被神經(jīng)支配之爪出現(xiàn)超敏感性現(xiàn)象，在經(jīng)過一周之恢復(fù)期之后以冰冷之金屬片(溫度4℃)進(jìn)行為期大約三周之超敏感性量化(寒冷觸疼痛)。動物被放置在該金屬片上并被觀察二分鐘，并計數(shù)該受損之爪出現(xiàn)抽離反應(yīng)之次數(shù)。依據(jù)受試物質(zhì)施予前之預(yù)先測量值，于不同之時間點(例如于施藥后15、30、45或60分鐘)測定受試物質(zhì)于一段特定時間之作用，將得到的曲線下方之面積(AUC)及/或在個別測量點對寒冷觸疼痛的抑制表示成與安慰劑對照組(AUC)或與起始數(shù)值(個別測量點)相關(guān)之作用百分比。分組之規(guī)模為n=10，抗觸疼痛作用之顯著性(*=p<0.05)藉助于分析重復(fù)測量值之方差分析及藉助于Bonferroni事后分析法測得。本發(fā)明將于下文中藉助于一些實施例進(jìn)行說明。此說明僅作為范例說明之用，不會限制本發(fā)明的總體概念。實施例“當(dāng)量”(“eq.”)表示摩爾當(dāng)量，"RT"表示室溫，"M"及"N"系表示濃度，單位為摩爾/升，"aq."表示水溶液，"sat."表示飽和，"sol."表示溶液，"conc."表示濃的。其它縮寫一覽表：AcOH乙酸(醋酸)d天BOP六氟磷酸1-苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)磷鹽(1-benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphate)brine飽和氯化鈉水溶液(NaCl水溶液)bipy2,2'-聯(lián)吡啶/2,2'-聯(lián)吡啶基(2,2'-bipyridine/2,2'-bipyridyl)Boc叔丁氧羰基(tert.-butyloxycarbonyl)DCCN,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide)DCM二氯甲烷(dichloromethane)DIPEAN,N'-二異丙基乙胺(N,N'-diisopropylethylamine)DMFN,N'-二甲基甲酰胺(N,N'-dimethylformamide)DMAP4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)EDCN-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide)EDCIN-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺氫氯酸鹽(N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride)EE乙酸乙酯(ethylacetate)ether乙醚(diethylether)EtOH乙醇(ethanol)sat.飽和h小時H2O水HOBtN-羥基苯并三唑(N-hydroxybenzotriazole)LAH氫化鋰鋁(lithiumaluminiumhydride)LG離去基團(tuán)m/z質(zhì)量與電荷比MeOH甲醇(methanol)min分鐘MS質(zhì)譜法NA無法取得NEt3三乙胺(triethylamine)Rf保留因子SC硅膠柱色譜法THF四氫呋喃(tetrahydrofuran)TFA三氟乙酸(trifluoroaceticacid)TLC薄層色譜法vv體積比所制備化合物之產(chǎn)率未經(jīng)過最優(yōu)化。所有溫度皆未經(jīng)矯正。所有未清楚說明之起始化合物系由市場購買取得(供貨商之詳細(xì)資料，例如Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等，可例如于美國，SanRamon之MDL公司之Symyx?之現(xiàn)存化學(xué)藥品數(shù)據(jù)庫中查詢)，或其合成已確切地敘述于專業(yè)文獻(xiàn)中(實驗方法例如可于荷蘭阿姆斯特丹Elsevier公司之Reaxys?數(shù)據(jù)庫中查詢)，或可依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的常見方法合成。柱色譜法使用的固定相系為向德國Darmstadt之E.Merck公司購買之硅膠60(0.040-0.063毫米)。薄層色譜試驗利用購自E.Merck（Darmstadt，德國）的高效薄層色譜(HPTLC)預(yù)涂被硅膠板，硅膠60F254，進(jìn)行。溶劑或色譜試驗所使用的流動相溶劑之混合比例分別以體積/體積表示之。所有中間產(chǎn)物及范例化合物系利用1H-NMR譜法進(jìn)行分析鑒定。此外還對所有范例化合物及選定的中間產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)譜試驗(MS，m/z代表[M+H]+)。通用反應(yīng)流程圖(流程圖1a)：在步驟j01中，羧酸鹵化物J-0，其中Hal優(yōu)選代表氯原子或溴原子，可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法利用甲醇加以酯化并生成化合物J-I。在步驟j02中，三甲基乙酸甲酯(methylpivalate)J-I可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用烷基腈，R3CH2-CN，需要時在堿存在下，被轉(zhuǎn)變成氧代烷基腈(oxoalkylnitrile)J-II，其中X=CR3。在步驟j03中，化合物J-II可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用水合肼(hydrazinehydrate)經(jīng)由閉合成環(huán)之方式被轉(zhuǎn)變成氨基取代之吡唑基衍生物J-III，其中X=CR3。在步驟j04中，氨基化合物J-III可先依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用亞硝酸鹽被轉(zhuǎn)變成重氮鹽，然后該重氮鹽可利用氰化物，需要時在偶合劑存在下除去氮原子，轉(zhuǎn)變成氰基取代之吡唑基衍生物J-IV，其中X=CR3。在步驟j05中，化合物J-IV可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用鹵化物R1-Hal，需要時使用堿及/或偶合劑，其中Hal優(yōu)選代表氯、溴或碘，或使用硼酸B(OH)2R1或?qū)?yīng)之硼酸酯，需要時使用偶合劑及/或堿，于氮之位置上被取代，以此方式可制備得到化合物J-V，其中X=CR3。若R1經(jīng)由雜原子與通式(I)相連結(jié)時(若R1例如代表次結(jié)構(gòu)(T-1)，其中o代表1且Y尤其可代表氧原子、硫原子、S(=O)2，NH-C(=O)或NR12基)，則可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用羥胺-O-磺酸(hydroxylamine-O-sulphonicacid)先進(jìn)行取代反應(yīng)，然后再被轉(zhuǎn)變成仲或叔胺，其中Y=NR13基。倘若Y=氧原子時，則可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用過氧化試劑先進(jìn)行取代反應(yīng)，然后再被轉(zhuǎn)變成醚類化合物。倘若Y=S(=O)2時，則可例如以磺酰氯經(jīng)由磺?；磻?yīng)進(jìn)行取代。倘若Y=硫原子時，則可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如經(jīng)由與二硫化物或與次磺酰氯(sulphenylchloride)或次磺酰胺(sulfenamide)反應(yīng)，或經(jīng)由轉(zhuǎn)變成硫醇(mercaptan)以制備化合物，接著再被轉(zhuǎn)變成硫醚(thioether)。或，第二種合成路徑，其中于步驟k01中，酯化合物K-0首先依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用適當(dāng)?shù)臍浠噭?，諸如金屬氫化物，被還原形成醛化合物K-I，適合用于制備化合物J-V，其中X=CR3。在步驟k02中，醛化合物K-I可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法與聯(lián)氨K-V（其可于步驟k05中依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法由伯胺K-IV制得）反應(yīng)并除水形成聯(lián)氨K-II。在步驟k03中，聯(lián)氨K-II可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的不破壞雙鍵之方法例如使用氯化劑，諸如N-氯代丁二酰亞胺(NCS)被鹵化，優(yōu)選被氯化，由此方式可得到化合物K-III。在步驟k04中，亞聯(lián)氨酰鹵化物(hydrazonoylhalide)K-III可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用鹵素取代之腈化合物，經(jīng)由閉合成環(huán)之方式被轉(zhuǎn)變成氰基取代之化合物J-V，其中X=CR3。在步驟j06中，化合物J-V可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用適當(dāng)之催化劑，諸如鈀/活性碳，或使用適當(dāng)之氫化試劑進(jìn)行氫化，由此方式可得到化合物(II)。在步驟j07中，化合物(II)可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如于使用氯甲酸苯酯，需要時使用偶合劑及/或堿，被轉(zhuǎn)變成化合物(V)。除本案中公開的利用氯甲酸苯酯制備不對稱尿素之方法外，需要時還有其它為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的基于使用活化碳酸衍生物或異氰酸鹽的方法。在步驟j08中，胺化合物(VI)可轉(zhuǎn)變成尿素化合物(I)(其中A=氮原子)。此轉(zhuǎn)換反應(yīng)可依本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉之方法經(jīng)由與化合物(V)反應(yīng)完成，需要時在堿存在下反應(yīng)。在步驟j09中，胺化合物(II)可轉(zhuǎn)變成酰胺(I)(其中A=C-R5b)。此轉(zhuǎn)換反應(yīng)例如可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法經(jīng)由與?；u化物，較佳與通式(IV)之氯化物，需要時在堿存在下，相互反應(yīng)，或與通式(III)之羧酸，需要時在偶合劑例如HATU或CDI存在下，及需要時使用一種堿，相互反應(yīng)而達(dá)成。再者，胺化合物(II)可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法經(jīng)由與化合物(IVa)，并于需要時使用一種堿，相互反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酰胺(I)(其中A=C-R5b)。為制備化合物(II)，其中X=氮原子，必須采取依據(jù)通用反應(yīng)流程圖1b之第三條合成途徑。所制得之化合物(II)，其中X=氮原子，可接著依據(jù)上文中步驟j07至j09所述之方法進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。通用反應(yīng)流程圖(流程圖1b)：在步驟I01中，羧酸烷基酯L-0，優(yōu)選甲基酯或乙基酯，可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法與水合肼反應(yīng)，并生成酰肼(hydrazide)L-1。在步驟I02中，經(jīng)氨基取代之腈化合物L(fēng)-2或其鹽類可依本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉之方法與丁氧基羰基酸酐(bocanhydride)反應(yīng)，生成氨基甲酸酯(urethane)L-3。在步驟I03中，L-1及L-3可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法于堿，優(yōu)選堿金屬醇化物，特別優(yōu)選甲醇鈉存在下，進(jìn)行縮合并形成三唑L-4，其中X=氮原子。在步驟I04中，化合物L(fēng)-4，其中X=氮原子，可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法以類似于通用反應(yīng)流程圖1a中步驟j05之方式藉由前文中所述之方法于氮原子之位置進(jìn)行取代，以此方式可得到化合物L(fēng)-5，其中X=氮原子。在步驟I05中，化合物L(fēng)-4上之酯基可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法使用酸，優(yōu)選使用三氟乙酸或氫氯酸，加以移除，以此方式可得到胺化合物(II)。根據(jù)通式(I)之化合物，其中A=氮原子，還可經(jīng)由通用反應(yīng)流程圖1c中之反應(yīng)系列制備。通用反應(yīng)流程圖(流程圖1c)：在步驟v1中，化合物(VI)可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法例如使用氯甲酸苯酯，并于需要時使用偶合劑及/或堿，轉(zhuǎn)變成化合物(VIa)。除本案中公開的利用氯甲酸苯酯制備不對稱尿素之方法外，還有其它為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的需要時以使用活化碳酸衍生物或異氰酸鹽為基礎(chǔ)的方法。在步驟v2中，胺化合物(II)可轉(zhuǎn)變成尿素化合物(I)(其中A=氮原子)。此轉(zhuǎn)換反應(yīng)可依本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉之方法經(jīng)由與化合物(VIa)，并于需要時在堿存在下，相互反應(yīng)而達(dá)成。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的用于實施反應(yīng)步驟j01至j09，k01至k05，及I01至I05和v1與v2之所有方法皆可從有機化學(xué)權(quán)威著作，例如J.March.AdvancedOrganicChemistry,Wiley&Sons,6thedition,2007;F.A.Carey,R.J.Sundberg,AdvancedOrganicChemistry,PartsAandB,Springer,5thedition,2007;teamofauthors,CompendiumofOrganicSyntheticMethods,Wiley&Sons中推演得到。此外，還可由常見之?dāng)?shù)據(jù)庫，諸如從荷蘭阿姆斯特丹Elsevier之Reaxys?數(shù)據(jù)庫，或從美國華盛頓美國化學(xué)學(xué)會之SciFinder?數(shù)據(jù)庫中查獲其它方法或文獻(xiàn)。中間產(chǎn)物之合成：1.3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基-甲胺(3-tert-butyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl-methanamine)之合成(步驟j01至j06)步驟j01：于0℃下，將三甲基乙酰氯(pivaloylchloride)(J-0)(1當(dāng)量，60克)于30分鐘內(nèi)逐滴添加至甲醇溶液(120毫升)中，并將混合物于室溫下攪拌1小時。在添加水(120毫升)之后，將分離后得到之有機相以水(120毫升)洗滌，并以硫酸鈉干燥去除水分，然后與二氯甲烷(150毫升)共蒸餾。最后可得到液體產(chǎn)物J-I，其純度為98.6%(57克)。步驟j02：將氫化鈉(NaH)(50%之石蠟油溶液)(1.2當(dāng)量，4.6克)溶解于1,4-二氧雜環(huán)己烷(1,4-dioxane)(120毫升)中，并將混合物攪拌數(shù)分鐘。接著將乙腈(1.2當(dāng)量，4.2克)于15分鐘內(nèi)逐滴添加至混合物中，并將混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將三甲基乙酸甲酯(methylpivalate)(J-I)(1克當(dāng)量，10克)于15分鐘內(nèi)逐滴加至混合物中，并將反應(yīng)混合物于回流下加熱3小時。當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物置入冰水(200克)中，酸化至pH4.5，然后以二氯甲烷(12x250毫升)萃取之。合并后之有機相以硫酸鈉干燥去除水分，并將其蒸餾移除溶劑。經(jīng)過己烷(100毫升)重結(jié)晶之后，可得到5克之產(chǎn)物(J-II)(產(chǎn)率51%)，為固體棕色物質(zhì)。步驟j03：于室溫下，將4,4-二甲基-3-氧代戊腈(4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile)(J-II)(1當(dāng)量，5克)置入乙醇(100毫升)中，加入水合肼(2當(dāng)量，4.42克)，然后于回流下加熱3小時。將蒸餾移除乙醇后所得到之殘留物置入水(100毫升)中，并以乙酸乙酯(300毫升)萃取之。合并后之有機相接著以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下將溶劑移除。經(jīng)過己烷(200毫升)重結(jié)晶之后，得到產(chǎn)物(J-III)(5克，產(chǎn)率89%)，為淡紅色之固體。步驟j04：將3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(3-tert-butyl-1H-pyrazol-5-amine)(J-III)(1當(dāng)量，40克)溶解于稀氫氯酸中(120毫升HCl溶于120毫升水中)，并于0至5℃下將亞硝酸鈉(1.03當(dāng)量，100毫升中含25克)于30分鐘內(nèi)滴加至該混合物中。經(jīng)過30分鐘攪拌之后，以碳酸鈉中和該反應(yīng)混合物。接著將一經(jīng)由氰化鉀(2.4當(dāng)量，48克)、水(120毫升)及氰化銅(1.12當(dāng)量，31克)反應(yīng)所制得之重氮鹽于30分鐘內(nèi)滴加至該反應(yīng)混合物中，并將混合物于75℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。當(dāng)反應(yīng)完全后，以乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物(3x500毫升)。合并后之有機相接著以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下將溶劑移除。所得到之殘留物經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，20%乙酸乙酯/己烷)純化之后產(chǎn)生白色固體(J-IV)(6.5克，產(chǎn)率15.1%)。步驟j05(方法1)：于室溫下，將3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(3-tert-butyl-1H-pyrazol-5-carbonitrile)(J-IV)(10毫摩爾)于攪拌下添加至氫化鈉(60%)(12.5毫摩爾)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的懸浮液中。經(jīng)過15分鐘攪拌之后，于室溫下將甲基碘(methyliodide)(37.5毫摩爾)逐滴加至該反應(yīng)混合物中。經(jīng)過于100℃下攪拌30分鐘之后，向反應(yīng)混合物中加入水(150毫升)，并以二氯甲烷(3x75毫升)萃取之。合并后之有機萃取液接著以水(100毫升)及飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，再以硫酸鎂干燥去除水分。經(jīng)過減壓下移除溶劑之后，所得到之殘留物用柱色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯與環(huán)己烷的不同混合液作為流動相之溶劑)純化，得到產(chǎn)物J-V。步驟j06方法1：將J-V與鈀碳(10%，500毫克)及濃氫氯酸(3毫升)一起溶解于甲醇(30毫升)中，并將其于室溫下暴露于氫氣下6小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，并將濾液于真空下濃縮。所得到之殘留物以快速色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以此方式得到產(chǎn)物(II)。方法2：將J-V溶解于四氫呋喃(10毫升)中，加入BH3·S(CH3)2(2.0M之四氫呋喃溶液，3毫升，3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱并回流8小時，然后將2N之氫氯酸水溶液添加至混合物中，再將反應(yīng)混合物繼續(xù)回流加熱30分鐘。將氫氧化鈉水溶液(2N)添加至反應(yīng)混合物中，接著以乙酸乙酯洗滌之。合并后之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鎂干燥去除水分。將溶劑于減壓下移除，所得到之殘留物用柱色譜法(二氧化硅，二氯甲烷與甲醇的不同混合液作為流動相之溶劑)純化，用此方式得到產(chǎn)物(II)(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基-甲胺)。2.以下其它中間產(chǎn)物系以類似方式利用前文于1.中所述之方法合成：。3.抑或步驟j05亦可進(jìn)行如下(方法2)：步驟j05(方法2)：將3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(J-IV)(10毫摩爾)、硼酸B(OH)2R1或一對應(yīng)之硼酸酯(20毫摩爾)及醋酸銅(15毫摩爾)的混合物置入二氯甲烷(200毫升)中，并于室溫下將吡啶(20毫摩爾)于攪拌下添加至混合物中，然后將混合物攪拌16小時。減壓除去溶劑后，所得到之殘留物用柱色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯與環(huán)己烷的不同混合液作為流動相之溶劑)純化，以方式得到產(chǎn)物J-V。以下其它中間產(chǎn)物皆依此方式制備(步驟j01至j06)：。4.1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基甲胺(1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl-methanamine)之合成(步驟k01至k05及j06)步驟k01：在保護(hù)氣體之環(huán)境下，將氫化鋰鋁(LAlH)(0.25當(dāng)量，0.7克)溶解于無水乙醚(30毫升)中，并于室溫下攪拌2小時。將所得到之懸浮液置入乙醚(20毫升)中。將2,2,2-三氟乙酸乙酯(ethyl2,2,2-trifluoroacetate)(K-0)(1當(dāng)量，10克)置入無水乙醚(20毫升)中，然后于-78℃下將其于1小時內(nèi)滴加至該懸浮液中。將混合物于-78℃下繼續(xù)攪拌2小時。并將乙醇(95%)(2.5毫升)逐滴加至混合物，再將反應(yīng)混合物加熱至室溫，然后置于含有濃硫酸(7.5毫升)之冰水(30毫升)上。分離有機相，并于真空下將其濃縮。反應(yīng)產(chǎn)物K-I接著立即被使用于下一反應(yīng)步驟k02中。步驟k05：將3-氯苯胺(3-chloroaniline)(K-IV)(1當(dāng)量，50克)于-5至0℃下溶解于濃氫氯酸(300毫升)中，并攪拌10分鐘。接著在溫度維持不變下將亞硝酸鈉(1.2當(dāng)量，32.4克)、水(30毫升)、SnCl2·2H2O(2.2當(dāng)量，70.6克)及濃氫氯酸(100毫升)的混合物于3小時內(nèi)逐滴加至前述之混合物中。在-5至0℃下繼續(xù)攪拌2小時之后，以氫氧化鈉溶液將反應(yīng)混合物調(diào)整至pH9，并以乙酸乙酯(250毫升)萃取之。合并后之有機相用硫酸鎂干燥去除水分，并將溶劑于真空下移除。最后經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，8%乙酸乙酯/己烷)純化之后產(chǎn)生40克(產(chǎn)率72%)之(3-氯苯基)聯(lián)氨(3-(chlorophenyl)hydrazine)(K-IV)，為棕色之油狀物。步驟k02：將由步驟k01取得之醛化合物(K-I)(2當(dāng)量，300毫升)及(3-氯苯基)聯(lián)氨(K-IV)(1當(dāng)量，20克)置入乙醇(200毫升)中，并于回流下加熱5小時。于真空下將溶劑移除，并將殘留物用柱色譜法(二氧化硅，己烷)進(jìn)行純化。得到產(chǎn)物K-II(25克，產(chǎn)率72%)，為棕色油狀物。步驟k03：將聯(lián)氨K-II(1當(dāng)量，25克)溶解于二甲基甲酰胺(125毫升)中。接著于室溫下將N-氯代丁二酰亞胺(N-chlorosuccinimde)(1.3當(dāng)量，19.5克)于15分鐘內(nèi)分批加至前述之混合物中，并將混合物攪拌3小時。蒸餾除去二甲基甲酰胺，并將殘留物置入乙酸乙酯中。減壓除去乙酸乙酯。所得到之殘留物接著經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，己烷)純化。得到產(chǎn)物K-III(26.5克，產(chǎn)率92%)，為粉紅色油狀物。步驟k04：室溫下將亞聯(lián)氨酰氯(hydrazonoylchloride)K-III(1當(dāng)量，10克)置入甲苯(150毫升)中，然后于混合物中加入2-氯丙烯腈(2-chloroacrylonitrile)(2當(dāng)量，6.1毫升)及三乙基胺(2當(dāng)量，10.7毫升)。于80℃下攪拌反應(yīng)混合物20小時。接著以水(200毫升)稀釋混合物，然后將兩相分離。有機相以硫酸鎂干燥去除水分，并將溶劑于真空下移除。殘留物最后經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，5%乙酸乙酯/己烷)純化之后得到產(chǎn)物J-V(5.5克，產(chǎn)率52%)，為白色固體。步驟j06(方法3)：將甲腈J-V(1當(dāng)量，1克)溶解于氨的甲醇溶液(150毫升，1：1)中，并將其于一連續(xù)流動氫化系統(tǒng)(H-cube)(10巴，80℃，1毫升/分鐘，0.25摩爾/升)中進(jìn)行氫化反應(yīng)。減壓移除溶劑之后，可得到化合物(II)(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(0.92克，產(chǎn)率91%)，為白色固體。5.以下其它中間產(chǎn)物系以類似方式利用前文于4.中所述之方法合成：。6.選定的通式(III)的酸之制備6.12-(4-(N,N-二甲基氨磺?；?-3-氟苯基)丙酸(2-(4-(N,N-dimethylsulphamoyl)-3-fluorophenyl)propanoicacid)之合成步驟a：于室溫下，將4-溴-2-氟苯磺酰氯(4-bromo-2-fluoro-benzenesulphonylchloride)(9.15毫摩爾，2.5克)溶解于二氯甲烷(75毫升)中，接著于混合物中添加入二甲胺(dimethylamine)(2摩爾/升之甲醇溶液)(18.3毫摩爾，9.15毫升)，然后于添加吡啶(32毫摩爾，2.58毫升)之后將混合物于室溫下攪拌2小時。將水(75毫升)與反應(yīng)混合物混合，然后將有機相分離。水相部份用乙酸乙酯(2x75毫升)萃取，將有機相收集合并，以硫酸鎂干燥去除水分。經(jīng)過真空下移除溶劑之后，得到2.51克(產(chǎn)率97%)產(chǎn)物。步驟b：于室溫及保護(hù)氣體之環(huán)境下，將由步驟a取得之產(chǎn)物(8.9毫摩爾，2.5克)及2-氯丙酸乙酯(ethyl2-chloro-proprionate)(11.5毫摩爾，1.57克)溶解于二甲基甲酰胺(15毫升)中。接著將錳(17.7毫摩爾，0.974克)、(2,2`-聯(lián)吡啶)二溴化鎳(II)((2,2`-bipyridine)nickel(II)-dibromide)(0.62毫摩爾，0.231克)及三氟乙酸(0.23毫摩爾，18微升)等添加至混合物中，并于50℃下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，加入1N氫氯酸(25毫升)至混合物中進(jìn)行水解反應(yīng)，并以乙醚(3x25毫升)萃取混合物。合并后之有機相以水(25毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(25毫升)洗滌，再以硫酸鎂干燥去除水分。經(jīng)過真空下移除溶劑并經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇=15：1)純化殘留物之后，以此方式得到產(chǎn)物。步驟c：將由步驟b取得之產(chǎn)物(5.9毫摩爾，1.8克)溶解于四氫呋喃與水的混合溶液(15毫升，2：1)中，然后加入氫氧化鋰(17.8毫摩爾，0.414克)，并于回流下加熱10小時。以乙醚(25毫升)萃取反應(yīng)混合物，然后以1N之氫氯酸將水相酸化至pH2，接著以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取之。合并后之有機相用硫酸鎂干燥去除水分，再將溶劑于真空下濃縮直至干燥。結(jié)果得到2-(4-(N,N-二甲基氨磺?；?-3-氟苯基)丙酸(2-(4-(N,N-dimethylsulphamoyl)-3-fluorophenyl)propanoicacid)(C)，產(chǎn)率48%(0.78克)。6.22-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酸(2-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)aceticacid)之合成步驟a：將溴-2,6-二甲基苯甲醚(bromo-2,6-dimethylanisole)(23.2毫摩爾，5克)、溴化亞銅(46.5毫摩爾，6.67克)及丙二酸二乙酯(diethylmalonate)(46.5毫摩爾，7.09毫升)溶解于1,4-二氧雜環(huán)己烷(30毫升)中。接著于室溫下緩緩將氫化鈉(NaH)(60%之礦物油溶液)(51.1毫摩爾，1.225克)于攪拌下添加至混合物中，然后將混合物于100℃下攪拌10小時。在反應(yīng)混合物冷卻之后，過濾除去棕色固體，并于真空下將濾液加以濃縮。經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯/環(huán)己烷，1：2)純化之后，結(jié)果產(chǎn)生0.87克(產(chǎn)率13%)之丙二酸二乙酯。步驟b：將取得之丙二酸二乙酯(0.34毫摩爾，0.1克)溶解于2N之氫氧化鈉/四氫呋喃：水(1：1)(350微升)溶液中，并將其于回流下加熱3小時。在反應(yīng)混合物用濃氫氯酸酸化至pH1之后，將混合物于室溫下繼續(xù)攪拌1小時。接著使用1N之氫氧化鈉水溶液將溶液調(diào)整至pH13，然后以乙醚(20毫升)萃取之。接著再用1N之氫氯酸水溶液將水相調(diào)整至pH5，然后以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取之。合并后之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其過濾。在溶劑于真空下被移除之后，可得到0.021克(產(chǎn)率32%)所要之2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酸(2-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)aceticacid)。6.32-(3,5-二氟-4-羥基苯基)乙酸(2-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)aceticacid)之合成(用于合成范例化合物147)步驟a：于充入氬氣之250毫升圓底瓶中，將4-溴-2,6-二氟苯酚(4-bromo-2,6-difluorophenol)(5克，23.92毫摩爾)溶解于二甲基甲酰胺(50毫升)中。接著于混合物中加入碳酸鉀(5克，35.55毫摩爾)，并將其攪拌10分鐘，接著再于混合物中添加入苯甲基溴(benzylbromide)(4.5克，26.31毫摩爾)，并將其于環(huán)境溫度下攪拌4小時。由薄層色譜分析之結(jié)果(己烷，Rf值：0.8)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全被轉(zhuǎn)換。將反應(yīng)混合物以水(500毫升)稀釋，然后以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取之。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，并于減壓下濃縮后得到粗產(chǎn)物，其隨之經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：5%乙酸乙酯于己烷中)純化，得到純質(zhì)之化合物(7克，產(chǎn)率95.8%)。步驟b：于一50毫升雙口圓底瓶中置入由步驟a取得之產(chǎn)物(2克，6.68毫摩爾)、氯乙酸乙酯(ethylchloroacetate)(1.06克，8.69毫摩爾)及二甲基甲酰胺(14毫升)。將此反應(yīng)系統(tǒng)除氣，然后再充入氬氣，接著于反應(yīng)混合物中加入錳(735毫克，13.36毫摩爾)及聯(lián)吡啶溴化鎳(NiBr2·bipy)(202毫克，0.53毫摩爾)。最后加入三氟乙酸(14微升)，并將反應(yīng)混合物除氣，然后再度充入氬氣。將反應(yīng)混合物于65℃下加熱1.5小時。由薄層色譜分析之結(jié)果(10%乙酸乙酯于己烷中，Rf值：0.4)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全被轉(zhuǎn)換。將反應(yīng)混合物以水(50毫升)及氫氯酸水溶液(4N，0.5毫升)稀釋，然后以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取之。合并后之有機相用無水硫酸鎂干燥去除水分，并于減壓下濃縮后得到粗產(chǎn)物，其隨之經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10%乙酸乙酯于己烷中)純化，結(jié)果取得700毫克之產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.54(t,1H),7.15(d,2H),4.16(q,2H),3.64(s,2H),1.26(t,3H)。步驟c：將步驟b取得之產(chǎn)物(700毫克，2.6毫摩爾)溶解于四氫呋喃(4毫升)中。接著于混合物中加入氫氧化鋰水溶液(4毫升，1M，4毫摩爾)。于環(huán)境周圍溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時。由薄層色譜分析之結(jié)果(60%乙酸乙酯于己烷中，Rf值：0.2)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全被轉(zhuǎn)換。將反應(yīng)混合物以水(30毫升)稀釋，然后以乙酸乙酯(2x30毫升)洗滌之。接著以4N之氫氯酸水溶液(pH值大約為2左右)將水相酸化，以乙酸乙酯(3x40毫升)萃取之。合并后之有機相以水(50毫升)及飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌。以無水硫酸鎂干燥去除水分，并于減壓下將其濃縮后得到500毫克之純質(zhì)化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.45(s,1H),7.32-7.42(m,5H),7.03(d,2H),5.13(s,2H),3.56(s,2H)。步驟d：將步驟c取得之產(chǎn)物(1.4克，5毫摩爾)溶解于乙醇(14毫升)中。接著于氬氣環(huán)境之下將鈀碳(140毫克，10%鈀)添加入混合物中。于50psi之氫氣下將反應(yīng)混合物氫化16小時。由薄層色譜分析之結(jié)果(于乙酸乙酯中，Rf值：0.1)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全被轉(zhuǎn)換。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土床過濾，并以乙酸乙酯洗滌之，然后將其于減壓下濃縮后得到所要之產(chǎn)物(800毫克，84.5%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.38(bs,1H),10.03(bs,1H),6.92(d,2H),3.49(s,2H)；液相色譜-質(zhì)譜分析(LCMS)[M-H]：187。6.42-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酸(2-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)propanoicacid)之合成(用于合成范例化合物46)步驟a：將碳酸鉀(7.9克，57.41毫摩爾)于攪拌下添加至4-溴-2,6-二氟苯酚(8克，38.27毫摩爾)在二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液中，然后將其于環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。接著以10分鐘時間逐滴加入苯甲基溴(7.85克，45.93毫摩爾)中。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌10小時。向混合物中添加入水(800毫升)，并以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取之。合并后之有機相以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其濃縮后取得粗產(chǎn)物，經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：5%乙酸乙酯于己烷中)純化，結(jié)果取得化合物(10.2克，產(chǎn)率87.8%)。步驟b：將聯(lián)硼酸頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(5克，19.68毫摩爾)于攪拌下添加至步驟a所取得之產(chǎn)物(5克，16.72毫摩爾)在甲苯(120毫升)中的溶液中，并將其除氧二次。接著同時于混合物中添加入苯酚鉀(potassiumphenoxide)(3.3克，24.61毫摩爾)、PdCl2(PPh3)2(0.35克，0.49毫摩爾)及三苯基膦(0.26克，0.98毫摩爾)，然后再以氬氣將混合物進(jìn)行除氧。將反應(yīng)混合物于60℃下加熱，并維持相同之溫度12小時。然后將混合物通過硅藻土床過濾，將濾液置入乙酸乙酯(200毫升)中，并以水(2x100毫升)洗滌之。最后之有機層以無水硫酸鎂干燥去除水分，并被濃縮以得到粗化合物，接著經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：3%乙酸乙酯于己烷中)純化，結(jié)果得到化合物(3.0克，產(chǎn)率51.9%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.35-7.42(m,6H),7.24(d,2H),5.2(s,2H),1.27(s,12H)。步驟c：在攪拌下將化合物4(2.53克，10.83毫摩爾)添加至步驟b所取得之產(chǎn)物(2.5克，7.22毫摩爾)在甲苯及乙醇之混合液(1：1，20毫升)中的溶液中，并將其除氧二次。接著同時于混合物中添加入(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(PdCl2(dppf))(264毫克，0.36毫摩爾)及2M之碳酸鈉水溶液(7.2毫升)，最后于90℃下加熱3小時。將混合物以水(100毫升)稀釋，并以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取之。合并后之有機相以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其濃縮后取得粗化合物，經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：2%乙酸乙酯于己烷中)純化，結(jié)果取得純質(zhì)之化合物(1.2克，產(chǎn)率54.5%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.35-7.44(m,5H),7.27(d,2H),6.2(s,1H),6.14(s,1H),5.19(s,2H),3.7(s,3H)。步驟d：將由步驟c所取得之產(chǎn)物(2.5克，8.21毫摩爾)溶解于乙酸乙酯(25毫升)中，并將其置入Parr氫化瓶中，然后于混合物中添加入鈀碳(300毫克，10%鈀)，于50psi下將反應(yīng)混合物氫化10小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土床過濾，并將濾液濃縮后得到粗化合物(1.6克，產(chǎn)率90%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.08(s,1H),6.93(d,2H),3.70-3.76(q,1H),3.58(s,3H),1.34(d,3H)。步驟e：將氫氧化鋰水溶液(1M，19毫升)在攪拌下添加至由步驟d所取得之產(chǎn)物(2.0克，9.25毫摩爾)在四氫呋喃(19毫升)中的溶液中。于環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌10小時。由薄層色譜分析之結(jié)果顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全被轉(zhuǎn)換。將有機溶劑濃縮，然后于殘留物中添加入水(50毫升)。生成之水相接著以乙酸乙酯(30毫升)洗滌。再以1N之氫氯酸水溶液將水相部份酸化至pH值2，然后以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取之。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，并將其濃縮后得到所要之產(chǎn)物(1.7克，產(chǎn)率91%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.3(bs0,1H),10.03(bs,1H),6.94(d,2H),3.58-3.61(q,1H),1.30(d,3H)；氣相色譜-質(zhì)譜分析(GCMS)(m/z)[M-H]：201。6.52-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(2-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)aceticacid)之合成(用于合成范例化合物140)步驟a：在50毫升之雙口圓底瓶中置入4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene)(0.5克，2.05毫摩爾)、氯乙酸乙酯(328毫克，2.67毫摩爾)及二甲基甲酰胺(4毫升)。將此反應(yīng)系統(tǒng)除氣，然后再度充入氬氣，接著于反應(yīng)混合物中添加入錳(225毫克，4.1毫摩爾)及聯(lián)吡啶二溴化鎳(62毫克，0.16毫摩爾)。最后再于反應(yīng)混合物中添加入三氟乙酸(4.1微升)，并將反應(yīng)混合物除氣，然后再度充入氬氣。將反應(yīng)混合物于65℃下加熱1小時。由薄層色譜分析之結(jié)果(10%乙酸乙酯于己烷中，Rf值：0.2)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全被轉(zhuǎn)換。將反應(yīng)混合物以水(50毫升)及氫氯酸水溶液(4N，0.5毫升)稀釋，然后以乙酸乙酯(3x40毫升)萃取之。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，并于減壓下將其濃縮后得到粗產(chǎn)物，其隨之經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10%乙酸乙酯于己烷中)純化，結(jié)果取得純質(zhì)之化合物(490毫克，產(chǎn)率27%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.54(t,1H),7.15(d,2H),4.16(q,2H),3.64(s,2H),1.26(t,3H)。步驟b：將步驟a取得之產(chǎn)物(1.48克，6毫摩爾)溶解于四氫呋喃(9毫升)中。向混合物中添加入氫氧化鋰水溶液(9毫升，1M，9毫摩爾)。于環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時。由薄層色譜分析之結(jié)果(60%乙酸乙酯于己烷中，Rf值：0.2)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全被轉(zhuǎn)換。將反應(yīng)混合物以水(50毫升)稀釋，然后以乙酸乙酯(2x40毫升)洗滌之。接著以4N之氫氯酸水溶液將水相酸化(pH值大約為2左右)，然后以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。合并后之有機相以水(50毫升)及飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，并于減壓下將其濃縮后得到所要之產(chǎn)物(1.2克，產(chǎn)率94%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.58(s,1H),7.72(t,1H),7.43(d,1H),7.32(d,1H),3.74(s,2H)；LCMS[M-H-CO2]：177。6.62-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)propanoicacid)之合成(用于合成范例化合物141)步驟a：將二硼二-頻哪醇酯(5.2克，20.57毫摩爾)在攪拌下添加至4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(5克，20.57毫摩爾)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(400毫升)中的溶液中，并將其除氧二次。接著于混合物中添加入醋酸鉀(potassiumacetate)(6.05克，61.72毫摩爾)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(0.43克，0.61毫摩爾)，再將混合物除氧。將反應(yīng)混合物于100℃下加熱12小時。然后將混合物通過硅藻土床過濾，將濾液蒸發(fā)至干。將生成之殘留物置入乙酸乙酯(200毫升)中，并以水(2x100毫升)洗滌之。最后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，并將其蒸發(fā)至干燥后得到粗化合物，接著經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：5%乙酸乙酯于己烷中)純化，結(jié)果得到化合物(4克，產(chǎn)率67%)。步驟b：在攪拌下將2-(三氟甲基磺酰氧基)丙烯酸乙酯(ethyl2-(trifluoro-methylsulfonyloxy)acrylate)(4.1克，17.92毫摩爾)添加至步驟a所取得之產(chǎn)物(4克，13.78毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的溶液中，并將其除氧二次。接著加入四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)(0.8克，0.68毫摩爾)，然后再度將混合物除氧。接著向混合物中添加入2M之碳酸鈉水溶液(16毫升)，將其于60℃下加熱10小時。將反應(yīng)混合物以水(100毫升)稀釋，然后以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取之。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，并于蒸發(fā)至干燥之后得到粗化合物，將其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：2%乙酸乙酯于己烷中)純化，結(jié)果得到1.8克之純質(zhì)化合物(產(chǎn)率52.6%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.78(t,1H),7.63(d,1H),7.48(d,1H),6.45(s,1H),6.25(s,1H),3.77(s,3H)。步驟c：將由步驟b所取得之產(chǎn)物(1.8克，7.62毫摩爾)溶解于乙酸乙酯(20毫升)中，并將其置入Parr氫化瓶中，然后加入鈀碳(180毫克，10%鈀)。于50psi下將反應(yīng)混合物氫化10小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土床過濾，并將濾液濃縮后得到1.7克之粗化合物(產(chǎn)率94%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.73(t,1H),7.47(d,1H),7.34(d,1H),3.99(q,1H),3.61(s,3H),1.42(d,3H)。步驟d：在攪拌下將1M之氫氧化鋰水溶液(12毫升)添加至由步驟c所取得之產(chǎn)物(1.7克，6.79毫摩爾)溶于四氫呋喃(12毫升)所組成之溶液中。于環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。由薄層色譜分析之結(jié)果顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全被轉(zhuǎn)換。將有機溶劑濃縮，然后于殘留物中添加入水(50毫升)。生成之水相以乙酸乙酯(30毫升)洗滌。接著再以1N之氫氯酸水溶液將水相部份酸化至pH值2，然后以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取之。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，并將其蒸發(fā)至干燥后得到產(chǎn)物(1.3克，產(chǎn)率81%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.59(bs,1H),7.73(t,1H),7.45(d,1H),7.34(d,1H),3.86(q,1H),1.40(d,3H)；GCMS(m/z)：236。6.72-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)丙酸(2-(4-cyclopropyl-3-fluorophenyl)propanoicacid)之合成(用于合成范例化合物125)步驟a：于0℃下，將一由4-環(huán)丙基-3-氟苯胺氫氯酸鹽(4-cyclo-propyl-3-fluoroanilinehydrochloride)(3.4克，18.18毫摩爾)溶于乙腈(20毫升)所組成之溶液添加至碘化鉀(9克，94.42毫摩爾)及亞硝酸異戊酯(4.89毫升，36.34毫摩爾)在乙腈(30毫升)中的懸浮液中。完成添加步驟之后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30小時。接著將乙腈蒸發(fā)移除；所生成之殘留物以乙酸乙酯(250毫升)稀釋，再以水(2x100毫升)、飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥去除水分，并加以濃縮。所生成之粗化合物經(jīng)由柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，使用石油醚為洗脫液，得到黃色之液體(4.1克，57.6%)。步驟b：將由步驟a所取得之產(chǎn)物(1.9克，7.25毫摩爾)及2-溴丙酸甲酯(methyl2-bromopropanate)(2.22毫升，18.12毫摩爾)溶于二甲基甲酰胺(20毫升)所組成之溶液以氬氣進(jìn)行除氣，接著于室溫下加入2,2’-聯(lián)吡啶(2,2’-bipyridyl)(0.113克，0.723毫摩爾)、二溴化鎳(158毫克，0.723毫摩爾)、錳粉(796毫克，14.49毫摩爾)及三氟乙酸(催化量)，將反應(yīng)混合物于75℃下攪拌24小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，并以乙醚(200毫升)稀釋之，然后以水(100毫升)、飽和氯化鈉水溶液(30毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉干燥去除水分，過濾和濃縮。所生成之粗化合物經(jīng)由柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，使用5%乙酸乙酯之石油醚溶液為洗脫液，得到淡黃色液體產(chǎn)物(520毫克，32%)。步驟c：于室溫下，將含一結(jié)晶水之氫氧化鋰(900毫克，21.61毫摩爾)添加至一由步驟b所取得之產(chǎn)物(1.2克，5.4毫摩爾)溶于含有甲醇(3毫升)、四氫呋喃(6毫升)及水(6毫升)之混合液所組成之溶液中，然后于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時。接著將反應(yīng)混合物于減壓下濃縮，并將殘留之水相以水(75毫升)稀釋，再以乙酸乙酯(50毫升)洗滌以去除雜質(zhì)。該水相接著以1N之氫氯酸水溶液(5毫升)加以酸化(pH值大約4左右)，再以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取之。合并后之有機相以飽和氯化鈉水溶液(15毫升)洗滌，然后以硫酸鈉干燥去除水分，接著過濾和濃縮。所生成之粗化合物經(jīng)由柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，使用5%乙酸乙酯之石油醚溶液為洗脫液，得到呈淡黃色液體之標(biāo)題化合物(650毫克，58%)。6.82-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-((2-methoxyethoxy)methyl)phenyl)propanoicacid)之合成(用于合成范例化合物142)步驟a：將2-溴丙烯酸(2-bromoacrylicacid)(10克，66.66毫摩爾)、苯甲基溴(BnBr)(9毫升，73.72毫摩爾)及碳酸鉀(18克，133.3毫摩爾)于乙腈(100毫升)中的懸浮液于80℃下攪拌3小時，直到反應(yīng)物完全消耗為止。過濾反應(yīng)混合物，并將其濃縮。所生成之粗化合物經(jīng)由柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，使用5%乙酸乙酯之石油醚溶液為洗脫液，得到黃色的液體(10克，62.8%)。步驟b：在攪拌下將硼氫化鈉(NaBH4)(6.0克，158.73毫摩爾)分成數(shù)個均等部份添加至由4-溴-2-氟苯甲醛(4-bromo-2-fluorobenzalde-hyde)(15克，79.36毫摩爾)溶于0℃至-5℃之甲醇(100毫升)所組成之溶液中，然后將其于室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物以冰水(100毫升)稀釋，并將其于減壓下濃縮。接著以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取生成之殘留水溶液；以飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌該乙酸乙酯層，以無水硫酸鈉將其干燥去除水分，然后將其過濾及濃縮后得到無色之油狀物(15克，98%)。步驟c：在攪拌下將60%之氫化鈉(2.93克，73.53毫摩爾)分批緩緩添加至由步驟b取得之產(chǎn)物(10克，49.02毫摩爾)溶于0℃之四氫呋喃(250毫升)所組成之溶液中。在完成添加步驟之后，將懸浮液于50℃下加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。接著加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1-bromo-2-methoxyethane)(5毫升，53.92毫摩爾)，然后將其于室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物以冰水(100毫升)稀釋，并將其減壓濃縮。接著以乙酸乙酯(2x150毫升)萃取生成之殘留水溶液；以飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌合并后之乙酸乙酯層，繼而以無水硫酸鈉將其干燥去除水分，然后過濾及濃縮。所生成之粗化合物經(jīng)由柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，使用5%乙酸乙酯之石油醚溶液為洗脫液，得到黃色液體產(chǎn)物(6克，47%)。步驟d：在攪拌下，將步驟c取得之產(chǎn)物(6克，22.8毫摩爾)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(5.8克，22.8毫摩爾)及醋酸鉀(6.7克，68.4毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)中的懸浮液以充入氬氣氣流之方式進(jìn)行除氧30分鐘。接著于混合物中添加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(Pd(PPh3)2Cl2)(36.5毫克，0.228毫摩爾)，然后繼續(xù)吹洗反應(yīng)混合物10分鐘。將反應(yīng)混合物于100℃下攪拌1小時。接著濃縮反應(yīng)混合物，然后將生成之粗化合物用柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，使用10%乙酸乙酯之石油醚溶液為洗脫液，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(5克，61.7%)。步驟e：于室溫下，將一由步驟d取得之產(chǎn)物(5克，16.129毫摩爾)及碳酸銫(15.7克，48.38毫摩爾)于二甲基甲酰胺(50毫升)中組成之懸浮液以充入氬氣之方式進(jìn)行除氧30分鐘。接著加入(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)(657毫克，0.806毫摩爾)，然后繼續(xù)充入氬氣至反應(yīng)混合物中。經(jīng)過10分鐘之后，將由步驟a取得之產(chǎn)物(4.6克，19.35毫摩爾)添加至反應(yīng)混合物中，然后將其于100℃下攪拌1小時。接著以乙酸乙酯(200毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并以硅藻土制成之過濾墊過濾，然后以乙酸乙酯(2x25毫升)洗滌之。將濾液用水(2x100毫升)及飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，再以無水硫酸鈉干燥去除水分，然后將其過濾及濃縮。所生成之粗化合物用柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，使用10%乙酸乙酯之石油醚溶液為洗脫液，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(1.4克，25%)。步驟f：于室溫下，將由步驟e取得之產(chǎn)物(2.8克，8.139毫摩爾)及10%鈀碳(300毫克)于甲醇(20毫升)中組成之懸浮液進(jìn)行氫化反應(yīng)(氣球壓力)1小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾墊過濾，然后以甲醇(2x15毫升)洗滌。將合并后之濾液加以濃縮，并將生成之粗化合物用柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，使用30%乙酸乙酯之石油醚溶液為洗脫液，結(jié)果得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.2克，57.7%)。6.92-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)丙酸(2-(4-(phenylcarbamoyl)phenyl)propanoicacid)之合成(用于合成范例化合物143)步驟a：將硫酸(118毫升)的水(500毫升)溶液添加至4-氨基苯甲酸(4-aminobenzoicacid)(150克，1094毫摩爾)中，然后于0℃下將反應(yīng)內(nèi)容物攪拌10分鐘。接著于0℃下將由亞硝酸鈉(98.1克，1420毫摩爾，1.3當(dāng)量)溶于水(500毫升)所組成之溶液在2小時內(nèi)滴加至反應(yīng)內(nèi)容物中，然后于相同之溫度下將反應(yīng)內(nèi)容物攪拌1小時。于另外一圓底瓶中，將硫酸(118毫升)溶于水(500毫升)組成之溶液添加至碘化鉀(253.3克，1520毫摩爾，1.4當(dāng)量)中，然后于0℃下將反應(yīng)內(nèi)容物攪拌15分鐘。于0℃下將前面制備之重氮鹽溶液以2小時之時間逐滴加至后面制備之溶液中。將整個反應(yīng)混合物先于0℃下攪拌1小時，然后再于40℃下繼續(xù)攪拌1小時。以薄層色層譜(50%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.1)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，將冰水(500毫升)添加至反應(yīng)內(nèi)容物中，并將其過濾。生成之殘留物用硫代硫酸鈉水溶液(2x100毫升)洗滌并隨后干燥，得到深棕色固體的粗產(chǎn)物(125克，未經(jīng)純化)。步驟b：將碳酸鉀(103克，750毫摩爾，1.5當(dāng)量)添加至由步驟a取得之產(chǎn)物(125克)溶于丙酮(800毫升)所組成之溶液中，然后將其于室溫下攪拌一段時間。接著將由二甲基硫醚(DMS)(76.2克，600毫摩爾，1.2當(dāng)量)溶于丙酮(500毫升)所組成之溶液以30分鐘之時間逐滴添加至混合物中，并將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌8小時。以薄層色譜法(50%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.6)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，將反應(yīng)內(nèi)容物經(jīng)由硅藻土床過濾，然后以丙酮(100毫升)洗滌。于減壓下將濾液濃縮，然后將殘留物置入二氯甲烷(250毫升)中，以冷水(2x100毫升)洗滌。合并后之有機相以硫酸鈉干燥去除水分，接著于減壓下濃縮。所生成之粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，5%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所要的白色固體之產(chǎn)物(60克，產(chǎn)率45%)。步驟c：將2-氯丙酸酯(2-chloropropionate)(14克，110毫摩爾，3當(dāng)量)添加至由步驟b取得之產(chǎn)物(10克，39毫摩爾)溶于二甲基甲酰胺(150毫升)所組成之溶液中，然后將此反應(yīng)內(nèi)容物于鼓入氮氣下攪拌30分鐘。接著于反應(yīng)內(nèi)容物中加入錳(4.2克，70毫摩爾，2當(dāng)量)，然后于氮氣環(huán)境下攪拌30分鐘。接著再加入二溴化鎳·聯(lián)吡啶(NiBr2·bipyridine)(1.42克，2.6毫摩爾，0.07當(dāng)量)，然后將此反應(yīng)內(nèi)容物于氮氣環(huán)境下攪拌30分鐘。接著再加入15至20滴之三氟乙酸，然后將此反應(yīng)內(nèi)容物攪拌1小時。以薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.4)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，將水(30毫升)添加至反應(yīng)內(nèi)容物中，并攪拌30分鐘。接著將反應(yīng)內(nèi)容物過濾，并以己烷(2x50毫升)洗滌過濾床。將濾液以己烷(4x100毫升)萃取，所得到之水相再以己烷(2x50毫升)萃取。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下濃縮。所生成之粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠，3%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所要的紅色液體產(chǎn)物(6克，產(chǎn)率70%)。步驟d：于室溫下，將由氫氧化鈉(2.7克，67毫摩爾，2.5當(dāng)量)溶于水(60毫升，10倍)所組成之溶液在攪拌下逐滴加至由步驟c取得之產(chǎn)物(6克，27毫摩爾)溶于甲醇(60毫升，10倍)所組成之溶液中。然后將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。以薄層色譜法(50%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.1)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。由于反應(yīng)尚未完全，故將反應(yīng)內(nèi)容物繼續(xù)攪拌5小時。再次以薄層色譜法檢測并確證起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消失。將甲醇完全蒸餾移除，并將殘留物冷卻至0℃。接著以6N之氫氯酸水溶液將反應(yīng)內(nèi)容物酸化至pH值大約2左右，然后將析出之固體過濾。將得到之固體溶解于乙酸乙酯(100毫升)中，以硫酸鈉將其干燥去除水分，然后于減壓下經(jīng)過濃縮之后得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(4.5克，產(chǎn)率86%)。步驟e：將三甲基氯硅烷(TMSchloride)(1.39克(1.64毫升)，12毫摩爾，1當(dāng)量)在攪拌下逐滴加至由步驟d取得之產(chǎn)物(2.5克，12毫摩爾)溶于無水甲醇(25毫升，10倍)所組成之溶液中，然后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。以薄層色譜法(50%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.4)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，將甲醇于減壓下完全蒸餾移除。生成之殘留物被置入二氯甲烷(50毫升)中，以碳酸氫鈉水溶液(2x50毫升)洗滌之。水相依序以乙酸乙酯(50毫升)及己烷(50毫升)洗滌。然后將此水相冷卻至0℃，以6N之氫氯酸水溶液將其酸化至pH值大約2左右，然后將析出之固體過濾。將得到之固體溶解于乙酸乙酯(100毫升)中，以硫酸鈉將其干燥去除水分，然后于減壓下經(jīng)過濃縮之后得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(1.54克，產(chǎn)率61%)。步驟f-g：于室溫下，依序?qū)⒉蒗Ｂ?oxalylchloride)(2.08克(1.44毫升)，16毫摩爾，1.5當(dāng)量)及催化量之二甲基甲酰胺于攪拌下添加至由步驟e取得之產(chǎn)物(2.3克，10毫摩爾)溶于二氯甲烷(23毫升)所組成之溶液中。然后將反應(yīng)內(nèi)容物于室溫下攪拌20分鐘。以薄層色譜法(5%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.7)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。由于反應(yīng)尚未完全，故將反應(yīng)內(nèi)容物加熱至40℃，并在相同之溫度下攪拌1小時。再次以薄層色譜法檢測并確證起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消失。將二氯甲烷于減壓下完全蒸餾移除。于另一圓底瓶中，將三乙胺(3.2克(2.5毫升)，25毫摩爾，2.5當(dāng)量)添加至一由苯胺(0.83克，9毫摩爾)溶于二氯甲烷(10毫升)所組成之溶液，然后于0℃下將該反應(yīng)內(nèi)容物攪拌15分鐘。接著于0℃下將前面制備之酰氯溶于二氯甲烷(13毫升)之溶液以滴加方式添加至后面制備之溶液中，然后將整個反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時。以薄層色譜法(5%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.3)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，將水(10毫升)添加至混合物中，然后將生成之兩相分離。有機相以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下經(jīng)過濃縮之后得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(3克，產(chǎn)率96%)。步驟h：于室溫下，將水(30毫升，10倍)添加至由步驟g取得之產(chǎn)物(3克，10毫摩爾)溶于四氫呋喃(30毫升，10倍)所組成之溶液中，然后將反應(yīng)內(nèi)容物于室溫下攪拌15分鐘。接著于反應(yīng)混合物中添加入氫氧化鋰(0.5克，21毫摩爾，2當(dāng)量)，然后將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時。以薄層色譜法(5%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.1)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，將四氫呋喃于減壓下完全蒸餾移除。水相部份則依序以乙酸乙酯(50毫升)及己烷(50毫升)洗滌。然后將水相冷卻至0℃，以6N之氫氯酸水溶液將其酸化至pH值大約2左右，并將析出之固體加以過濾。將得到之固體溶解于乙酸乙酯(100毫升)中，以硫酸鈉將其干燥去除水分，然后于減壓下經(jīng)過濃縮之后得到所要灰白色固體產(chǎn)物(2.15克，產(chǎn)率75%)。6.10合成2-(4-磺酰胺基苯基)丙酸(2-(4-sulphonamidophenyl)propanoicacid)的通用流程圖流程圖2：于步驟j10中，經(jīng)由硝基取代之苯基J-VII可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法，例如于一取代反應(yīng)中，使用被單次鹵化，優(yōu)選被單次氯化或溴化之酯化合物J-VI，需要時在堿存在下，經(jīng)反應(yīng)之后形成化合物J-VIII。若需要時，經(jīng)單次鹵化，優(yōu)選被單次氯化之酯化合物J-VI，其中R5b≠氫原子，可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法，于先前之步驟k06中由二鹵代羧酸酯K-V（其中鹵素優(yōu)選為溴或氯原子）制備，以便藉由此方式將殘基R5b(R5b≠氫原子)加至酯化合物J-VI中。若于步驟j10中使用化合物J-VI時，其中R5a及R5b各自為氫原子，或其中取代基為R5b=氫原子，則位于R5a及R5b位置上或位于R5b位置上之官能基可于該合成之系列反應(yīng)中于較后面的時刻，例如于步驟j10之后及步驟j11之前，分別被加入化合物中。在這種情形，化合物J-VIII，其中R5b=氫原子，或化合物J-VIII，其中R5a及R5b各自為氫原子，可分別于進(jìn)一步之步驟j10a及j10b中進(jìn)行反應(yīng)，這些步驟均于步驟j10及步驟j11之間進(jìn)行，以形成化合物J-VIII-a，其中R5b≠氫原子，或形成化合物J-VIII-b，其中R5a及R5b各自≠氫原子?；衔颙-VIII-a及J-VIII-b接著可于步驟j11中進(jìn)一步反應(yīng)。于步驟j11中，化合物J-VIII(或J-VIII-a或J-VIII-b)之硝基可依本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉之方法，例如利用以氫進(jìn)行之氫化反應(yīng)或利用以酸性金屬鹽之溶液進(jìn)行之還原反應(yīng)，被轉(zhuǎn)變成苯胺衍生物J-IX。于步驟j12中，苯胺化合物J-IX可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法，例如利用一經(jīng)鹵化，優(yōu)選經(jīng)氯化之磺?；衔?，其化學(xué)式為R0-S(=O)2-Hal，優(yōu)選R0-S(=O)2-Cl，且若需要時使用一種堿，經(jīng)反應(yīng)后形成化合物J-X。J-X可直接于步驟j13中使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之酯分解法，例如使用一種堿或一種酸，經(jīng)反應(yīng)后形成化合物J-XI。然而，另一種方法是J-X之磺酰胺基可依本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉之方法，例如利用鹵化物R0-Hal，優(yōu)選利用碘化物R0-I，于步驟j14中先進(jìn)行N-取代反應(yīng)以形成化合物J-XII，接著于步驟j15中進(jìn)行先前提到之酯分解反應(yīng)以形成J-XIII。本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的用于實施反應(yīng)步驟j10至j15及k06之方法皆可從有機化學(xué)權(quán)威著作，例如J.March.AdvancedOrganicChemistry,Wiley&Sons,6thedition,2007;F.A.Carey,R.J.Sundberg,AdvancedOrganicChemistry,PartsAandB,Springer,5thedition,2007;teamofauthors,CompendiumofOrganicSyntheticMethods,Wiley&Sons中推演得到。此外，還可由常見之?dāng)?shù)據(jù)庫，諸如從荷蘭阿姆斯特丹Elsevier之Reaxys?數(shù)據(jù)庫，或從美國華盛頓美國化學(xué)學(xué)會之SciFinder?數(shù)據(jù)庫中查獲其它方法或文獻(xiàn)。6.10.12-(3-氟-4-(磺酰胺基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(sulphonamido)-phenyl)propanoicacid)之合成步驟j10：于氮氣環(huán)境之下，將3當(dāng)量之叔丁醇鉀(potassiumtert.butoxide)置入二甲基甲酰胺中成漿，然后將其冷卻至-40℃。接著于此溫度下將由鄰-氟硝基苯(o-fluoronitrobenzene)(J-VII)(1當(dāng)量)及2-氯丙酸乙酯(ethyl2-chloropropionate)(J-VI)(1.2當(dāng)量)組成之混合物添加至反應(yīng)混合物中，并將此混合物攪拌10分鐘。于-40℃下以乙酸及水稀釋該反應(yīng)混合物。該水相然后以20%之乙酸乙酯之己烷溶液反復(fù)萃取數(shù)次，合并后之有機相則以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂將其干燥去除水分。經(jīng)過濃縮后之有機相用柱色譜法(二氧化硅，10%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到產(chǎn)物J-VIII。步驟j11：于氫氣環(huán)境之下，將由J-VIII(1當(dāng)量)及鈀活性碳(10%鈀)于乙醇中組成之懸浮液進(jìn)行氫化反應(yīng)1小時。接著以過濾方式將懸浮液移出，并將其于真空下濃縮，然后用柱色譜法(二氧化硅，10%乙酸乙酯/己烷)純化。由此方式得到J-IX。步驟j12：將J-IX(1當(dāng)量)置入二氯甲烷及吡啶中，并將其冷卻至0℃。接著于0℃下將通式Cl-S(=O)2-R0化合物(1.5當(dāng)量)滴加至反應(yīng)混合物中，然后將其于室溫下攪拌2小時。當(dāng)反應(yīng)混合物被冷卻至0℃之后，利用4N之氫氯酸水溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH3。有機相接著以二氯甲烷重復(fù)萃取數(shù)次。合并后之有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂將其干燥去除水分，然后將其濃縮至干燥。生成之殘留物最后經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)純化后得到所要之產(chǎn)物J-X。步驟j13：將1當(dāng)量之J-X溶解于由四氫呋喃及水組成之混合液(2：1)中，然后將其攪拌15分鐘。接著于此溶液中添加入3當(dāng)量之氫氧化鋰，其亦溶解于由四氫呋喃及水組成之混合液(2：1)中，然后將此懸浮溶液于45℃下攪拌2小時。在冷卻下用4N之氫氯酸水溶液將水相調(diào)整至pH1，然后以二氯甲烷反復(fù)萃取該水相數(shù)次。合并后之有機相以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其于減壓下加以濃縮，由此方式得到J-XI。6.10.22-(3,5-二氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酸(2-(3,5-difluoro-4-(methylsulphonamido)-phenyl)propanoicacid)之合成步驟j10：將叔丁醇鉀(KOtBu)(31.85毫摩爾，3.57克)溶解于二甲基甲酰胺(30毫升)中，并將其冷卻至-45℃。接著于-40℃下將由2-氯丙酸乙酯(15.9毫摩爾，2當(dāng)量)及1,3-二氟-2-硝基苯(1,3-difluoro-2-nitrobenzene)(15.7毫摩爾，2.5克)組成之混合物以滴加方式添加至該溶液中，完成添加之步驟之后，將此反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌1小時。為進(jìn)行后處理，利用16%之氫氯酸水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)整至pH4，并以水(150毫升)將其稀釋。接著以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取該混合物，合并后之有機相則以水(50毫升)及飽和氯化鈉水溶液(2x50毫升)洗滌，以硫酸鎂將其干燥去除水分。經(jīng)過于真空下去除溶劑之后，得到油狀產(chǎn)物(4.12克，產(chǎn)率99%)。步驟j11：將丙酸二氟硝基苯酯(difluoronitrophenylpropanoate)(10毫摩爾，2.59克)溶解于乙醇/乙酸乙酯之混合液(200毫升，1：1)中，并將其于一連續(xù)流動氫化系統(tǒng)(H-cube)(1巴，25℃，1毫升/分鐘，0.25摩爾/公升)中進(jìn)行氫化反應(yīng)。經(jīng)過真空下移除溶劑之后，可得到油狀的二氟氨基丙酸酯(difluoroaminopropionate)(2.27克，產(chǎn)率99%)。步驟j12：將丙酸二氟氨基苯酯(difluoroaminophenylpropanoate)(5毫摩爾，1.15克)溶解于吡啶(4毫升)中，并將其于保護(hù)氣體之環(huán)境下冷卻至0℃，然后逐滴加入甲磺酰氯(methanesulphonylchloride)(7.5毫摩爾，582微升)。經(jīng)過于0℃下攪拌1小時之后，在用冰冷卻下向反應(yīng)混合物中添加入水(25毫升)，并利用16%之氫氯酸水溶液將其調(diào)整至pH1，然后以二氯甲烷(2x50毫升)萃取該反應(yīng)混合物。將有機相合并，并以硫酸鎂將其干燥去除水分，然后于真空下將溶劑蒸發(fā)移除。生成之殘留物經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，環(huán)己烷/乙酸乙酯2：1)純化，結(jié)果得到0.458克產(chǎn)物(產(chǎn)率28%)。步驟j13：將甲磺酰化反應(yīng)之產(chǎn)物(1.46毫摩爾，0.45克)溶解于四氫呋喃/水組成之混合液(5毫升，2：1)中，然后于反應(yīng)混合物中添加入氫氧化鋰(4.39毫摩爾，0.105克)，并將混合物于回流下加熱12小時。接著于反應(yīng)混合物中加入水(25毫升)及乙醚(25毫升)。經(jīng)過兩相分離之后，利用氫氯酸水溶液將水相酸化至pH2，并將其以二氯甲烷(3x25毫升)萃取。合并后之有機相以硫酸鎂干燥去除水分，然后于真空下將溶劑蒸發(fā)移除。所得到之產(chǎn)物為白色固體(0.402克，產(chǎn)率98%)。6.10.32-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(methylsulphonylamino)phenyl)propanoicacid)之合成步驟j10：將叔丁醇鉀(1000克，8.93摩爾)置于氮氣環(huán)境之下，然后將添加入4升二甲基甲酰胺后所生成之漿液冷卻至-40℃。接著于此溫度下加入由鄰-氟硝基苯(420克，2.97摩爾)及2-氯丙酸乙酯(488克，3.57摩爾)組成之混合物，并將此混合物攪拌10分鐘。于-40℃下將乙酸添加至反應(yīng)混合物中以終止反應(yīng)之進(jìn)行，并加入30升的水稀釋該反應(yīng)混合物。該液相然后以20%之乙酸乙酯之己烷溶液重復(fù)萃取數(shù)次，合并后之有機相則以水(4x10升)及飽和氯化鈉水溶液(10升)洗滌，以硫酸鎂將其干燥去除水分。經(jīng)過濃縮后之有機相用柱色譜法(二氧化硅，100-200目，洗脫液：10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到483克之硝基酯(67.3%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ[ppm]8.01(t,1H),7.21-7.26(m,2H),4.06-4.19(m,2H),3.76(q,1H),1.50(d,3H),1.22(t,3H).HPLC:97%。步驟j11：于氮氣之環(huán)境下，依序?qū)⑾趸?250克，0.248摩爾)、甲醇(1.1升)及鈀活性碳(10克，10%鈀)置入一2升之Parr氫化瓶中，然后用氮氣吹洗，接著于45psi及室溫下進(jìn)行氫化反應(yīng)3小時。以過濾方式將反應(yīng)混合物移出，并以1升之甲醇洗滌。然后以柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10%乙酸乙酯之己烷溶液)將有機相濃縮后得到之棕色液體純化。結(jié)果得到118.8克氨基酯(54.24%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]6.88(dd,1H),6.78(dd,1H),6.69(t,1H),3.96-4.06(m,2H),3.55-3.60(q,1H),1.29(d,3H),1.15(t,3H).定性HPLC:99%。步驟j12：將氨基酯(110克，0.52摩爾)置入900毫升之二氯甲烷及吡啶(63毫升，0.78摩爾)中，然后將其冷卻至0℃。接著于0℃下將甲磺酰氯(44.4毫升，0.57摩爾)以滴加方式添加至混合物中，并于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。當(dāng)混合物被冷卻至0℃之后，利用4N之氫氯酸水溶液將混合物酸化至pH3。然后以二氯甲烷(3x600毫升)重復(fù)萃取該有機相。合并后之有機相以水(2x1升)及飽和氯化鈉水溶液(1x1升)洗滌，以硫酸鎂將其干燥去除水分，然后將其濃縮至干燥。生成之殘留物經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：15%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到85.8克產(chǎn)物(56.9%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]7.33(t,1H),7.21(d,1H),7.10(dd,1H),4.01-4.10(m,2H),3.80(q,1H),3.01(s,3H),1.37(d,3H),1.13(t,3H).定性HPLC:99%。步驟j13依6.10.2所述進(jìn)行。6.10.4N-甲基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酸(N-methyl-2-(3-fluoro-4-(methylsulphonylamino)phenyl)propanoicacid)之合成步驟j10至j12依6.10.3所述進(jìn)行。步驟j14：將1當(dāng)量之2-[3-氟-4(甲基磺酰胺基)苯基]丙酸乙酯(ethyl2-[3-fluoro-4(methylsulphonylamino)phenyl]propanoate)添加至由1.25當(dāng)量之氫化鈉(60%)于二甲基甲酰胺中組成之懸浮液中，然后將此混合物于室溫下攪拌30分鐘。接著將3.75當(dāng)量之甲基碘分批添加至該反應(yīng)混合物中，并將此混合物于100℃下攪拌1.5小時，然后將其緩緩冷卻至室溫。加水后，將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯萃取二次。合并后之有機相以飽和氯化鈉水溶液重復(fù)洗滌數(shù)次，以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其加以濃縮。所得到之產(chǎn)物J-XI則直接用于步驟j15中。步驟j15：將1當(dāng)量之J-XI溶解于一由四氫呋喃/水組成之混合液(2：1)中，然后將其攪拌15分鐘。接著于此溶液中添加入3當(dāng)量之氫氧化鋰，其亦溶解于由四氫呋喃及水組成之混合液(2：1)中，然后將此懸浮液于45℃下攪拌2小時。在冷卻下利用4N之氫氯酸水溶液將水相調(diào)整至pH1，然后以二氯甲烷重復(fù)萃取該水相數(shù)次。合并后之有機相以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮。6.11其它2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酸及乙酸(2-(3-fluoro-4-(methylsulphonylamino)phenyl)propanoicandaceticacid)之合成6.11.1酸，其中R5b=C1-10烷基(優(yōu)選甲基(CH3)、乙基(CH2-CH3)及丙基(CH2-CH2-CH3))取代基R5b是在j10與j11之間的反應(yīng)步驟j10a中被引入，如圖2所示。步驟j10及步驟j11至j13依上文所述進(jìn)行。步驟j10a：于0℃下，將0.75當(dāng)量之烷基碘(R5b-I)以滴加方式緩緩添加至由J-VIII(1當(dāng)量)及氫化鈉(0.6當(dāng)量)溶于二甲基甲酰胺所組成之溶液中，然后將此反應(yīng)混合物攪拌大約10分鐘。接著于反應(yīng)混合物中添加入1N之氫氯酸水溶液以終止反應(yīng)，然后加入水將其稀釋，接著以乙醚將其重復(fù)萃取數(shù)次。合并后之有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其于真空下濃縮。所得到之粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10至20%乙酸乙酯之己烷溶液)進(jìn)一步之純化后，結(jié)果得到產(chǎn)物J-VIII-a。6.11.2酸，其中R5a及R5b與和R5a及R5b鍵結(jié)之碳原子共同形成一C3-10環(huán)烷基取代基R5a及R5b是在j10與j11之間的反應(yīng)步驟j10b中被引入，如圖2所示。步驟j10：于0℃下，將由乙酸3-氟苯酯(3-fluorophenylacetate)(1當(dāng)量)及硫酸(0.261當(dāng)量)組成之混合物以滴加方式加至硝酸(1當(dāng)量)溶液中，然后將此混合物攪拌2小時。將此反應(yīng)混合物以冰水稀釋，然后將其以乙酸乙酯重復(fù)萃取數(shù)次。合并后之有機相以水洗滌，然后將其于真空下加以濃縮，接著以柱色譜法(洗脫液：乙酸乙酯/己烷)純化，以此方式得到J-VIII。步驟j10b：將氫化鈉(10當(dāng)量)緩緩添加至由J-VIII(1當(dāng)量)溶于無水四氫呋喃所組成之溶液中，然后將此混合物攪拌10分鐘。接著于混合物中添加入相對應(yīng)之1,1-二鹵代烷基化合物，優(yōu)選二溴烷基化合物(5當(dāng)量)。于30分鐘以內(nèi)將混合物加熱至室溫，然后于混合物中添加飽和氯化銨水溶液以終止反應(yīng)。在水相后處理之后，所得到之粗產(chǎn)物以快速色譜法(洗脫液：乙酸乙酯/己烷)純化，由此方式得到J-VIII-b。步驟j11至步驟j13依上文所述進(jìn)行。6.11.32-環(huán)己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸(2-cyclohexyl-2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)aceticacid)之合成步驟k06：2-氯-2-環(huán)己基乙酸乙酯(ethyl2-chloro-2-cyclohexylacetate)于室溫及氮氣之環(huán)境下，將170毫升之無水四氫呋喃與100毫升1M之硼烷-四氫呋喃-絡(luò)合物(100毫摩爾)混合。接著于5分鐘之內(nèi)將12.3毫升之順-1,5-環(huán)辛二烯(cis-1,5-cyclooctadiene)(100毫摩爾)以滴加之方式添加至該混合物中，其中溫度被升高至45℃。將反應(yīng)混合物于回流下沸騰1.5小時，然后再將其冷卻至45℃，并于混合物中再添加入10.1毫升之環(huán)己烯(cyclohexene)(100毫摩爾)，將其于45℃下繼續(xù)攪拌2小時。當(dāng)反應(yīng)混合物于冰浴中經(jīng)過冷卻之后，加入12.2毫升二氯乙酸乙酯(100毫摩爾)在50毫升叔丁醇中的溶液，并將混合物攪拌15分鐘，然后再于15分鐘之內(nèi)將1M之叔丁醇鉀(100毫摩爾，100毫升)以滴加方式添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將其與33毫升3M之醋酸鈉水溶液(100毫摩爾)混合，接著小心將22.5毫升30%之過氧化氫以滴加方式添加至混合物中。將混合物于室溫下攪拌30分鐘，接著用氯化鈉使混合物鹽析；有機相以硫酸鎂干燥去除水分，然后于減壓下將溶劑蒸發(fā)移除。當(dāng)固體殘留物經(jīng)由叔丁基甲基醚(tert.BME)、環(huán)己烷/叔丁基甲基醚(9：1)及叔丁基甲基醚與乙酸乙酯洗滌后，可得到7.6克(37.4%)之產(chǎn)物。步驟j10：2-環(huán)己基-2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(ethyl2-cyclohexyl-2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)acetate)將8.2克叔丁醇鉀溶解于70毫升之二甲基甲酰胺中，然后將其冷卻至-45℃。為此目的，將由2-氯-2-環(huán)己基乙酸乙酯(36.6毫摩爾，7.5克)及1-氟-2-硝基苯(36.6毫摩爾，3.9毫升)所組成之混合物以滴加方式小心地添加至前述之反應(yīng)混合物中，并將其繼續(xù)攪拌20分鐘。接著利用16%之氫氯酸水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)整至pH4，再以25毫升之水將其稀釋，然后以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取之。當(dāng)有機相合并之后，即用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再經(jīng)由硫酸鎂干燥去除水分，然后于真空下被加以濃縮。所生成之殘留物用柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10%乙酸乙酯之環(huán)己烷溶液)純化，得到5.5克(49%)產(chǎn)物。步驟j11：2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-環(huán)己基乙酸乙酯(ethyl2-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-cyclohexylacetate)將2-環(huán)己基-2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯溶解于由乙醇及乙酸乙酯以1：1組成之混合液(420毫升)中，然后將其置入一連續(xù)流動氫化系統(tǒng)(H-cube)(1巴，25℃，1毫升/分鐘，0.25摩爾/升)中進(jìn)行氫化反應(yīng)。當(dāng)除去溶劑并干燥之后，可得到5克(定量轉(zhuǎn)換率)產(chǎn)物。步驟j12：2-環(huán)己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸乙酯(ethyl2-cyclohexyl-2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)acetate)將胺化合物(5克，17.9毫摩爾)溶解于15毫升吡啶中，然后將其于氮氣環(huán)境下冷卻至0℃，接著將混合物與2毫升甲磺酰氯(26.8毫摩爾)混合，并于0℃下繼續(xù)攪拌1小時。在用冰冷卻下將反應(yīng)混合物與15毫升水混合，接著利用16%之氫氯酸水溶液將混合物調(diào)整至pH1。當(dāng)混合物經(jīng)由二氯甲烷(3x50毫升)萃取之后，將有機相合并，以硫酸鎂將有機相干燥去除水分，然后將其于真空下濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：50%乙酸乙酯之環(huán)己烷溶液)純化，得到5.4克(85.4%)產(chǎn)物。步驟j13：2-環(huán)己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸(2-cyclohexyl-2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)aceticacid)將苯基乙酸酯(15.2毫摩爾，5.4克)溶解于由30毫升四氫呋喃及15毫升水所組成之混合液中，然后將其與1.09克之氫氧化鋰(45.7毫摩爾)混合，并在回流下沸騰6小時，其后再將其于室溫下繼續(xù)攪拌12小時。接著將15毫升之水添加至混合物中，然后將兩相分離。水相部份利用氫氯酸酸化，并以二氯甲烷(3x50毫升)重復(fù)萃取數(shù)次。合并后之有機相以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其加以濃縮。所生成之殘留物經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：50%乙酸乙酯之環(huán)己烷溶液)純化，得到1.05克(產(chǎn)率21%)產(chǎn)物。6.11.42-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-苯基乙酸(2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)-2-phenylaceticacid)之合成步驟k06：2-氯-2-苯基乙酸乙酯(ethyl2-chloro-2-phenylacetate)于0℃下，將氯苯基乙酰氯(chlorophenylacetylchloride)(53毫摩爾，7.6毫升)以滴加方式添加至由三乙胺(63.5毫摩爾，8.7毫升)溶于甲醇所組成之溶液中，然后將混合物于室溫下攪拌3.5小時。接著將反應(yīng)混合物置入100毫升之水中，以乙酸乙酯(3x100毫升)重復(fù)萃取數(shù)次。當(dāng)有機相合并之后，將有機相以硫酸鎂干燥去除水分，然后將其于真空下加以濃縮。結(jié)果得到8.76克(83.4%)產(chǎn)物。步驟j10：2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(ethyl2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-2-phenylacetate)將9.8克叔丁醇鉀溶解于90毫升二甲基甲酰胺中，然后將其冷卻至-45℃。為此目的，將由2-氯-2-苯基乙酸乙酯(43.8毫摩爾，8.7克)及1-氟-2-硝基苯(43.8毫摩爾，4.6毫升)組成之混合物以滴加方式小心地添加至前述之反應(yīng)混合物中，并繼續(xù)攪拌20分鐘。接著利用16%之氫氯酸水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)整至pH4，再以25毫升之水將其稀釋，然后以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取之。當(dāng)有機相經(jīng)合并之后，先以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再經(jīng)由硫酸鎂干燥去除水分，然后于真空下濃縮。所生成之殘留物用柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10%乙酸乙酯之環(huán)己烷溶液)純化，得到5.9克(44.9%)產(chǎn)物。步驟j11：2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-苯基乙酸乙酯(ethyl2-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-phenylacetate)將2-苯基-2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯溶解于由乙醇及乙酸乙酯以1：1組成之混合液(465毫升)中，然后將其置入一連續(xù)流動氫化系統(tǒng)(H-cube)(1巴，25℃，1毫升/分鐘，0.25摩爾/升)中進(jìn)行氫化反應(yīng)。當(dāng)除去溶劑及經(jīng)過干燥之后，可得到5.2克(97.5%)產(chǎn)物。步驟j12：2-苯基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸乙酯(ethyl2-phenyl-2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)acetate)將胺化合物(5.2克，19毫摩爾)溶解于15毫升吡啶中，然后將其于氮氣環(huán)境下冷卻至0℃，接著將混合物與2.2毫升甲磺酰氯(28.5毫摩爾)混合，并于0℃下繼續(xù)攪拌1小時。在用冰冷卻下，將反應(yīng)混合物與15毫升水混合，接著利用16%之氫氯酸水溶液將混合物調(diào)整至pH1。當(dāng)混合物經(jīng)由二氯甲烷(3x50毫升)萃取之后，將有機相合并，以硫酸鎂將有機相干燥去除水分，然后將其于真空下濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：50%乙酸乙酯之環(huán)己烷溶液)純化，得到5.8克(87%)產(chǎn)物。步驟j13：2-苯基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸(2-phenyl-2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)aceticacid)將苯基乙酸酯(16.5毫摩爾，5.8克)溶解于由32毫升四氫呋喃及16毫升水所組成之混合液中，然后將其與1.18克氫氧化鋰(49.5毫摩爾)混合，于回流下沸騰15小時。接著將15毫升水添加至混合物中，將兩相分離。水相部份利用氫氯酸酸化，并以二氯甲烷(3x50毫升)重復(fù)萃取數(shù)次。合并后的有機相用硫酸鎂干燥去除水分，然后將其濃縮。所生成之殘留物用柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：50%乙酸乙酯之環(huán)己烷溶液)純化，結(jié)果得到3.3克(產(chǎn)率61.3%)產(chǎn)物。6.11.52-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酸(2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)-2-(3-fluorophenyl)aceticacid)之合成(用于合成范例化合物66)步驟a：將2-(3-氟苯基)-2-羥基乙酸(2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-aceticacid)(12克，70.5毫摩爾)溶解于四氫呋喃(120毫升)中。接著于混合物中添加入亞硫酰氯(thionylchloride)(10公克，84.6毫摩爾)。然后再將催化量之二甲基甲酰胺(1毫升)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后將有機溶劑于減壓下蒸發(fā)移除；所生成之殘留物則以水(200毫升)加以稀釋，并以二氯甲烷(2x200毫升)萃取之。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，然后于減壓下濃縮得到12克粗產(chǎn)物。步驟b：將由步驟a取得之粗產(chǎn)物(12克)溶解于苯(240毫升)中。接著于混合物中添加入乙醇(120毫升)及硫酸(2毫升)。然后利用Deanstark除水裝置將反應(yīng)混合物于回流下加熱4小時。薄層色譜分析之結(jié)果(5%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.7)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將有機溶劑于減壓下蒸發(fā)移除，并將生成之殘留物以水(200毫升)稀釋。該水相以20%乙酸乙酯之己烷溶液(3x200毫升)萃取。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，然后于減壓下濃縮，得到黃色之殘留物，其隨之經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：2%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，結(jié)果得到淡黃色液體化合物(8.2克，產(chǎn)率59.5%)。步驟c：于-30℃下，將由步驟b取得之產(chǎn)物(8.2克，38毫摩爾)及1-氟-2-硝基苯(5.34克，38毫摩爾)于二甲基甲酰胺(30毫升)中組成之混合物于攪拌下添加至叔丁醇鉀(8.5克，75.75毫摩爾)于二甲基甲酰胺(50毫升)中的懸浮液中。將此反應(yīng)混合物于相同之溫度下攪拌30分鐘。薄層色譜分析之結(jié)果(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.6)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將反應(yīng)混合物以水(800毫升)稀釋，并以20%乙酸乙酯之己烷溶液(3x200毫升)萃取。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分。有機溶劑于減壓下經(jīng)由蒸發(fā)移除之后得到棕色液體化合物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：2%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到淡棕色液體化合物(3.2克，產(chǎn)率26%)。步驟d：于一250毫升圓底瓶中，將由步驟c取得之產(chǎn)物(3.2克，10毫摩爾)溶解于乙酸乙酯(50毫升)中。接著于氮氣環(huán)境下將鈀碳(150毫克，10%鈀)添加至混合物中。然后將反應(yīng)混合物于大氣氫氣壓力下攪拌12小時。薄層色譜分析之結(jié)果(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.3)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土床過濾，然后以乙酸乙酯(3x50毫升)洗滌該過濾床。有機相濃縮之后產(chǎn)生黃色殘留物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到純質(zhì)之胺化合物(2.3克，產(chǎn)率79%)。步驟e：將由步驟d取得之產(chǎn)物(2.3克，7.8毫摩爾)溶解于二氯甲烷(35毫升)中。向混合物中加入吡啶(1.9毫升，23.4毫摩爾)。接著于0℃下以滴加方式加入甲基磺酰氯(1.1克，9.4毫摩爾)，然后將其于環(huán)境溫度下攪拌16小時。薄層色譜分析之結(jié)果(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.2)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將反應(yīng)混合物以二氯甲烷(100毫升)稀釋，并以水(3x50毫升)洗滌。有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，然后經(jīng)由濃縮之后得到固體化合物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：15%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到純質(zhì)之化合物(2.8克，產(chǎn)率96%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(t,1H),7.30-7.35(q,1H),6.98-7.18(m,5H),6.50(s,1H),4.21-4.27(q,2H),3.04(s,3H),1.28(t,3H)。步驟f：將由步驟e取得之產(chǎn)物(2.8克，7.5毫摩爾)溶解于四氫呋喃(30毫升)中。接著于0℃下以滴加方式將氫氧化鋰水溶液(1M，23毫升，23毫摩爾)添加至反應(yīng)混合物中。然后將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。薄層色譜分析之結(jié)果(30%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.05)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將溶劑于減壓下蒸發(fā)移除，并將殘留物以水(70毫升)稀釋。所生成之水相以乙酸乙酯(70毫升)洗滌，然后以2N之氫氯酸水溶液將該水相酸化至pH3至4。該經(jīng)過酸化之水相以乙酸乙酯(3x150毫升)萃取。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮得到白色固體化合物(1.8克，70%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.99(bs,1H),9.58(s,1H),7.08-7.41(m,7H),5.16(s,1H),3.01(s,3H);Mass(M+1):342。6.11.62-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-對-甲苯基乙酸(2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)-2-p-tolylaceticacid)之合成(用于合成范例化合物68)步驟a：將氰化鈉(7.3克，149.8毫摩爾)溶解于水(30毫升)中，然后于該混合物中添加入氯化銨(13.3克，249.6毫摩爾)。接著于反應(yīng)混合物中再添加入由4-甲基苯甲醛(4-methylbenzaldehyde)(15克，124.8毫摩爾)溶于甲醇(25毫升)所組成之溶液，然后將其于環(huán)境溫度下攪拌2天。薄層色譜分析之結(jié)果(5%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.4)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將水(100毫升)及苯(100毫升)添加至反應(yīng)混合物，然后攪拌10分鐘。將分離收集之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其于減壓下濃縮后得到黃色液體化合物(17克，未經(jīng)純化)。步驟b：將由步驟a取得之粗產(chǎn)物(17克)溶解于6N之氫氯酸水溶液(136毫升)中，然后將其于回流下加熱20小時。于減壓下將HCl蒸發(fā)移除。接著以乙醇(2x200毫升)稀釋生成之殘留物，并將其于減壓下濃縮。最后加入乙酸乙酯(250毫升)，于70℃下攪拌1小時。當(dāng)冷卻混合物時，有固體析出。將固體經(jīng)由玻璃砂漏斗過濾，得到黃色結(jié)晶固體化合物(15克，未經(jīng)純化)。步驟c：將由步驟b取得之產(chǎn)物(15克，74.4毫摩爾)溶解于氫氯酸(300毫升)中，然后將其冷卻至-5℃。接著以滴加方式將由亞硝酸鈉(9.75克，141.3毫摩爾)溶于水(45毫升)組成之溶液于30分鐘之時間添加至混合物中。當(dāng)完成添加后，將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌3小時。薄層色譜分析之結(jié)果(于乙酸乙酯中，Rf值：0.3)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。以乙酸乙酯(3x250毫升)萃取該水相。有機相則依序以水(2x200毫升)及飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌。經(jīng)過洗滌之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其于減壓下濃縮，得到黃色固體(12.5克，未經(jīng)純化)。步驟d：將由步驟c取得之產(chǎn)物(10克，54毫摩爾)溶解于苯(200毫升)中。接著于混合物中添加入乙醇(100毫升)及硫酸(2毫升)。然后將反應(yīng)混合物于回流下加熱4小時。薄層色譜分析之結(jié)果(于5%乙酸乙酯/己烷中，Rf值：0.7)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將有機溶劑于減壓下蒸發(fā)移除，然后以水(200毫升)稀釋生成之殘留物。接著以20%乙酸乙酯之己烷溶液(3x200毫升)萃取該水相。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其于減壓下濃縮后得到黃色殘留物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：2%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到淡黃色液體化合物(10克，產(chǎn)率87%)。步驟e：于-30℃下，將由步驟d取得之產(chǎn)物(10克，47毫摩爾)及1-氟-2-硝基苯(6.6克，47毫摩爾)溶于二甲基甲酰胺(40毫升)中組成之混合物于攪拌下添加至叔丁醇鉀(10.6克，94毫摩爾)于二甲基甲酰胺(60毫升)中的懸浮液中。接著于相同之溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。薄層色譜分析之結(jié)果(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.6)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將反應(yīng)混合物以水(1升)稀釋，然后以20%乙酸乙酯之己烷溶液(3x250毫升)萃取之。有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分。當(dāng)溶劑于減壓下蒸發(fā)移除之后得到淡黃色化合物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：2%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，結(jié)果得到黃色液體化合物(10.4克，產(chǎn)率68%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.12(t,1H),7.55(dd,1H),7.37(dd,1H),7.16-7.23(m,4H),5.38(s,1H),4.13-4.18(m,2H),2.27(s,3H),1.16(t,3H)。步驟f：于一500毫升之圓底瓶中，將由步驟e取得之產(chǎn)物(10.4克，33毫摩爾)溶解于乙酸乙酯(150毫升)中。然后于氮氣環(huán)境下將鈀碳(520毫克，10%鈀)添加至混合物中。將反應(yīng)混合物于大氣氫氣壓力下攪拌12小時。薄層色譜分析之結(jié)果(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.3)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土床過濾，并以乙酸乙酯(3x100毫升)洗滌該過濾床。然后將有機相濃縮，得到黃色殘留物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，結(jié)果得到純質(zhì)之胺化合物(8克，產(chǎn)率85%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.10-7.15(m,4H),6.89(dd,1H),6.80(dd,1H),6.68(t,1H),5.09(s,1H),4.92(s,1H),4.07-4.12(m,2H),2.25(s,3H),1.15(t,3H)。步驟g：將由步驟f取得之產(chǎn)物(8克，27.8毫摩爾)溶解于二氯甲烷(120毫升)中。接著于混合物中添加入吡啶(6.7毫升，83.5毫摩爾)。然后于0℃下以滴加方式將甲基磺酰氯(3.8克，33.4毫摩爾)添加至反應(yīng)混合物中，并將其于環(huán)境溫度下攪拌16小時。薄層色譜分析之結(jié)果(20%乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.2)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。以二氯甲烷(200毫升)稀釋反應(yīng)混合物，然后以水(3x200毫升)洗滌之。有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其于減壓下濃縮得到固體化合物，其隨之經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：15%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，結(jié)果得到純質(zhì)之化合物(8.8克，產(chǎn)率78.6%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.57(s,1H),7.32(t,1H),7.12-7.21(m,6H),5.16(s,1H),4.10-4.16(m,2H),3.00(s,3H),2.26(s,3H),1.16(t,3H)。步驟h：將由步驟g取得之產(chǎn)物(4克，10.9毫摩爾)溶解于四氫呋喃(60毫升)中。接著于0℃下以滴加方式將氫氧化鋰之水溶液(1M，33毫升，33毫摩爾)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。薄層譜分析之結(jié)果(30%乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.05)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將溶劑于減壓下蒸發(fā)移除，然后以水(70毫升)稀釋生成之殘留物。接著以乙酸乙酯(50毫升)洗滌該水相，并以2N之氫氯酸水溶液將該水相酸化至pH3至4。經(jīng)過酸化之水相然后以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。合并后之有機相則以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其于減壓下濃縮后得到白色固體化合物(3.1克，產(chǎn)率84%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.57(s,1H),7.32(t,1H),7.12-7.21(m,6H),5.16(s,1H),3.00(s,3H),2.26(s,3H)。6.11.72-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-3-苯基丙酸(2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)-3-phenylpropanoicacid)之合成(用于合成范例化合物145)步驟a：將2-氨基-3-苯基丙酸(10克，60.5毫摩爾)溶解于濃氫氯酸水溶液(200毫升)中，然后將其冷卻至-5℃。接著以滴加方式將由亞硝酸鈉(7.9克，115毫摩爾)溶于水(30毫升)所組成之溶液于30分鐘之時間添加至混合物中。當(dāng)完成添加之后，將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時。薄層色譜分析之結(jié)果(于50%乙酸乙酯之己烷溶液中，Rf值：0.4)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。以乙酸乙酯(3x200毫升)萃取該水相。合并的有機相則依序以水(2x200毫升)及飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌。經(jīng)過洗滌之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其于減壓下濃縮后得到黃色液體(12克，未經(jīng)純化)。步驟b：將由步驟a取得之產(chǎn)物(12克，65毫摩爾)溶解于苯(240毫升)中。接著于混合物中添加入乙醇(120毫升)及硫酸(2毫升)。然后使用Deanstark除水裝置將反應(yīng)混合物于回流下加熱4小時。薄層色譜分析之結(jié)果(20%乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.6)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將有機溶劑于減壓下蒸發(fā)移除，然后以水(200毫升)稀釋生成之殘留物。接著以30%乙酸乙酯之己烷溶液(3x200毫升)萃取該水相。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其減壓濃縮得到淡黃色殘留物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：2%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，結(jié)果得到淡黃色液體化合物(10克，產(chǎn)率87%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.23-7.35(m,5H),4.81(q,1H),4.11(q,2H),3.10-3.34(m,2H),1.14(t,3H)。步驟c：于-30℃下，將由步驟b取得之產(chǎn)物(13.5克，63.5毫摩爾)及1-氟-2-硝基苯(7.12克，63.5毫摩爾)溶于二甲基甲酰胺(50毫升)所組成之混合物于攪拌下添加至叔丁醇鉀(14.3克，127毫摩爾)于二甲基甲酰胺(90毫升)中的懸浮液中。接著于相同之溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。薄層色譜分析之結(jié)果(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.4)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將反應(yīng)混合物以水(1.5升)稀釋，然后以20%乙酸乙酯之己烷溶液(3x250毫升)萃取之。有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分。當(dāng)溶劑于減壓下蒸發(fā)移除之后得到淡黃色化合物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：2%乙酸乙酯之己烷溶液)純化后，得到淡棕色固體(14.5克，產(chǎn)率72%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.64-7.24(m,8H),3.96(q,2H),3.77(t,1H),3.18(q,1H),2.90(q,1H),1.02(t,3H)。步驟d：于一500毫升之圓底瓶中，將由步驟c取得之產(chǎn)物(14.5克，45.7毫摩爾)溶解于乙酸乙酯(300毫升)中。然后于氮氣環(huán)境下將鈀碳(700毫克，10%鈀)添加至混合物中。將反應(yīng)混合物于大氣氫氣壓力下攪拌12小時。薄層色譜分析之結(jié)果(20%乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.4)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土床過濾，并以乙酸乙酯(3x150毫升)洗滌該過濾床。有機相經(jīng)過濃縮后得到淡黃色殘留物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：10%乙酸乙酯之己烷溶液)純化后，得到純質(zhì)之胺化合物(12.5克，產(chǎn)率95%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.64-7.24(m,8H),5.06(s,2H),3.96(q,2H),3.77(t,1H),3.18(q,1H),2.90(q,1H),1.02(t,3H)。步驟e：將由步驟d取得之產(chǎn)物(12.5克，43.5毫摩爾)溶解于二氯甲烷(190毫升)中。接著于混合物中添加入吡啶(10.5毫升，130.5毫摩爾)。然后于0至5℃下以滴加方式將甲基磺酰氯(6克，47.85毫摩爾)添加至反應(yīng)混合物中，并將其于環(huán)境溫度下攪拌16小時。薄層色譜分析之結(jié)果(20%乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.2)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。以二氯甲烷(200毫升)稀釋反應(yīng)混合物，然后以水(3x200毫升)洗滌之。有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其于減壓下濃縮后得到固體化合物，其經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目，洗脫液：20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化后，得到純質(zhì)之化合物(13.5克，產(chǎn)率85%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.57(s,1H),7.14-7.34(m,8H),3.94-4.04(m,3H),3.25(q,1H),2.97-3.02(m,4H),1.03(t,3H)。步驟f：將由步驟e取得之產(chǎn)物(4克，11毫摩爾)溶解于四氫呋喃(60毫升)中。接著于10至15℃下以滴加方式將氫氧化鋰水溶液(1M，33毫升，33毫摩爾)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。薄層色譜分析之結(jié)果(于30%乙酸乙酯之己烷溶液中，Rf值：0.05)顯示起始反應(yīng)物質(zhì)已完全消耗完畢。將溶劑于減壓下蒸發(fā)移除，然后以水(150毫升)稀釋生成之殘留物。接著以乙酸乙酯(150毫升)洗滌該水相，并以2N之氫氯酸水溶液將該水相酸化至pH3至4。經(jīng)過酸化之水相然后以乙酸乙酯(3x150毫升)萃取。合并后之有機相以無水硫酸鎂干燥去除水分，接著將其于減壓下濃縮后得到白色固體化合物(3克，產(chǎn)率81%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.53(s,1H),9.56(s,1H),7.15-7.33(m,8H),3.91(t,1H),3.26(q,1H),3.00(s,3H),2.96(t,1H).MSm/z(M+1):338。7.選定的通式(VI)之胺的制備7.14-環(huán)丙基-3-氟苯胺氫氯酸酸鹽(4-cyclopropyl-3-fluoroanilinehydrochloride)之合成(用于合成范例化合物126)步驟a：將叔丁氧羰基酸酐(boc-anhydride)(6.4克，29.09毫摩爾)添加至一由4-溴-3-氟苯胺(4-bromo-3-fluoroaniline)(5克，26.4毫摩爾)溶于水(40毫升)所組成之混合物中，然后將其于室溫下攪拌16小時，直到反應(yīng)物完全消耗為止。將水(50毫升)添加至該澄清之溶液中以得到白色之沉淀物，過濾該固體，并以水(2x20毫升)洗滌，然后將其于減壓下干燥之后得到白色固體(5.82克，76%)。步驟b：將在甲苯（10毫升）和水（10毫升）中含有步驟a取得之產(chǎn)物(1克，3.46毫摩爾)、環(huán)丙基硼酸(cyclopropylboronicacid)(0.74毫摩爾)、三環(huán)己基膦(tricyclohexylphosphine)(0.387毫克，1.38毫摩爾)、磷酸鉀(tripotassiumphosphate)(3.67克，17.38毫摩爾)的懸浮液以通入氬氣之方式進(jìn)行除氣30分鐘。然后于混合物中添加入乙酸鈀(Pd(OAc)2)(155毫克，0.69毫摩爾)。將混合物封入一密封之試管中并于110℃下攪拌20小時。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(200毫升)稀釋，然后以水(2x30毫升)及飽和氯化鈉水溶液(25毫升)洗滌，再以硫酸鈉將其干燥去除水分，最后于減壓下將其濃縮之后產(chǎn)生殘留物。該殘留物經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：2%乙酸乙酯之石油醚溶液)純化，得到白色固體(600毫克，69%)。步驟c：于0℃下，將由HCl溶于乙醚(60毫升)所組成之溶液添加至由步驟b取得之產(chǎn)物(2.65克，10.55毫摩爾)中，然后將混合物于室溫下攪拌36小時。將固體過濾，并以乙醚(3x10毫升)及戊烷(3x10毫升)洗滌，經(jīng)過干燥之后得到所要的白色固體化合物(810毫克，43%)。7.24-(環(huán)丙基乙炔基)-3-氟苯胺(4-(cyclopropylethynyl)-3-fluoroaniline)之合成(用于合成范例化合物139)步驟a：將Cul(90毫克，0.47毫摩爾)及三乙基胺(3.5毫升，25.62毫摩爾)在攪拌下添加由4-碘-3-氟苯胺(4-iodo-3-fluoroaniline)(2.25克，9.49毫摩爾)溶于0℃至-5℃之四氫呋喃(25毫升)所組成之溶液中。然后于-5℃下將反應(yīng)混合物以通入氬氣之方式進(jìn)行除氧30分鐘。將(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀·二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(346毫克，0.47毫摩爾)添加至混合物中，并繼續(xù)將氬氣通入混合物中。經(jīng)過10分鐘之后，于-5℃下將環(huán)丙基乙炔(cyclopropylacetylene)(0.72毫升，8.54毫摩爾)添加至混合物中，并將其于室溫下攪拌16小時。接著以乙醚(200毫升)稀釋反應(yīng)混合物，然后將其通過硅藻土過濾墊過濾，并隨后以乙醚(2x25毫升)洗滌該過濾墊。將濾液濃縮，并將殘留物以柱色譜法(100至200目之硅膠)純化，利用己烷為洗脫液，得到淡棕色液體之標(biāo)題化合物(750毫克，45%)。8.選定的通式(VIa)或(V)之氨基甲酸苯酯及通式(IVa)之苯酯的制備8.1(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸甲基苯酯(methylphenyl(3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl-carbamate)之合成(用于合成范例化合物57至65、122及144)步驟a：將碳酸鉀(9.16克，3.5毫摩爾)添加至由(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺((3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)(5克，18毫摩爾)溶于二甲基甲酰胺(25毫升，5倍)所組成之溶液中，然后將其冷卻至0℃。接著以滴加方式將氯甲酸苯酯(3.28克(2.65毫升)，20毫摩爾，1.1當(dāng)量)于15分鐘之時間添加至混合物中，然后將整個反應(yīng)混合物于0℃下繼續(xù)攪拌15分鐘。以薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.3)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，將反應(yīng)內(nèi)容物過濾，并以冷水(100毫升)將濾液稀釋，然后以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之有機相則以飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉干燥去除水分，并隨后于減壓下濃縮。生成之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化之后得到所要的白色固體產(chǎn)物(3.2克，45%)。9.其它選定的通式(II)之吡唑衍生物的制備9.1(1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺((1-(3-chlorophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成(用于合成范例化合物84及134)步驟a：于-20℃下，將正丁基鋰(1.6體積摩爾濃度)(24.7克(258.3毫升)，0.38摩爾，2.2當(dāng)量)以滴加方式于2小時內(nèi)添加至由二異丙基胺(40.8克(57毫升)，0.404摩爾，2.3當(dāng)量)溶于四氫呋喃(400毫升)所組成之溶液中，然后于0℃下將反應(yīng)內(nèi)容物攪拌30至45分鐘。將反應(yīng)內(nèi)容物冷卻至-75℃，然后將由2,2,2-三氟乙酸乙酯(ethyl2,2,2-trifluoroacetate)(25克，0.17摩爾)溶于四氫呋喃(200毫升)所組成之溶液以滴加方式于2小時內(nèi)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物先于-75℃下攪拌1小時，接著再于室溫下繼續(xù)攪拌1小時。以薄層色譜法(50%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.5)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，將冰水(700毫升)加入反應(yīng)混合物中以終止反應(yīng)，接著將溶劑完全蒸餾移除。生成之殘留物以二氯甲烷(3x300毫升)洗滌，并以30%氫氯酸水溶液將反應(yīng)內(nèi)容物酸化，然后以乙醚(3x400毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之有機相以硫酸鈉干燥去除水分，并隨后于減壓下濃縮。生成之粗產(chǎn)物于35℃/0.1mm下真空蒸餾，得到無色液體之產(chǎn)物(17克，64%)。步驟b：將由步驟a取得之產(chǎn)物(10克，0.066毫摩爾)置入HCl之乙醇溶液(300毫升，30倍)中，然后于混合物中添加入3-氯苯基聯(lián)氨(3-chlorophenylhydrazine)(9.43克，0.066摩爾，1克當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱2小時。以薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.3)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全時，濃縮反應(yīng)內(nèi)容物，并將殘留物置入水(200毫升)中。接著以1N之氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)內(nèi)容物堿化至pH值大約12左右，然后將其過濾。將所得到之固體置入乙酸乙酯(200毫升)中，并以硫酸鈉將該內(nèi)容物干燥去除水分，然后于減壓下經(jīng)濃縮之后產(chǎn)生所要的紅色固體產(chǎn)物(12克，產(chǎn)率65%)。步驟c：將溴化酮(11.33克，0.0511摩爾，1.2當(dāng)量)置入乙腈(176毫升)中，并將其加熱至150℃。接著于混合物中添加入正丁基腈(n-butylnitrile)(6.59克(7.47毫升)，0.063摩爾，1.5當(dāng)量)，然后于150℃下以滴加方式將由步驟b所取得之產(chǎn)物(11.75克，0.042摩爾)溶于乙腈(176毫升)所組成之溶液于30分鐘內(nèi)添加至反應(yīng)混合物中，并攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。利用薄層色譜法(5%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.7)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將乙腈蒸餾移除，并將殘留物置入冰水(300毫升)中，然后以乙酸乙酯(5x100毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，純己烷)純化。未分離出純產(chǎn)物，且取得之混合物為紅色液體(16克，未經(jīng)純化)，該產(chǎn)物被使用于下一步驟中。步驟d：將氰化銅(6.8克，0.076摩爾，2當(dāng)量)及碘化鈉(100克，催化量)添加至由步驟c所取得之產(chǎn)物(13克，0.038摩爾)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(130毫升，10倍)所組成之溶液中。將反應(yīng)混合物置入一預(yù)先加熱至180℃之油浴中，并攪拌8小時。利用薄層色譜法(5%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.4)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全之后，以水(200毫升)稀釋反應(yīng)內(nèi)容物，然后以乙酸乙酯(5x100毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以冷水(5x50毫升)洗滌，再經(jīng)由硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，2%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到所要的淡黃色固體產(chǎn)物(8克)。步驟e：于0至5℃下，將硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(boran-THF)在四氫呋喃(70毫升)中的溶液添加至由步驟d取得之產(chǎn)物(5克，0.017摩爾)溶于無水四氫呋喃(30毫升，6倍)所組成之溶液中。將此反應(yīng)混合物緩緩加熱至50℃，并攪拌12小時。利用薄層色譜法(75%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.2)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全之后，于0℃下以濃氫氯酸將反應(yīng)內(nèi)容物酸化，并將反應(yīng)內(nèi)容物于室溫下攪拌2小時。然后以10%之氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)內(nèi)容物堿化至pH值大約12左右，以乙酸乙酯(5x50毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下濃縮。生成之固體以10%乙醚/己烷洗滌，經(jīng)過干燥之后得到所要的白色固體產(chǎn)物(3克，產(chǎn)率59%，熔點：82至86℃)。9.2(1-(3-氯苯基)-3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)甲胺氫氯酸鹽((1-(3-chlorophenyl)-3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)methanaminehydrochloride)之合成(用于合成范例化合物128)步驟a：于室溫下，將草酸二乙酯(diethyloxalate)(0.92毫升，6.85毫摩爾，1當(dāng)量)添加至乙醇鈉(sodiumethoxide)溶液中(將鈉(1克，8.2毫摩爾，1.2當(dāng)量)溶解于乙醇(30毫升)中新鮮配制)，然后于0℃下以滴加方式將環(huán)丙基甲基酮(cyclopropylmethylketone)(0.74毫升，7.5毫摩爾，1.1當(dāng)量)添加至混合物中。將反應(yīng)混合物緩緩加熱至室溫，并將其攪拌3小時。接著于混合物中添加入冰水(10毫升)，然后于減壓下將乙醇蒸發(fā)移除。以2N之氫氯酸水溶液(15毫升)稀釋殘留之水相，并以乙醚(2x25毫升)萃取之。有機相則以飽和氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鈉將其干燥去除水分，最后將其過濾及濃縮之后得到淡棕色液體(400毫克，產(chǎn)率：31%)。步驟b：于室溫下，將甲氧基胺氯氯酸鹽(30%之水溶液，0.4毫升，0.651毫摩爾，1.2當(dāng)量)添加至由步驟a取得之產(chǎn)物(200毫克，0.543毫摩爾，1當(dāng)量)溶于乙醇(8毫升)所組成之溶液中，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將乙醇于減壓下蒸發(fā)移除，殘留之水相則以乙酸乙酯(15毫升)萃取。有機相接著以水(10毫升)及飽和氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉將其干燥去除水分，最后將其過濾及于減壓下濃縮之后得到淡黃色液體(180毫克，產(chǎn)率：78%)。步驟c：將由步驟b取得之產(chǎn)物(1.1克，5.164毫摩爾，1當(dāng)量)及3-氯苯基聯(lián)氨氫氯酸鹽(1.84克，10.27毫摩爾，2當(dāng)量)所組成之混合物置入乙酸(20毫升)及2-甲氧基乙醇(10毫升)中，然后將反應(yīng)混合物于105℃下加熱3小時。將溶劑蒸發(fā)移除，并以乙酸乙酯(60毫升)萃取殘留物。有機相接著以水(10毫升)及飽和氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉將其干燥去除水分，最后將其過濾及于減壓下濃縮之后得到殘留物。該殘留物接著以柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：2%乙酸乙酯之石油醚溶液)純化之后得到淡棕色的半固體(1.15克，77%)。步驟d：于0℃下，將氫氧化鋰(1.08克，25.71毫摩爾，3當(dāng)量)添加至一由步驟c取得之產(chǎn)物(2.5克，8.62毫摩爾，1當(dāng)量)溶于四氫呋喃(15毫升)、甲醇(9毫升)及水(3毫升)形成的溶液中，然后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)移除，并以2N之氫氯酸水溶液(1.2毫升)將殘留物之pH值調(diào)整至大約3左右。接著以乙酸乙酯(2x60毫升)萃取該酸性之水相；合并后之有機相則以水(10毫升)及飽和氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉將其干燥去除水分，最后將其過濾及于減壓下濃縮之后產(chǎn)生灰白色固體(1.4克，62%)。步驟e：于0℃下，將吡啶(0.25毫升，3.2毫摩爾，0.6當(dāng)量)及叔丁氧基羰基酸酐((Boc)2O)(1.4毫升，6.37毫摩爾，1.2當(dāng)量)添加至由步驟d取得之產(chǎn)物(1.4克，8.62毫摩爾，1當(dāng)量)溶于1,4-二氧環(huán)己烷(30毫升)所組成之溶液中，然后將生成之反應(yīng)混合物于相同之溫度下攪拌30分鐘。接著于0℃下將碳酸氫銨(0.84克，10.63毫摩爾，2當(dāng)量)添加至反應(yīng)混合物中，將其于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物以水(10毫升)稀釋，并以乙酸乙酯(2x30毫升)萃取該水相。有機相隨之以2N之氫氯酸水溶液(20毫升)、水(10毫升)及飽和氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥去除水分，最后將其過濾及于減壓下濃縮之后產(chǎn)生殘留物。該殘留物以柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：乙酸乙酯之石油醚溶液(16：84))純化之后得到白色固體(1克，72%)。步驟f：于0℃下，將硼烷·二甲基硫醚(BH3·DMS)(1.44克，15.32毫摩爾，2當(dāng)量)添加至由步驟e取得之產(chǎn)物(2克，7.66毫摩爾，1當(dāng)量)溶于四氫呋喃(25毫升)所組成之溶液中，并將反應(yīng)混合物于70℃下加熱3小時。接著將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入甲醇(15毫升)，并將其于回流下加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后將溶劑于減壓下蒸發(fā)移除。將生成之殘留物溶解于乙醚(15毫升)中，冷卻至0℃，然后于混合物中添加入由HCl溶于1,4-二氧雜環(huán)己烷(3毫升)所組成之溶液(反應(yīng)混合物之pH值大約為4左右)。將沉淀的固體過濾，然后將其以乙醚(5毫升，三次)洗滌，產(chǎn)生白色固體的氫氯酸鹽化合物(600毫克，28%)。9.3(3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲胺((3-tert-butyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成(用于合成范例化合物127)步驟a：將水合肼(132毫升，6.6倍)添加至由2-氯吡啶(2-chloro-pyridine)(20克，0.17摩爾)溶于乙醇(100毫升，5倍)所組成之溶液中，然后將反應(yīng)混合物于回流下加熱15小時。利用薄層色譜法(40%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.1)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。由于反應(yīng)尚未完全，故繼續(xù)回流加熱15小時，并以薄層色譜法監(jiān)控之。當(dāng)反應(yīng)完全后，將聯(lián)氨氫氯酸鹽之乙醇溶液于100℃下完全蒸餾移除，并將殘留物置入二氯甲烷(500毫升)中，然后以飽和之碳酸鈉水溶液(100毫升)洗滌該反應(yīng)內(nèi)容物。合并后之有機相以硫酸鈉干燥去除水分，并將其于減壓下濃縮，得到低熔點的固體粗產(chǎn)物(11克，未經(jīng)純化)。該粗產(chǎn)物直接被使用于下一步驟中。步驟b：在攪拌下將4,4-二甲基-3-氧代戊腈(4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile)(11.3克，0.09摩爾，0.9當(dāng)量)分批加至由步驟a取得之產(chǎn)物(11克，未經(jīng)純化)溶于乙醇(110毫升，10倍)所組成之溶液中，然后再于混合物中添加入催化量之氫氯酸。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，并于回流下加熱6小時。利用薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.7)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將乙醇蒸餾移除，并將殘留物置入水(200毫升)中，然后以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，并將其于減壓下加以濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(18克)。步驟c：將氯化銅(12.3克，0.09摩爾，5當(dāng)量)添加至由步驟b取得之產(chǎn)物(4克，0.01摩爾)溶于乙腈(80毫升)所組成之溶液中。接著以滴加方式將由叔丁基腈(tert-butylnitrile)(2.8克(3.3毫升)，0.023摩爾，1.5當(dāng)量)溶于乙腈(40毫升(總共120毫升，30倍))所組成之溶液于10分鐘內(nèi)加至反應(yīng)混合物中，然后將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.3)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將乙腈蒸餾移除，并將殘留物置入水(100毫升)中，然后以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，并將其于減壓下濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，4%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到所要的淡黃色液體產(chǎn)物(2.1克，產(chǎn)率：48%)。步驟d：在攪拌下將氰化銅(1.56克，0.017摩爾，2當(dāng)量)分批加至由步驟c取得之產(chǎn)物(2.1克，0.008摩爾)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(21毫升，1倍)所組成之溶液中，然后再于其中添加入催化劑量之碘化鈉。將反應(yīng)混合物加熱至180℃，并于該溫度下維持4小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.5)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，以乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)內(nèi)容物，然后將內(nèi)容物通過硅藻土床過濾，接著再以冷水(50毫升)洗滌濾液。有機相以硫酸鈉干燥去除水分，并將其于減壓下濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，6至8%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(0.8克，產(chǎn)率：40%)。步驟e：將催化劑量之阮內(nèi)鎳(Raneynickel)添加至由步驟d取得之產(chǎn)物(1.5克，0.006摩爾)溶于甲醇(20毫升)所組成之溶液中。接著將反應(yīng)混合物于60psi下氫化1小時。利用薄層色譜法(15%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.1)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)起始物消失之后，將反應(yīng)內(nèi)容物于硅藻土床上過濾，然后以甲醇洗滌之。所得到之濾液經(jīng)由柱色譜法(硅膠，6%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到乳白色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(1.4克，產(chǎn)率：97%)。9.4(1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺氫氯酸鹽((1-(pyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanaminehydrochloride)之合成(用于合成范例化合物136)步驟a：在0℃下，將由亞硝酸鈉(35.23克，510.6毫摩爾)溶于水(40毫升)組成之溶液以滴加方式于15分鐘內(nèi)加至由吡啶-3-胺(pyridin-3-amine)(40克，425.5.毫摩爾)溶于濃氫氯酸(500毫升)形成的冷溶液中。當(dāng)完成添加之后，將溶液攪拌20分鐘。接著于溫度維持在0℃下將此溶液以滴加方式于20分鐘內(nèi)加至由氯化亞錫(SnCl2)(177.5克，936.3毫摩爾)溶于濃氫氯酸(100毫升)所組成之溶液中，然后將生成之黃色溶液于0℃下攪拌30分鐘。將生成之黃色固體過濾，并以水(3x50毫升)洗滌，經(jīng)過干燥之后得到黃色固體產(chǎn)物(106.5克，未經(jīng)純化)。步驟b：于0℃下，將乙腈(38.46毫升，731.7毫摩爾)以滴加方式添加至一冰冷的由氫化鈉(60%油分散體，29.26克，731.7毫摩爾)溶于1,4-二氧雜環(huán)己烷(450毫升)所組成之懸浮液中，然后將其攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃，接著于反應(yīng)混合物中緩緩添加入2,2,2-三氟乙酸乙酯(83.12克，585.36毫摩爾)，并將其于室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至-0℃，接著于混合物中添加入甲醇(150毫升)以終止反應(yīng)，再將混合物以乙酸乙酯(300毫升)稀釋，然后以氫氯酸稀水溶液將混合物之pH值調(diào)整至大約4左右。將有機相分離，水相部份則以乙酸乙酯(2x250毫升)萃取。合并后之乙酸乙酯層則以水(250毫升)及飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌，繼而經(jīng)由硫酸鈉將其干燥去除水分，然后過濾并于減壓下濃縮，得到棕色液體(57克)。此粗化合物不經(jīng)純化就原樣使用。步驟c：將由步驟b取得之產(chǎn)物(57克，未經(jīng)純化；416.05毫摩爾)及由步驟a取得之產(chǎn)物(60.5克，416.05毫摩爾)溶于乙醇(650毫升)所組成之溶液于回流下攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物濃縮；并以乙酸乙酯(2升)稀釋生成之殘留物，接著以水(2x500毫升)及飽和氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌該有機相，繼而以硫酸鈉將其干燥去除水分，然后將其過濾并于減壓下濃縮產(chǎn)生殘留物。該殘留物經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：30%乙酸乙酯之石油醚溶液)純化，得到黃色的固體(31.48克)。步驟d：于0℃下，將由步驟c取得之產(chǎn)物(23.5克，103.07毫摩爾)溶于乙腈(100毫升)所組成之溶液以滴加方式添加至一由碘化鉀(51.3克，309.21毫摩爾)及亞硝酸異戊酯(41.16毫升，309.21毫摩爾)于無水乙腈(350毫升)中組成之懸浮液中，并將反應(yīng)混合物于100℃下攪拌20小時。然后將反應(yīng)混合物濃縮；并以乙酸乙酯(1升)稀釋生成之殘留物，接著以水(2x400毫升)及飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌該有機相，以硫酸鈉將其干燥去除水分，然后將其過濾及于減壓下濃縮之后產(chǎn)生殘留物。該殘留物經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：30%乙酸乙酯之石油醚溶液)純化之后得到淡黃色固體(16.52克，37%)。步驟e：將氰化亞銅(6.53克，73.0毫摩爾)添加至由步驟d取得之產(chǎn)物(16.5克，48.67毫摩爾)溶于無水N-甲基吡咯烷酮(NMP)(150毫升)所組成之溶液中，然后將反應(yīng)混合物于200℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙二胺(ethylenediamine)(50毫升)以終止反應(yīng)，再將混合物以乙酸乙酯(800毫升)稀釋。將生成之懸浮液經(jīng)由硅藻土床過濾，以乙酸乙酯(2x100毫升)洗滌該過濾床。合并后之濾液則以水(2x300毫升)及飽和氯化鈉水溶液(250毫升)洗滌，以硫酸鈉將其干燥去除水分，然后過濾并于減壓下濃縮產(chǎn)生殘留物。該殘留物經(jīng)由柱色譜法(硅膠：100至200目；洗脫液：20至30%乙酸乙酯之石油醚溶液)純化之后得到黃色之固體(5.12克，44%)。步驟f：將阮內(nèi)鎳(3克，濕式，經(jīng)甲醇(4x5毫升)洗滌)添加至由步驟e取得之產(chǎn)物(4.5克，18.9摩爾)溶于飽和的NH3甲醇溶液(50毫升)所組成之溶液中，然后將反應(yīng)混合物置入一Parr氫化瓶中并于室溫和40psi之壓力下進(jìn)行氫化4小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土床過濾，并將濾液于減壓下濃縮。接著將生成之殘留物置入飽和的HCl乙醚溶液(50毫升)中，并將其攪拌2小時。將乙醚移除，并以乙醚(3x10毫升)洗滌生成之固體，然后將其于真空下干燥之后得到淡棕色固體形式的產(chǎn)物化合物(1.2克，23%)。9.55-(氨基甲基)-3-叔丁基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-胺(5-(aminomethyl)-3-tert-butyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-amine)之合成(用于合成范例化合物98)步驟a：將阮內(nèi)鎳(5克，1倍)添加至由叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(tert-butyl-1H-pyrazole-5-carbonitrile)(5克，0.033摩爾)溶于甲醇(100毫升，20倍)所組成之溶液中，然后將反應(yīng)混合物于70psi下氫化1至2小時。利用薄層色譜法(40%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.1)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物過濾，并以甲醇(100毫升)洗滌過濾床。接著將甲醇完全蒸餾移除，并將生成之淡黃色液體粗產(chǎn)物(5克，未經(jīng)純化)直接使用于下一步驟中。步驟b：將碳酸鈉(5.1克，0.04摩爾，1.5當(dāng)量)在攪拌下添加至由步驟a取得之產(chǎn)物(5克，未經(jīng)純化)溶于甲醇(50毫升，10倍)所組成之溶液中，并將其攪拌15分鐘。將反應(yīng)內(nèi)容物冷卻至0℃，然后以滴加方式將丁氧羰基酸酐(6.97克，1.1當(dāng)量)于10分鐘內(nèi)添加至反應(yīng)混合物中，將整個反應(yīng)混合物于0℃下攪拌30分鐘。利用薄層色譜法(50%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.3)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將甲醇完全蒸餾移除，并將生成之殘留物置入水中(100毫升)，然后以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液經(jīng)由硫酸鈉干燥去除水分，隨后減壓濃縮。生成之粗產(chǎn)物從己烷中再結(jié)晶后產(chǎn)生所要的白色固體產(chǎn)物(4.5克)。步驟c：在攪拌下將氫氧化鈉(7.9克，0.19摩爾，1.0當(dāng)量)添加至由步驟b取得之產(chǎn)物(5克，0.019摩爾)溶于二甲基甲酰胺(50毫升，10倍)所組成之溶液中。將反應(yīng)內(nèi)容物冷卻至0℃，然后將羥基胺-O-磺酸(hydroxylamine-O-sulphonicacid)(6.4克，0.057毫摩爾，3當(dāng)量)分批于30分鐘內(nèi)加至反應(yīng)混合物中，然后將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌2小時。利用薄層色譜法(30%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.4)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全進(jìn)行之后，將反應(yīng)內(nèi)容物倒入碎冰(200克)之中，并將內(nèi)容物過濾。將取得之固體置入己烷(100毫升)中，然后將其過濾及干燥，得到所要的白色固體產(chǎn)物(4克，產(chǎn)率75%)。步驟d：將含有三氟乙醛(trifluoroacetaldehyde)(50毫升中含1.41克(0.014摩爾，2當(dāng)量))之乙醚溶液于攪拌下添加至由步驟c取得之產(chǎn)物(2克，0.001摩爾)溶于乙醇(20毫升，10倍)所組成之溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌12小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.7)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將乙醇完全蒸餾移除，并將生成之粗產(chǎn)物以柱色譜法(硅膠，己烷)純化，得到所要的白色固體產(chǎn)物(2克，產(chǎn)率77%)。步驟e：將10%鈀碳(0.5克，催化量)在攪拌下添加至由步驟d取得之產(chǎn)物(1.7克，0.0048摩爾)溶于甲醇(170毫升)所組成之溶液中。然后將反應(yīng)混合物于氫氣氣球壓力下攪拌12小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.3)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物過濾，并以甲醇洗滌過濾床。接著將甲醇從濾液中蒸餾移除，并將生成之粗產(chǎn)物以柱色譜法(堿性氧化鋁，己烷)純化，得到呈白色固體標(biāo)題產(chǎn)物(1.02克，產(chǎn)率50%，熔點：80至83℃)。步驟f：于室溫下，將二氯甲烷(20毫升)于攪拌下添加至含有由步驟e取得之boc-化合物(1.0克)之溶液中，然后將其攪拌大約20分鐘。接著將此反應(yīng)混合物冷卻至0至5℃，并將氯化氫氣體通入混合物中大約30分鐘。利用薄層色層分析法(10%乙酸乙酯/己烷/50%乙酸乙酯/己烷)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將二氯甲烷蒸餾移除。接著加入水(20毫升)，并以20%異丙醇/氯仿之混合液萃取化合物，然后將兩相分離。將有機相于減壓下蒸餾以移除溶劑，并將其于高真空下干燥。接著再經(jīng)庚烷洗滌及高真空干燥后得到粗產(chǎn)物。所得到之粗產(chǎn)物為淡黃色的黏稠性液體(0.65克，產(chǎn)率91%)。9.6(1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺((1-(4-methoxybenzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成(用于合成范例化合物132)步驟a：將4-二甲氨基吡啶(DMAP)(4.25克，0.034摩爾，0.01當(dāng)量)添加至二氯甲烷(3升)中，然后將此內(nèi)容物冷卻至-10℃。接著于該混合物中添加入三氟乙酸酐(765克(510毫升)，3.2摩爾，1.05當(dāng)量)，然后于-10℃下于45分鐘內(nèi)以滴加方式加入乙基乙烯基醚(ethylvinylether)(250克，3.04摩爾)。將整個反應(yīng)混合物先于0℃下攪拌8小時，然后再于室溫下攪拌過夜。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.7)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(600毫升)至反應(yīng)內(nèi)容物中以終止反應(yīng)，然后將有機相分離。水相部份以二氯甲烷(2x500毫升)萃取。合并后之有機相以水(2x1升)洗滌，再以硫酸鈉干燥去除水份，然后于減壓下經(jīng)濃縮之后得到棕色液體狀之粗產(chǎn)物(450克，未經(jīng)純化)。步驟b：將聯(lián)氨二氫氯酸鹽(225克，2.14摩爾，1.6當(dāng)量)置入乙醇(1400毫升)中，然后將其攪拌均勻。接著于室溫下于45分鐘內(nèi)將三乙胺(TEA)(135.4克(185.4毫升)，1.34摩爾，1當(dāng)量)以滴加方式添加至混合物中。然后于室溫下將由步驟a取得之產(chǎn)物(225克，未經(jīng)純化)以滴加方式添加至混合物中，將整個反應(yīng)混合物回流過夜。利用薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.4)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將乙醇完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(500毫升)中，然后以乙酸乙酯(2x400毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以冰水(300毫升)洗滌，再以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮之后得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(195克)。步驟c：將氫化鈉(33.08克(19.85，60%)，1.5當(dāng)量)添加至少量之己烷中，并將其攪拌均勻10分鐘。將己烷移除，然后于氮氣環(huán)境之下以滴加方式將無水二甲基甲酰胺(500毫升)添加至氫化鈉中，并將其攪拌均勻。接著于氮氣環(huán)境之下以滴加方式將由步驟b取得之產(chǎn)物(75克，0.55摩爾)溶于二甲基甲酰胺(125毫升)所組成之溶液添加至混合物中。接著以滴加方式再加入由4-甲氧基苯甲酰氯(4-methoxybenzoylchloride)(86.3克，0.55摩爾，1當(dāng)量)溶于二甲基甲酰胺(125毫升)所組成之溶液。將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌12小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.4)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)內(nèi)容物倒入冰水(500毫升)中，然后以乙酸乙酯(2x400毫升)萃取產(chǎn)物。反應(yīng)內(nèi)容物繼而以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮之后得到所要的棕色液體產(chǎn)物(125克，產(chǎn)率：88%)。步驟d：將二異丙基胺(28.4(39.4毫升)，1.2當(dāng)量)置入四氫呋喃(500毫升)中，并將其攪拌均勻，冷卻至0℃。接著于0℃下以滴加方式將正丁基鋰(234.4毫升，1.5當(dāng)量)添加至反應(yīng)混合物中，然后將其冷卻至-78℃。接著再將由步驟c取得之產(chǎn)物(62克，0.24摩爾)溶于四氫呋喃(200毫升)所組成之溶液在30分鐘內(nèi)以滴加方式添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)內(nèi)容物于-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將干燥的二氧化碳?xì)怏w通入反應(yīng)混合物中1.5小時，利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.1)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)內(nèi)容物倒入冰水(300毫升)中，然后于堿性之條件下以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取水相。該水相接著以20%HCl水溶液酸化，然后以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取之。合并后之有機相以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮之后得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(42克，產(chǎn)率：58%)。步驟e：將催化量之二甲基甲酰胺添加至一由步驟d取得之產(chǎn)物(50克，0.16摩爾)溶于二氯甲烷(750毫升，15倍)所組成之溶液中，然后將其冷卻至0℃。接著于0℃下將亞硫酰氯(99.3克(61毫升)，0.83摩爾，5當(dāng)量)于30分鐘內(nèi)以滴加方式添加至混合物中。將整個反應(yīng)混合物緩慢加熱至回流溫度，然后令其回流2小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.4)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)起始反應(yīng)物質(zhì)消失之后，將二氯甲烷完全蒸餾移除。將先前制備之酰氯溶解于二氯甲烷(500毫升)中，然后于0℃下將其以滴加方式添加至氨水溶液(600至700毫升)中。將整個反應(yīng)混合物攪拌1小時，利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.7)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，于混合物中加入冰水(200毫升)，然后以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之有機相以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮之后得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(37克，未經(jīng)純化)。所得到之粗產(chǎn)物直接用于下一步驟中。步驟f：將氫化鋰鋁(4.7克，0.12摩爾，1當(dāng)量)添加至少量之己烷中，并將其均勻攪拌10分鐘。將己烷移除，然后于冰冷之條件下將四氫呋喃(250毫升)添加至氫化鋰鋁中。接著于0℃下以滴加方式將由步驟e取得之產(chǎn)物(37克，0.12摩爾)溶于四氫呋喃(120毫升)所組成之溶液于30分鐘內(nèi)添加至混合物中。將反應(yīng)混合物于回流下加熱5小時。利用薄層色譜法(50%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.2)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。由于反應(yīng)尚未進(jìn)行完畢，故于反應(yīng)混合物中再添加入氫化鋰鋁(2.3克)，然后于回流下繼續(xù)加熱4小時。此時反應(yīng)已經(jīng)完全。將反應(yīng)內(nèi)容物緩緩添加至硫酸鈉飽和溶液(1升)中，然后以乙酸乙酯(2x500毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮之后得到灰白色固體粗產(chǎn)物(32.5克)。所得到之粗產(chǎn)物直接用于下一步驟中。步驟g：將三乙胺(22.7克(30.2毫升)，0.026摩爾，0.8當(dāng)量)以滴加方式在10分鐘內(nèi)添加至由步驟f取得之產(chǎn)物(80克，0.28摩爾)溶于被冷卻至0℃之二氯甲烷(600毫升)所組成的溶液中。接著于0℃下將Boc酸酐(61.2克(62.5毫升)，0.28摩爾，1當(dāng)量)溶于二氯甲烷(200毫升)所組成之溶液以滴加方式于20-30分鐘內(nèi)添加至反應(yīng)混合物中。將整個反應(yīng)混合物先于0℃下攪拌30分鐘，然后再于室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。利用薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.6)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將二氯甲烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(500毫升)中，然后以乙酸乙酯(2x300毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由己烷(200毫升)重結(jié)晶之后，得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(80克，產(chǎn)率：74%)。步驟h：將由步驟g取得之產(chǎn)物(5克，0.012摩爾)置入二氯甲烷(30毫升，6倍)中，并將其冷卻至0℃。接著于0℃下將氯化氫氣體通入反應(yīng)混合物中45分鐘。利用薄層色譜法(30%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.2)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全之后，將二氯甲烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(200毫升)中，然后以20%乙酸乙酯/己烷(2x100毫升)萃取產(chǎn)物。水相以2N之氫氧化鈉水溶液堿化至pH值大約為10左右，接著再以乙酸乙酯(5x100毫升)萃取。合并后之有機相以水(2x200毫升)洗滌，再以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下經(jīng)過濃縮之后得到所要的黃色液體產(chǎn)物(2.4克，產(chǎn)率：64%)。9.7N-(5-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺((N-(5-(aminomethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzamide)之合成(用于合成范例化合物146)步驟a：在攪拌下將氯化銨(17.34克，0.129摩爾，2.5當(dāng)量)分批于30分鐘內(nèi)添加至由(1-(4-(甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-)甲基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl(1-(4-methoxy-benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methylcarbamate)(20克，0.052摩爾)溶于冷卻至0℃之甲苯(300毫升，15倍)所組成之溶液中。然后將反應(yīng)混合物緩緩加熱至50至60℃，并將其于相同之溫度下攪拌2小時。利用薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.1)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全之后，于反應(yīng)內(nèi)容物中添加入稀氫氯酸溶液以終止反應(yīng)，并于內(nèi)容物中加入冰水(300毫升)，然后以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取之。該水相接著以氫氧化鈉水溶液堿化，并以乙酸乙酯萃取之。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下經(jīng)濃縮之后得到棕色固體粗產(chǎn)物(4.6克)。所得到之粗產(chǎn)物直接用于下一步驟中。步驟b：在攪拌下將三乙胺(1.74公克(2.4毫升)，0.017摩爾，0.5當(dāng)量)以滴加方式于10分鐘內(nèi)添加至由步驟a取得之產(chǎn)物(5.7克，0.034摩爾)溶于冷卻至0℃之二氯甲烷(37毫升)所組成之溶液中。接著于0℃下以滴加方式將由boc酸酐(3.76克(3.9毫升)，0.017摩爾，0.5當(dāng)量)溶于二氯甲烷(20毫升)所組成之溶液于10至15分鐘內(nèi)添加至反應(yīng)混合物中。將整個反應(yīng)混合物先于0℃下攪拌30分鐘，然后再于室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。利用薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.6)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。由于反應(yīng)尚未完全進(jìn)行完畢，故于混合物中再添加入Boc酸酐(0.3當(dāng)量)，于室溫下繼續(xù)攪拌15分鐘。利用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已經(jīng)完全。將二氯甲烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(300毫升)中，然后以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮之后得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(7克，產(chǎn)率：76%)。步驟c：于室溫下，將由步驟b取得之產(chǎn)物(10克，0.037摩爾)溶于二甲基甲酰胺(50毫升)所組成之溶液以滴加方式于45分鐘內(nèi)添加至氫化鈉(1.85克，0.077摩爾，1.2當(dāng)量)和二甲基甲酰胺(50毫升)的混合物中。然后以滴加方式將0.5M之一氯胺(322毫升)于30分鐘內(nèi)添加至混合物中。將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20分鐘。利用薄層色譜法(30%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.5)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，于冰冷之條件下將飽和的硫代硫酸鈉水溶液加至反應(yīng)內(nèi)容物中以終止反應(yīng)，然后以乙酸乙酯(5x100毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，4%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到所要的灰白色固體產(chǎn)物(4克，產(chǎn)率：62%)。步驟d：將碳酸鉀(1.18克，2當(dāng)量)、水(12毫升，10倍)及四正丁基溴化銨(TBAB)(0.137克，0.0004摩爾，0.1當(dāng)量)添加至由步驟c取得之產(chǎn)物(1.2克，0.0042摩爾)溶于甲苯(12毫升，10倍)所組成之溶液中。將反應(yīng)內(nèi)容物攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃。接著于0℃下逐滴加入由苯甲酰氯(0.72克，0.005摩爾，1.2當(dāng)量)溶于甲苯(6毫升)所組成之溶液，然后將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。利用薄層色譜法(30%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.6)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，于混合物中加入冰水(100毫升)，然后將有機相分離。水相部份以乙酸乙酯(5x75毫升)萃取。合并后之有機相用水(2x100毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥去除水分。反應(yīng)內(nèi)容物接著于減壓下濃縮，所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，3%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到所要的淡黃色液體產(chǎn)物(1.1克，產(chǎn)率：67%)。步驟e：將三氟乙酸(2.2毫升，2倍)以滴加方式添加至由步驟d取得之產(chǎn)物(1.1克，0.0028摩爾)溶于被冷卻至0℃的二氯甲烷(11毫升，10倍)所組成之溶液中。將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1至1.5小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.2)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將二氯甲烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(200毫升)中，再以飽和之碳酸氫鈉水溶液將其堿化，然后以乙酸乙酯(4x50毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液以水(2x50毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮。所生成之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化之后得到所要的白色固體產(chǎn)物(0.24克，產(chǎn)率：30%)。9.85-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺(5-(aminomethyl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-amine)之合成(用于合成范例化合物129)步驟a：將由吡啶-2-甲醛(picolinaldehyde)(1.14克(1毫升)，0.016摩爾，1.5當(dāng)量)溶于甲醇(5毫升)所組成之溶液添加至由(1-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl(1-amino-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methylcarbamate)(2克，0.0071摩爾)溶于甲醇(15毫升)所組成之溶液中。接著以乙酸(0.2毫升，催化量)將反應(yīng)混合物酸化，然后將其于回流下加熱24小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.4)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將甲醇完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(200毫升)中，然后以乙酸乙酯(4x50毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液則以水(2x50毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉干燥去除水分，然后將乙酸乙酯完全蒸餾移除。所得到之粗產(chǎn)物從己烷(10毫升)中再結(jié)晶之后，結(jié)果得到所要的液體產(chǎn)物(2克，產(chǎn)率：76%)。步驟b：將硼氫化鈉(NaBH4)(0.2克，0.0054摩爾，1當(dāng)量)緩緩添加至由步驟a取得之產(chǎn)物(2克，0.0054摩爾)溶于被冷卻至0℃之甲醇(20毫升，10倍)所組成之溶液中。將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。利用薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.2)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將甲醇完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冷水(100毫升)中，然后以乙酸乙酯(5x50毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液則以水(2x50毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到所要的淡黃色固體產(chǎn)物(1.1克，產(chǎn)率：57%)。步驟c：將三氟乙酸(2.2毫升，2倍)以滴加方式添加至由步驟b取得之Boc化合物產(chǎn)物(1.1克)溶于被冷卻至0℃之二氯甲烷(11毫升，10倍)所組成之溶液中。將整個反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1至1.5小時。利用薄層色譜法(10%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.2)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將二氯甲烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冷水(200毫升)中，再以飽和的碳酸氫鈉水溶液將其堿化，然后以乙酸乙酯(4x50毫升)萃取產(chǎn)物。合并后之萃取液則以水(2x50毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮。所得到之粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(硅膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化，結(jié)果得到所要的白色固體產(chǎn)物(0.425克，產(chǎn)率：53%)。9.9(3-叔丁基-1-(苯基磺?；?-1H-吡唑-5-基)甲胺((3-tert-butyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成(用于合成范例化合物108)步驟a：于0℃下，將三乙胺(2.44克(3.36毫升)，24毫摩爾，1.2當(dāng)量)在攪拌下添加至由3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(3克，20毫摩爾)溶于二氯甲烷(30毫升，10倍)所組成之溶液中。接著于0℃下將苯基磺酰氯(phenylsulfonylchloride)(2.84克(2毫升)，10毫摩爾，0.8當(dāng)量)添加至反應(yīng)混合物中，然后將其于室溫下攪拌12小時。利用薄層色譜法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.6)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，將冰水(20毫升)添加至反應(yīng)混合物中，然后將有機相分離，并依序以1N之氫氯酸水溶液(2x20毫升)及水(2x15毫升)洗滌。接著以硫酸鈉將反應(yīng)內(nèi)容物干燥去除水分，然后將其于減壓下濃縮。所生成之粗產(chǎn)物在從己烷中重結(jié)晶之后產(chǎn)生所要的灰白色固體產(chǎn)物(4克，68%)。步驟b：于0至5℃下，將硼烷-二甲基硫醚(1.81克(23.8毫升)，20毫摩爾，3當(dāng)量)添加至由步驟a取得之產(chǎn)物(2.3克，7毫摩爾)溶于四氫呋喃(23毫升，10倍)所組成之溶液中。接著將反應(yīng)混合物加熱至80℃，并將其攪拌5小時。利用薄層色譜法(75%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.6)監(jiān)測反應(yīng)之進(jìn)度。當(dāng)反應(yīng)完全后，加入5℃以下之稀氫氯酸水溶液至反應(yīng)混合物中終止反應(yīng)，然后攪拌該內(nèi)容物12小時。再次以薄層色譜法(75%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.4)監(jiān)測。接著將反應(yīng)內(nèi)容物倒入冰水(100毫升)中，并以乙酸乙酯(4x40毫升)萃取化合物。該水相然后于0至5℃下以2N之氫氧化鈉水溶液堿化，以乙酸乙酯(5x20毫升)萃取化合物。合并后之萃取液接著以水(2x50毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉干燥去除水分，然后于減壓下經(jīng)濃縮之后得到淡黃色液體粗產(chǎn)物(750毫克)。范例性化合物之合成1.酰胺(A=CR5b)之制備以下的一般說明是解釋通式(II)之胺與通式(III)之羧酸或通式(IV)之羧酸衍生物相互反應(yīng)生成通式(I)之化合物，其中A=CR5b(酰胺)，如圖1a(步驟j09)所示。1.1方法A：于室溫下，將通式(III)之酸(1當(dāng)量)、通式(II)之胺(1.2當(dāng)量)與N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)(1.2當(dāng)量)置入二甲基甲酰胺(每20毫升含有10毫摩爾酸)中攪拌12小時，接著將水加入混合物中。以乙酸乙酯重復(fù)萃取反應(yīng)混合物數(shù)次，并以氯化鈉使水相呈現(xiàn)飽和狀態(tài)，然后再以乙酸乙酯萃取之。合并后之有機相則以1N之氫氯酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鎂干燥去除水分，然后于真空下將溶劑去除。所得到之殘留物經(jīng)由快速色譜法(二氧化硅，不同比例，諸如1：2之乙酸乙酯/己烷混合液)純化，以此方式制得產(chǎn)物(I)。1.2方法B：于0℃下，將通式(III)之酸(1當(dāng)量)及通式(II)之胺(1.1當(dāng)量)溶解于二氯甲烷(每6毫升含有1毫摩爾酸)中，然后于混合物中添加入N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)(1.5當(dāng)量)、N-羥基苯并三唑(HOBt)(1.4當(dāng)量)及三乙胺(3當(dāng)量)。將此反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時。所得到之粗產(chǎn)物則經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，不同比例的例如2：1的正己烷/乙酸乙酯混合液)純化，以此方式制得產(chǎn)物(I)。1.3方法C：將通式(III)之酸(1當(dāng)量)先與氯化劑，優(yōu)選與亞硫酰氯混合，然后將由此方式生成之混合物于回流下沸騰，結(jié)果酸(III)依此方式被轉(zhuǎn)變成對應(yīng)之酰氯(IV)。接著于0℃下將通式(II)之胺(1.1當(dāng)量)溶解于二氯甲烷(每6毫升含有1毫摩爾之酸)中，然后于混合物中添加入三乙胺(3當(dāng)量)。將此反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時。所得到之粗產(chǎn)物則經(jīng)由柱色譜法(二氧化硅，不同比例，諸如2：1之正己烷/乙酸乙酯混合液)純化，以此方式制得產(chǎn)物(I)。1.4方法D：將制備得到之苯酯(IVa)(1當(dāng)量)與對應(yīng)之胺(II)(1.1當(dāng)量)溶解于四氫呋喃(每120毫升含有10毫摩爾之反應(yīng)混合物)中。然后于添加1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.5當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時。當(dāng)溶劑于真空下移除之后，所得到之殘留物經(jīng)由快速色譜法(二氧化硅，不同比例的例如1：1的乙酸乙酯/己烷混合液)純化，以此方式制得產(chǎn)物(I)。以下的范例性化合物1-56、66-80、117-121、124-125、127-138、140-143及145-147系依據(jù)上述諸方法之一制備而得。1N-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺2(S)-N-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺3N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺4(S)-N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺5N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺6(S)-N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺7N-((3-叔丁基-1-環(huán)己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺8(S)-N-((3-叔丁基-1-環(huán)己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺92-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺10N-((3-氯-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺112-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺12N-((3-叔丁基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺13N-((3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺14N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺15(S)-N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺16N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺17(S)-N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺18N-((3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺19(E)-N-((3-叔丁基-1-(4-甲基苯乙烯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺20N-((3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺21N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺22(R)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺23(S)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺24N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺25(R)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺26(S)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺27N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺28N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺29N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺30N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟苯基)丙酰胺312-(4-溴-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺32N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-異丁基苯基)丙酰胺33N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺34N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(呋喃-3-基)苯基)丙酰胺35N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)丙酰胺36N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(1,2-二羥基乙基)-3-氟苯基)丙酰胺374-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯甲酰胺384-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-乙基苯甲酰胺394-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟-N-苯基苯甲酰胺404-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺414-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺424-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺43N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺44N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)乙酰胺45N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)丙酰胺46N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)丙酰胺47N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)丙酰胺48N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺49N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(N,N-二甲基氨磺?；?-3-氟苯基)丙酰胺50N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(4-氯苯基氨基)苯基)丙酰胺51N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基)丙酰胺522-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺532-(4-乙酰胺基-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺54N-(4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯基)苯甲酰胺55N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-[4-(1,1-二氧異噻唑烷-2-基)-3-氟苯基]丙酰胺56N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-[4-(N,N-二甲基氨磺?；?-3-氟苯基)丙酰胺66N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺67N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-環(huán)己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺68N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-對-甲苯基乙酰胺69N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)丙酰胺70N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)丙酰胺71N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)丙酰胺72N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺?；?苯基)丙酰胺73N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺74N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺75N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺76N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺77N-[(5-叔丁基-2-環(huán)己基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺78N-[[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺79N-[(5-叔丁基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺802-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-吡啶-3-基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺117N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺118N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺119N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)丁烷甲酰胺120N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)戊烷甲酰胺121N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)環(huán)己烷甲酰胺124N-((1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺?；谆?苯基)丙酰胺125N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)丙酰胺127N-((3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺128N-((1-(3-氯苯基)-3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺?；谆?苯基)丙酰胺1292-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(吡啶-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺130N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺1312-(3-氟苯基)-N-((1-戊基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺1322-(3-氟苯基)-N-((1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺133N-((3-叔丁基-1-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺134N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺135N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺1362-(3-氟苯基)-N-((1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺137N-((1-環(huán)己基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺1382-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺140N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺141N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺142N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺1434-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-苯基苯甲酰胺145N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-3-苯基丙酰胺146N-(5-((2-(3-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺147N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)乙酰胺2.脲(A=N)之制備以下的一般說明是解釋通式(II)或(VI)之胺與氯甲酸苯酯相互反應(yīng)并生成通式(V)或(VIa)之化合物(分別于步驟j07及步驟v1)，接著通式(V)之化合物與通式(VI)之胺或通式(VIa)之化合物與通式(II)之胺反應(yīng)并生成通式(I)之化合物，其中A=N，如圖1a及1c(分別為步驟j08及步驟v2)所示：步驟j07及步驟v1：將通式(II)或(VI)之胺(1當(dāng)量)置入二氯甲烷(每70毫升含有10毫摩爾之胺)中，然后于室溫下將氯甲酸苯酯(1.1當(dāng)量)添加至混合物中。將混合物攪拌30分鐘。當(dāng)溶劑于真空下移除之后，所得到之殘留物經(jīng)由快速色譜法(二氧化硅，不同比例，諸如1：2之乙醚/己烷混合液)純化，以此方式制得產(chǎn)物(V)或(VIa)。步驟j08及步驟v2：將所得到之氨基甲酸苯酯(V)或(VIa)(1當(dāng)量)及對應(yīng)之胺(VI)或(II)(1.1當(dāng)量)溶解于四氫呋喃(每120毫升含有10毫摩爾之反應(yīng)混合物)中。然后于添加1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.5當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時。當(dāng)溶劑于真空下移除之后，所得到之殘留物經(jīng)由快速色譜法(二氧化硅，不同比例的例如1：1之乙酸乙酯/己烷混合液)純化，以此方式制得產(chǎn)物(I)。以下的范例性化合物57-65、122-123、126、139及144系依據(jù)上述諸方法之一制備而得。571-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟苯基)脲581-(4-溴-3-氟苯基)-3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲591-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲601-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲611-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)脲621-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)脲631-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(甲基磺?；?苯基)脲641-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(苯基氨基)苯基)脲654-(3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺1221-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟苯基)脲1233-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-1-甲基脲1261-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)脲1391-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-環(huán)丙基乙炔基)-3-氟苯基)脲1441-((3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)脲前文中說明用于合成本發(fā)明化合物的方法亦能使本領(lǐng)域技術(shù)人員合成下列范例性化合物81至116：81N-[[5-叔丁基-2-(6-氯吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺82N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟環(huán)丁烷羰基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺83N-[[2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺84N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺85N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]丙酰胺86N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺87N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺884-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲?；鵠乙基]-2-氟苯甲酰胺894-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲?；鵠乙基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺902-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺912-[3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺922-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺932-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺942-[4-(1,2-二羥基乙基)-3-氟苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺952-(3-氟苯基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺962-氟-4-[1-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]苯甲酰胺972-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-[(4-氟苯基)甲基甲氨基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺98N-[[5-叔丁基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺99N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]丙酰胺100N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺101N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺102N-[(2-丁氧基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺103N-[[2-環(huán)戊基氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺104N-[[2-環(huán)戊基氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺1052-(3-氟苯基)-N-[[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺106N-[[5-叔丁基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺107N-[[2-(環(huán)己基硫烷基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺108N-[[2-(苯磺?；?-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺109N-[[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺110N-[[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺1114-[1-[[2-環(huán)己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲?；鵠乙基]-2-氟苯甲酰胺1122-[3-氟-4-(羥基甲基)苯基]-N-[[2-己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺1134-[1-[[2-環(huán)丁基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺114N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟環(huán)丁烷羰基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺115N-[[5-叔丁基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺116N-[[2-(苯磺?；?-5-叔丁基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺下面作為示例列出以下列范例化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)：。藥理學(xué)數(shù)據(jù)本發(fā)明化合物對香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)之親和性系依據(jù)本文中所述之方法(分別為藥理學(xué)方法I及II)測得。具有前文所示通式(1)的本發(fā)明化合物顯示出對VR1/TRPV1受體具有極佳的親和性(表1)。表1中之縮寫具有下列含意：Cap=辣椒素AG=激動劑pAG=部份激動劑pH=于pH刺激后NADA=花生四烯酰多巴胺(N-arachidonoyldopamine)NE=無作用FTm=針對小鼠進(jìn)行之福爾馬林試驗出現(xiàn)于符號?@“后之?dāng)?shù)值系表示抑制作用(以百分比表示)分別被測得時之濃度。當(dāng)前第1頁1 2 3