2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)-煙酰胺的通用名為啶酰菌胺，是具有以下結構式I的化合物：

啶酰菌胺是一種羧酰胺類殺真菌劑，作為一種琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)、一種線粒體呼吸抑制劑。其第一次于2003年被注冊用于商業(yè)用途，目前已在50多個國家、包括歐洲和美國注冊。

EP0545099公開了煙酰胺、苯胺衍生物和2-氨基聯(lián)苯衍生物以及它們在控制葡萄孢屬(Botrytis)中的應用。目標化合物通過馬庫什通式的方式進行定義。

US7,241,896涉及一種生產2-鹵-吡啶-羧酸酰胺的方法。公開并例示了啶酰菌胺的制備。啶酰菌胺是在溶劑系統(tǒng)中通過2-氯-3-煙酰氯II和2-(4-氯苯基)苯胺的反應而合成的。在用碳酸鈉溶液進行萃取后，冷卻有機溶液，使啶酰菌胺結晶。與水不互溶的有機溶劑的例子記載于US7,241,896中，包括芳香族、脂肪族和脂環(huán)族烴，芳香族、脂肪族和脂環(huán)族鹵代烴，非環(huán)醚(優(yōu)選地具有4到10個碳原子)，具有3到10個碳原子的酯(優(yōu)選脂肪族或脂環(huán)族醇與脂肪族羧酸的酯，例如乙酸、丙酸或丁酸與C₃C₈烷醇的酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯或乙酸異丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯或丙酸異丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸正丁酯或丁酸異丁酯等)，酮(優(yōu)選地具有4到10個碳原子，如甲基乙基酮)，和脂族腈(優(yōu)選地具有4到10個碳原子，如丁腈)，以及上述有機溶劑的混合物。二甲苯似乎為US7,241,896的優(yōu)選溶劑。

US8,350,046公開了在非水性溶劑中通過使酰氯與芳胺反應來制備芳基羧酰胺的方法。甲苯似乎為US8,350,046的優(yōu)選溶劑。

US7,087,239涉及煙酸苯胺和苯甲酰苯胺衍生物的晶體水合物。US7,087,239中具體例示了啶酰菌胺的水合物的合成和回收。首先制備啶酰菌胺無水物來得到水合物，所述啶酰菌胺作為在熱二甲苯中的溶液在合成步驟的終點中得到。冷卻后，啶酰菌胺從溶液中結晶，并且在烘箱中進行真空干燥。無水物顯示出如下的物理性質：

US7,087,239公開了水合物可以通過將無水物在40℃下溶解于四氫呋喃(THF)中，并且將所得溶液加入到水中來形成。通過過濾除去沉淀并干燥，來得到啶酰菌胺的一水合物。US7,087,239中公開的啶酰菌胺無水物的晶體變型在這里指的是啶酰菌胺無水物的多晶型物I。

US7,501,384提出了一種啶酰菌胺無水物的據(jù)稱為新的晶體變型。US7,501,384中公開的晶體變型在這里指的是啶酰菌胺無水物的多晶型物II。US7,501,384提到，啶酰菌胺的無水物多晶型物II更適合于制造需要碾碎/研磨過程的制劑。

US7,501,384描述了啶酰菌胺的無水物的晶型II可以通過如下方法進行制備，該方法包含：

a)將啶酰菌胺無水物的多晶型物I溶解在極性有機溶劑或芳香族烴中；和

b)通過冷卻溶劑，沉淀啶酰菌胺無水物的多晶型物II。

US7,501,384公開了制備啶酰菌胺無水物的多晶型物II的另一種方法，該方法包括：

a)將啶酰菌胺無水物的多晶型物I加熱到150℃以上，直至溶解；和

b)冷卻熔化物并加入啶酰菌胺無水物的多晶型物II的晶種。

US7,501,384描述了一種具有如下性質的啶酰菌胺無水物的多晶型物II：

使用西門子(Siemens)的單晶衍射計，US7,501,384給出了以下來自啶酰菌胺無水物的多晶型物II的晶體學研究的晶胞參數(shù)：

以上參數(shù)表示以下含義：

a，b，c＝晶胞的邊緣長度；

α，β，γ＝相應角度；和

Z＝晶胞中的分子數(shù)量。

FTIR譜可用于記錄紅外光譜。

圖1是啶酰菌胺無水物的多晶型物II的紅外光譜；且

圖2是啶酰菌胺無水物的多晶型物II的紅外光譜。

常規(guī)地，啶酰菌胺無水物的多晶型物I是由二甲苯的溶液制備。二甲苯具有高沸點且高毒性。

因此，本領域中需要提供一種用于制備啶酰菌胺無水物的多晶型物I的改良的方法，優(yōu)選一種避免了現(xiàn)有技術方法的缺點的方法，尤其是依賴比如二甲苯的溶劑的方法。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種用于制備啶酰菌胺無水物的多晶型物I的新的方法。

因此，在第一方面，本發(fā)明提供一種制備式I的2-氯-N-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)-煙酰胺(啶酰菌胺)無水物的多晶型I的方法：

所述方法包含以下步驟：

a)在容許啶酰菌胺無水物的多晶型物II溶解的條件下，將啶酰菌胺無水物的多晶型物II以一定量的第一溶劑溶解；

b)在-30到30℃的溫度范圍內將得到的溶液與第二溶劑合并以沉淀固體，所述第二溶劑與第一溶劑不同，且選自低級烷烴；和

c)回收固體以獲得啶酰菌胺無水物的多晶型物I。

在本發(fā)明的方法的第一步驟中，啶酰菌胺溶液是通過將啶酰菌胺無水物的多晶型物II溶解于第一有機溶劑來形成的。所述第一溶劑是有機溶劑?？勺鳛榈谝蝗軇┦褂玫暮线m啶酰菌胺溶劑包括醚，優(yōu)選直鏈或環(huán)狀低級醚(具有1到12個碳原子的醚)，更優(yōu)選直鏈或環(huán)狀C₂到C₆醚，如四氫呋喃、甲基醚、甲基乙基-醚或乙基乙基醚；酮，優(yōu)選C₂到C₆酮，如丙酮、丙酮、或丁酮；鹵代烷烴；和它們的混合物。優(yōu)選的鹵代烷烴是單取代或雙取代烷烴。優(yōu)選的烷烴的取代基是氯基部分。鹵代烷烴優(yōu)選低級烷烴(具有1到12個碳原子的烷烴)，更優(yōu)選C₁到C₆的鹵代烷烴，如一氯甲烷或二氯甲烷、一氯乙烷或1,1-二氯乙烷或1,2-二氯乙烷、一氯丙烷或1,1-二氯丙烷或1,2-二氯丙烷或1,3-二氯丙烷。

作為第一溶劑特別優(yōu)選鹵代烷烴，尤其是鹵代C₁到C₂烷烴，更特別是二氯甲烷或1,1-二氯乙烷或1,2-二氯乙烷。作為第一溶劑還優(yōu)選醚，尤其是四氫呋喃。

在容許啶酰菌胺無水物的多晶型物I的完全溶解的條件下，將啶酰菌胺無水物的多晶型物II溶解于一定量的第一溶劑中。步驟a)中的溶解可在任意合適的溫度下進行。如果在步驟a)中使用較高的溫度，則該溫度低于第一溶劑的沸點。任選地，例如根據(jù)使用的溶劑的類型和量，啶酰菌胺無水物的多晶型物II的溶解可通過將溶劑加熱到較高溫度進行，例如20到90℃的溫度，優(yōu)選30到90℃，更優(yōu)選30到80℃，進一步優(yōu)選40到70℃，進一步更優(yōu)選40到65℃的溫度。

第一溶劑中的啶酰菌胺無水物的多晶型物II的溶解可通過攪動進行，優(yōu)選攪拌和/或搖晃。

一旦啶酰菌胺無水物的多晶型物II已經充分溶解于第一溶劑，則在該方法的步驟b)中，加入包括一種或多種低級烷烴的第二溶劑。從這方面看，術語“低級烷烴”是指在標準溫度和壓力條件下為液體、且具有小于或等于12個碳原子的烷烴。低級烷烴可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀。優(yōu)選的低級烷烴是C₄到C₁₀的烷烴，更優(yōu)選C₅到C₉的烷烴。優(yōu)選的低級烷烴的例子是戊烷(尤其正戊烷或異戊烷)、己烷(尤其是正己烷或環(huán)己烷)、庚烷(尤其是正庚烷)、辛烷(尤其是正辛烷)、壬烷(尤其是正壬烷)或它們的混合物。特別優(yōu)選的溶劑是正戊烷、異戊烷、正己烷、環(huán)己烷或它們的混合物。優(yōu)選的溶劑是正己烷和正己烷與另外的低級烷烴的混合物，尤其是一種或多種正戊烷、異戊烷和環(huán)己烷。

低級烷烴與啶酰菌胺溶液的合并優(yōu)選以緩慢的方式進行，如滴加。低級烷烴優(yōu)選在攪動(例如攪拌)下啶酰菌胺溶液結合，來避免低級烷烴溶劑或啶酰菌胺溶液的局部高濃度。低級烷烴可被加入到啶酰菌胺溶液中。更優(yōu)選的是將啶酰菌胺溶液加入到低級烷烴中。

在步驟b)中使用一定量的第二溶劑直至開始固體沉淀，并且優(yōu)選繼續(xù)進行以達到固體從溶液中完全沉淀。

能夠使用任意合適量的第二溶劑，來從溶液產生啶酰菌胺沉淀。優(yōu)選在步驟b)中使用足以使固體啶酰菌胺從溶液中基本上完全沉淀的量的第二溶劑。例如，能夠以與步驟a)中使用的第一溶劑相同的基于重量的量使用第二溶劑。

第二溶劑在-30到30℃的溫度范圍內與步驟a)中制備的溶液合并。

優(yōu)選步驟b)在-20到25℃的溫度范圍內進行，更優(yōu)選-15到20℃，進一步優(yōu)選-15到15℃，進一步更優(yōu)選-15到10℃，特別是-15到5℃。

需要對第一溶劑中的啶酰菌胺無水物的多晶型物II溶液的溫度進行調整以使所述方法的步驟b)的溫度高于或低于步驟a)中得到的溶液的溫度。優(yōu)選所述方法的步驟a)中進行溶解時的溫度高于步驟b)中的溫度，在這種情況下步驟a)中得到的溶液被冷卻。

這可以通過多種方式實現(xiàn)。例如，可根據(jù)需要在步驟b)的過程中調整步驟a)中得到的溶液的溫度，使溫度在約-30到30℃的范圍內。

將步驟a)中產生的啶酰菌胺無水物的多晶型物II的溶液以任意合適的速率冷卻。優(yōu)選步驟b)中的冷卻以約1到20℃/分鐘的速率進行，更優(yōu)選1到10℃/分鐘，進一步優(yōu)選約5到10℃/分鐘。優(yōu)選在攪動溶液時進行冷卻，例如進行攪拌。

在溶液達到步驟b)中希望的溫度后，優(yōu)選將該溫度保持在特定水平上足夠的一段時間，以確保整個冷卻溶液為均勻溫度。

或者，從步驟a)得到溶液可通過以下方式調整到合適的溫度：先對第二溶劑進行冷卻，然后將第二溶劑與所述溶液合并。例如，第二溶劑的溫度可以低于步驟a)所制造的溶液的溫度，從而在向溶液中加入時對溶液進行冷卻。

優(yōu)選根據(jù)需要同時將步驟a)所得到的啶酰菌胺溶液的溫度調整(尤其是冷卻)到步驟b)的約-30到30℃的溫度范圍，并且將第二溶劑的溫度調整為上述范圍。以這種方式，在所述方法的步驟b)中合并時，啶酰菌胺溶液和第二溶劑均在約-30到30℃的溫度范圍內。優(yōu)選合并時啶酰菌胺溶液的溫度和第二溶劑的溫度基本上相同。

在所述方法的步驟b)中從溶液沉淀的固體是啶酰菌胺無水物的多晶型物I。啶酰菌胺無水物的多晶型物I能夠以任意合適的方式進行回收，如通過對溶劑進行一次或多次傾潷、過濾、和/或溶劑的蒸發(fā)。

優(yōu)選對在步驟c)中回收的啶酰菌胺無水物的多晶型物I進行干燥，例如在減壓下，優(yōu)選在真空中。合適的干燥技術是本領域已知的。

在制備啶酰菌胺無水物的多晶型物I的方法中，從多晶型物II到多晶型物I的轉化率可通過使用合適的分析方法且基于兩種多晶型物的理化性質進行監(jiān)測，其中一些在下表1中列出。

表1

無水啶酰菌胺多晶型物I和多晶型物II的物理性質

可以使用任意合適的分析方法。一種合適的分析技術是紅外光譜，其還給出轉化的量化，例如通過特征譜帶的遷移、如C＝O伸縮振動。例如，當無水啶酰菌胺的多晶型物II轉化為多晶型物I時，C＝O伸縮震動從1675cm^-1遷移到1650cm^-1。位于1675cm^-1的譜帶從紅外光譜消失則表示從多晶型物II到多晶型物I的轉化完成。

或者，單晶X-射線衍射可用于監(jiān)測轉化。下表2列出了兩種多晶型物的晶胞參數(shù)。

表2

來自使用單晶衍射計的晶體學研究的晶胞參數(shù)表

符號表示以下含義：

a，b，c＝晶胞的邊緣長度；

α，β，γ＝相應角度；和

Z＝晶胞中的分子數(shù)量。

本發(fā)明的方法具有容易進行且適合用于工業(yè)規(guī)模的優(yōu)點。本發(fā)明的方法還具有可得到減少有毒溶劑的使用從而減少對環(huán)境的危害的優(yōu)點。

通過以下的實施例的方式，僅以說明為目的進一步對本發(fā)明進行描述。

除非另有說明，百分比均以重量計。

實施例

實施例1

將無水啶酰菌胺多晶型物II(200g，0.583mol，1.0當量)與二氯甲烷(1600mL)一起加入反應瓶中。在攪拌下將混合物加熱到30到40℃的溫度，直至啶酰菌胺完全溶解。將得到的溶液冷卻至-15到5℃的溫度并移至滴液漏斗待進一步使用。

將正己烷(800mL)加入到反應瓶中并冷卻至低于室溫，達到-15到5℃的溫度。

從滴液漏斗中將啶酰菌胺溶液滴加至反應瓶，并與正己烷合并?？梢姽腆w逐步從溶液中沉淀。在啶酰菌胺溶液加入完成后，將得到的混合物在-15到5℃溫度下保持1到2小時，之后通過過濾回收固體并在真空中干燥6小時。以收率84％得到白色粉末168g。

使用單晶X-射線衍射和紅外光譜來鑒定固體產品為啶酰菌胺無水物的多晶型物I。

實施例2

將無水啶酰菌胺多晶型物II(200g，0.583mol，1.0當量)與四氫呋喃(THF)(1600mL)一起加入反應瓶中。在攪拌下將混合物加熱到30到66℃的溫度，直至啶酰菌胺完全溶解。將得到的溶液冷卻至-15到5℃的溫度后移至滴液漏斗待進一步使用。

將正己烷(800mL)加入到反應瓶中并冷卻至低于室溫，達到-15到5℃的溫度。

從滴液漏斗中將啶酰菌胺溶液滴加至反應瓶，并與正己烷合并。可見固體逐步從溶液中沉淀。在啶酰菌胺溶液加入完成后，將得到的混合物在-15到5℃溫度下保持1到2小時，之后通過過濾回收固體并在真空中干燥6小時。以收率87％得到白色粉末174g。

使用單晶X-射線衍射和紅外光譜來鑒定固體產品為啶酰菌胺無水物的多晶型物I。