相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/379,800(2010年9月3日提交)、61/386,033(2010年9月24日提交)和61/476,590(2011年4月18日提交)的優(yōu)先權(quán)，將所有這些專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于抑制煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶("NAMPT")的化合物和組合物、它們的合成、應(yīng)用和解毒劑。
背景技術(shù)：
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在細(xì)胞能量代謝和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)(cellular signaling)中起重要作用。在能量代謝中，吡啶環(huán)的化學(xué)性質(zhì)允許NAD在由大量脫氫酶催化的氫化物轉(zhuǎn)移反應(yīng)中容易地接受和給出電子。
用作煙酰胺腺嘌呤核苷酸形成抑制劑的化合物類(包含數(shù)個(gè)亞類)的制備和它們作為抗腫瘤劑的用途已經(jīng)描述在專利申請(qǐng)WO00/50399、W097/48695、W097/48696、W097/48397、WO99/31063、WO99/31060、WO99/31087、WO99/31064、WO00/50399和WO03/80054中。
將這些抑制劑中的一種((E)-N-[4-(l-苯甲?；哙?4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，也被稱為AP0866、FK866、WK175或WK22.175，并且下文稱為FK866[國(guó)際非專有名稱])在文獻(xiàn)中尤其描述為抗癌劑。FK866可用于治療牽涉解除管制的細(xì)胞凋亡的疾病如癌癥。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)證實(shí)，F(xiàn)K866干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(也是已知的，并且下文稱為NAD)生物合成，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞死亡，而且沒有任何DNA損害影響。
另外，F(xiàn)K866((E)-N-[4-(l-苯甲?；哙?4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)在HepG2細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且對(duì)細(xì)胞能量代謝沒有重要影響(Hasmann M,Schemainda I.FK866,a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase,Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis.Cancer Res 2003；63:7436-7442.[PubMed:14612543])。它并非導(dǎo)致立即的細(xì)胞毒性，而是抑制NAMPT并耗盡NAD細(xì)胞，這表明FK866可為針對(duì)依靠煙酰胺合成NAD的癌細(xì)胞的有希望的藥物。NAMPT-FK866復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)表明，化合物結(jié)合在NAMPT的煙酰胺結(jié)合位點(diǎn)處以抑制它的活性。FK866已經(jīng)在鼠腎細(xì)胞癌模型中測(cè)試，并證實(shí)顯示抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移和抗血管生成活性(Drevs J,et al.Antiangiogenic potency of FK866/K22.175,a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis,in murine renal cell carcinoma.Anticancer Res 2003；23:4853-4858.[PubMed:14981935])。
在小鼠乳房癌模型中，F(xiàn)K866也誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)的延遲和腫瘤放射敏感性的增強(qiáng)，并伴有NAD水平、pH和能量狀態(tài)的劑量依賴性降低。在抗腫瘤的l-甲基-3-硝基-l-亞硝基胍鎓(MNNG)誘導(dǎo)的在THP-1和K562白血病細(xì)胞系中的細(xì)胞死亡上也已經(jīng)觀察到FK866的化學(xué)敏化效果(Pogrebniak A,et al.Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor,FK866,in combination with antineoplastic agents.Eur J Med Res 2006；11:313-321.[PubMed:17052966])。
在異種移植物模型中評(píng)價(jià)了GMX1777的效力，并且通過液相色譜法/質(zhì)譜法測(cè)量了GMX1778的藥代動(dòng)力學(xué)特征和它對(duì)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸細(xì)胞水平的影響(Beauparlant P.,et al.Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777.Anticancer Drugs.2009Jun；20(5):346-54)。
GMX1777是GMX1778的水溶性靜脈內(nèi)給藥的前藥，所述GMX1778是Gemin X從LEO Pharma在許可得到的(LEO編號(hào)：分別為EB1627和CHS828)。這些化合物和其它取代的氰基胍具有表1的結(jié)構(gòu)。
表1：
具有確定的藥理效果的取代的氰基胍：
A細(xì)胞毒性的CHS 828；
B鉀通道開放劑吡那地爾(pinacidil)(B1)和Perez-Medrano等所述的12g化合物(B2)；和
C組胺-II受體拮抗劑西咪替丁(cimetidine)(來自Lovborg et al.BMC Research Notes 2009 2:114 doi:10.1186/1756-0500-2-114)。
最近，已經(jīng)將CHS-828識(shí)別為NAMPT抑制劑(Olesen UH,et al.Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD.Biochem Biophys Res Commun 2008；367:799-804.[PubMed:18201551])。CHS-828已經(jīng)證實(shí)，這種化合物有效地抑制寬范圍的腫瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞生長(zhǎng)，盡管CHS-828的這種抑制效果的詳細(xì)機(jī)制仍然未確定(Ravaud A,et al.Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828,a guanidine-containing compound,administered orally as a single dose every 3weeks in solid tumours:an ECSG/EORTC study.Eur J癌癥2005；41:702-707.[PubMed:15763645])。FK866和CHS-828目前均在用于癌癥治療的臨床試驗(yàn)中。
抑制NAMPT的藥物具有眾多用途。
NAMPT表達(dá)的缺乏強(qiáng)烈地影響T和B淋巴細(xì)胞的發(fā)展。通過使用這種蛋白質(zhì)的突變形式和充分表征的藥理抑制劑(FK866)，作者證實(shí)，NAMPT在遺傳毒性應(yīng)激期間調(diào)節(jié)細(xì)胞生存力的能力需要它的酶活性。合起來，這些數(shù)據(jù)證實(shí)，NAMPT參與對(duì)遺傳毒性/氧化性應(yīng)激的細(xì)胞抵抗，并且它可在應(yīng)激情境如發(fā)炎期間賦予免疫系統(tǒng)細(xì)胞生存能力(Rongvaux,A.,et al.The Journal of Immunology,2008,181:4685-4695)。
NAMPT也可對(duì)內(nèi)皮(EC)的高葡萄糖水平、氧化性應(yīng)激和老化具有影響。還認(rèn)為，NAMPT可使得增生性人EC能夠抵抗老化和高葡萄糖的氧化性應(yīng)激，并富有成效地使用多余的葡萄糖支撐復(fù)制壽命和血管生成活性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個(gè)方面提供用于哺乳動(dòng)物中的NAMPT途徑的化合物、組合物、試劑盒和解毒劑，其具有式I化合物及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或者異構(gòu)體：
其中
Ar1為芳基、雜芳基、芳基烷基或者雜芳基烷基，其中所述雜芳基和雜芳基中的每個(gè)的雜原子獨(dú)立地?cái)?shù)目為1、2或者3，并且獨(dú)立地選自N、S或者O，另外其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基中的每個(gè)可任選地獨(dú)立地取代有芳基或者雜芳基或者與芳基或者雜芳基稠合，另外其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基中的任何基團(tuán)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有一個(gè)或者多個(gè)取代基，所述取代基可為相同或者不同的并且獨(dú)立選自氘、鹵素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、烷基、烯基、炔基、烷氧基-、-芳基氧基-、(烷氧基烷基)氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-環(huán)烷基、-雜環(huán)烷基、-芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-S(O)-芳基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基和雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O；
n為0、1、2、3或者4；
Ar2為芳基或者雜芳基，所述芳基和雜芳基中的每個(gè)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有1、2、3或者4個(gè)取代基，所述取代基可為相同的或者不同的并且獨(dú)立選自氘、鹵素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、烷基、烯基、炔基、烷氧基-、-芳基氧基-、(烷氧基烷基)氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-環(huán)烷基、-雜環(huán)烷基、-芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-S(O)-芳基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基和雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O；
X為S、S(O)、S(O)2、O或者C(O)；
R1為環(huán)烷基、-CHzF3-z、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、(芳基)烷基-、(雜芳基)烷基-或者(雜環(huán)烷基)烷基-，(i)其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基和烷基中的每個(gè)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有1、2、3、4或者5個(gè)取代基，所述取代基可為相同的或者不同的并且獨(dú)立選自氘、鹵素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、烷基、烯基、炔基、烷氧基-、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-環(huán)烷基、-雜環(huán)烷基、-芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CF3、-C(O)N(烷基)2、-C(O)烷基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基、亞甲二氧基、雜芳基、芳基烷基-、(雜芳基)烷基-，和(雜環(huán)烷基)烷基-，(ii)另外，其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基，和雜芳基中的每個(gè)可與獨(dú)立選擇的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者環(huán)烷基稠合；以及z為0、1或者2。本發(fā)明的另一方面為式I化合物，其中X＝SO2，并且所述式變成式II：
其中
Ar1為芳基或者雜芳基，其中所述芳基或者雜芳基為未取代的或者取代有一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基：
氘、鹵素、氰基、烷基、羥基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基氧基、-NRaRb、-C(O)N(RaRb)、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-S(O)-芳基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基、-(烷氧基烷基)氧基-、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；Ar2為未取代的芳基或者雜芳基；R1為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或者雜芳基，
(i)其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基中的每個(gè)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有1、2、3、4或者5個(gè)取代基，所述取代基可為相同或者不同的并且獨(dú)立選自：
氘、鹵素、氰基、烷基、氰基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、鹵代烷氧基、芳基氧基、-NRaRb、-CONRaRb、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2-CF3、-C(O)烷基、-NH-C(O)烷基、-NH-C(O)芳基、亞甲二氧基、-(CH2)q環(huán)烷基、-(CH2)q芳基、-(CH2)q雜芳基，和-(CH2)q雜環(huán)烷基，
(ii)另外，其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基中的每個(gè)可為未取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)鹵素、氰基、烷基或者烷氧基取代或者可與獨(dú)立選擇的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者環(huán)烷基稠合；Ra和Rb獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、芳基、烷氧基烷基、-S(O)2烷基和環(huán)烷基或者Ra和Rb可與它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基可含有一個(gè)或者多個(gè)另外的選自N、S或者O的雜原子；R2和R3為H或者氘；m、n、p和q獨(dú)立地為0、1或者2。
本發(fā)明的另一方面提供在需要的受試者(例如，人)中通過抑制NAMPT來治療疾病的方法，所述方法通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或者藥物制劑。
本發(fā)明的另一方面提供通過抑制患者中的NAMPT而治療、預(yù)防、抑制或者消除所述患者中的疾病或者病癥的方法，所述方法通過給藥治療有效量的至少一種本公開的化合物，其中所述疾病或者病癥選自癌癥、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疹病毒、單純皰疹、炎性障礙、腸易激綜合征、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、皮炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、全身性紅斑性狼瘡、多發(fā)性硬化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿爾茨海默病、腦卒中綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腎小球腎炎、代謝綜合征、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎癌、尿道和膀胱癌、頭頸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。
另一優(yōu)選實(shí)施方案是包含本發(fā)明的藥用化合物的藥物制劑，其在給藥于人類后提供腫瘤負(fù)荷和/或轉(zhuǎn)移的減少。所述藥物制劑可通過口服方式或者其它適合的方式給藥。
又一實(shí)施方案是通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或者藥物制劑以在需要的受試者(例如，人類)中治療卵巢癌的方法。
又一實(shí)施方案是通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或者藥物制劑以在需要的受試者(例如，人類)中治療結(jié)腸癌的方法。
又一實(shí)施方案是通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的藥物制劑以在需要的受試者(例如，人類)中治療乳腺癌的方法。在需要的受試者(例如，人類)中通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或者藥物制劑。
又一實(shí)施方案是通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或者藥物制劑以在需要的受試者(例如，人類)中治療白血病的方法。
又一實(shí)施方案是通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或者藥物制劑以在需要的受試者(例如，人類)中在外科切除術(shù)和/或放射療法之前或者之后治療結(jié)腸癌的方法。
又一實(shí)施方案是通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或者藥物制劑，包括治療惡心的輔助治療(包含或者不含地塞米松)，在需要的受試者(例如，人類)中在外科切除術(shù)和/或放射療法之前或者之后治療癌癥的方法。
又一實(shí)施方案是通過向受試者給藥有效量的本發(fā)明的化合物或者藥物制劑，包括使用一種或者多種另外的治療劑或者其藥用鹽的輔助治療，在需要的受試者(例如，人類)中在外科切除術(shù)和/或放射療法之前或者之后治療癌癥的方法。這種另外的治療劑的非限制性實(shí)例包括細(xì)胞毒素劑(例如，但不限于，DNA相互作用劑(諸如順鉑或者多柔比星))；紫杉烷類(例如泰索帝、泰素)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(諸如依托泊苷)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(諸如伊立替康(或CPT-11)、伊立替康注射液(camptostar)，或者托泊替康)；微管蛋白相互作用劑(諸如紫杉醇、多西紫杉醇或者埃坡霉素)；激素劑(諸如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制劑(諸如5-氟尿嘧啶或者5-FU)；抗代謝藥(諸如甲氨蝶呤)；烷化劑(諸如替莫唑胺、環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑(諸如，SARASARTM.(4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,-6]環(huán)庚二烯并[1,2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶-甲酰胺，或者SCH66336)、替吡法尼(或者R115777，來自Janssen Pharmaceuticals)、L778,123(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，來自Merck&Company,Whitehouse Station,N.J.)、BMS 214662(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，來自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals,Princeton,N.J.)；信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如，(來自Astra Zeneca Pharmaceuticals,England)、(EGFR激酶抑制劑)、EGFR抗體(例如，C225)、(C-abl激酶抑制劑，來自Novartis Pharmaceuticals,East Hanover,N.J.)；干擾素，例如(來自Merck&Company)、(來自Merck&Company)；激素治療組合；芳香酶組合產(chǎn)品；阿糖胞苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺和吉西他濱。
其它抗癌(也稱為抗腫瘤)劑包括但不限于烏拉莫司汀(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三亞胺嗪(Triethylenemelamine)、三亞乙基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈佐星(Streptozocin)、達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫代鳥嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟達(dá)拉濱(Fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲酰四氫葉酸(leucovirin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(來自Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals,France)、噴司他丁(Pentostatine)、長(zhǎng)春堿(Vinblastine)、長(zhǎng)春新堿(Vincristine)、長(zhǎng)春地辛(Vindesine)、博來霉素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、柔紅霉素(Daunorubicin)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、伊達(dá)比星(Idarubicin)、光輝霉素(Mithramycin)、脫氧考福霉素(Deoxycoformycin)、絲裂霉素-C(Mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、替尼泊苷(Teniposide)、17α-炔雌醇(17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內(nèi)酯(Testolactone)、醋酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲潑尼龍(Methylprednisolone)、甲睪酮(Methyltestosterone)、潑尼松龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨魯米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、醋酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、羥基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲嘧胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫賽汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、澤瓦林(Zevalin)、三氧二砷(Trisenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine)、卟菲爾鈉(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂質(zhì)體(Liposomal)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖(Melphalan)、曲妥單抗(Trastuzumab)、來曲唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225以及坎帕斯(Campath)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和甲酰四氫葉酸(leucovorin)，包含或者不含5-HT3受體抑制劑(例如，多拉司瓊(dolansetron)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron))，包含或者不含地塞米松(dexamethasone)。
如果配制為固定劑量，那么這種組合產(chǎn)物使用在本申請(qǐng)所述劑量范圍內(nèi)的(或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的)本發(fā)明化合物和在其劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑或者治療。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CDC2抑制劑奧羅莫星(olomucine)在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面與已知細(xì)胞毒素劑協(xié)同作用(J.Cell Sci.,(1995)108,2897)。當(dāng)組合制劑不合適時(shí)，本發(fā)明化合物也可與已知抗癌癥或者細(xì)胞毒素劑順序給藥。在任何聯(lián)合治療中，不限制本發(fā)明的給藥順序；具有所述式的化合物可在已知抗癌癥或者細(xì)胞毒素劑的給藥之前或者之后給藥。例如，周期蛋白依賴激酶抑制劑夫拉平度(flavopiridol)的細(xì)胞毒性活性受到與抗癌劑的給藥順序影響。Cancer Research,(1997)57,3375。這種技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員以及主治醫(yī)師的技術(shù)范圍內(nèi)。
通過給藥流體(諸如水)、髓袢利尿藥、一種或者多種化療劑或者抗腫瘤劑諸如甲酰四氫葉酸和氟尿嘧啶，和輔助化療劑(諸如非格司亭和紅細(xì)胞生成素)，或者前述的任何組合，可擴(kuò)大任何前述方法。
又一實(shí)施方案是通過向受試者給藥本發(fā)明的藥物制劑，向需要的受試者(例如，人類)給藥本發(fā)明化合物的方法。
又一實(shí)施方案是通過混合至少一種本發(fā)明藥用化合物和任選的一種或者多種藥用添加劑或者賦形劑，制備本發(fā)明的藥物制劑的方法。
對(duì)于從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性的藥用載體可為固體或者液體。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、分散顆粒、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉末劑和片劑可包含約5至約95％的活性成分。適合的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或者乳糖。片劑、粉末劑、扁囊劑和膠囊劑可作為適于口服給藥的固體劑型使用。藥用載體的實(shí)例和各種組合物的制備方法可參見A.Gennaro(ed.),Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Edition,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pa。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可作為實(shí)例提及的是用于腸胃外注射的水或者水-丙二醇溶液劑，或者添加增甜劑和不透明劑用于口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適于吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可與藥用載體如惰性壓縮氣體如氮?dú)饨M合。
還包括意圖在即將使用之前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑以用于口服或者腸胃外給藥的固體形式制劑。這種液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可透皮遞送。透皮組合物可采取乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可包含在基質(zhì)或者貯器型的透皮貼劑中，對(duì)于這種目的，其為本領(lǐng)域中常用的。
本發(fā)明化合物也可皮下遞送。
優(yōu)選地，將化合物口服或者靜脈內(nèi)給藥。
優(yōu)選地，所述藥物制劑為單位劑量形式。以此形式，將所述制劑細(xì)分成適合尺寸的單位劑量，含有適當(dāng)?shù)幕钚越M分?jǐn)?shù)量，例如，實(shí)現(xiàn)希望目的的有效量。
根據(jù)具體應(yīng)用，在制劑的單位劑量中的活性化合物數(shù)量可改變或者從約1mg至約1000mg，優(yōu)選從約1mg至約500mg，更優(yōu)選從約1mg至約250mg，更加優(yōu)選從約1mg至約25mg調(diào)節(jié)。
取決于患者的需要和治療的病癥的嚴(yán)重性，可改變使用的實(shí)際劑量。對(duì)于具體情況確定適合的劑量方案在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，可按需要將總?cè)談┝吭诎滋旆珠_并分份給藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥用鹽的給藥量和頻率將根據(jù)主治醫(yī)師的判斷來調(diào)節(jié)，其考慮到諸如患者的年齡、病癥和大小以及治療的癥狀的嚴(yán)重性的因素。對(duì)于口服給藥，通常推薦的日劑量方案可為約1mg/日至約500mg/日，優(yōu)選1mg/日至200mg/日，以2-4份分份劑量。
本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和細(xì)胞拯救劑，所述細(xì)胞拯救劑可選自煙酰胺、煙酸和煙酰胺單核苷酸(NMN)。
定義
當(dāng)在上文和整個(gè)公開中使用時(shí)，除非另有指明，應(yīng)將以下術(shù)語(yǔ)理解為具有以下含義。如果缺少了一個(gè)定義，那么適用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)定義。
"患者"包括人和動(dòng)物。
"哺乳動(dòng)物"是指人和其它哺乳動(dòng)物。
術(shù)語(yǔ)"抑制劑"是指阻斷或以其它方式干擾特定的生物活性的分子如化合物、藥物、酶活化劑或激素。
術(shù)語(yǔ)"有效量"或"治療有效量"是指提供希望的生物結(jié)果的足量的試劑。該結(jié)果可為疾病的征兆、癥狀或原因的減少和/或減輕，或生物系統(tǒng)的任何其它希望的變化。例如，治療用途的"有效量"是組合物的量，所述組合物包含需要提供疾病的臨床上顯著緩解的本申請(qǐng)披露的化合物。在任何個(gè)案中，適當(dāng)?shù)?有效"量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)測(cè)定。因此，表述"有效量"通常是指活性物質(zhì)具有治療效果的量。在本發(fā)明的情況中，活性物質(zhì)是煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)的形成的抑制劑。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"治療(treat)"或"治療(treatment)"與術(shù)語(yǔ)"預(yù)防(prevent)"同義，意在表示疾病發(fā)展的延緩、防止疾病發(fā)展和/或降低將發(fā)展或預(yù)期發(fā)展的該癥狀的嚴(yán)重性。因此，這些術(shù)語(yǔ)包括改善已有的疾病癥狀、預(yù)防另外的癥狀、改善或預(yù)防癥狀的潛在的代謝原因、抑制障礙或疾病，例如，延滯障礙或疾病的發(fā)展、減輕障礙或疾病、導(dǎo)致障礙或疾病退行、減輕疾病或障礙導(dǎo)致的病癥或停止疾病或障礙的癥狀。
"藥學(xué)上可接受"或"藥理上可接受"是指并非在生物學(xué)上或其它方面實(shí)質(zhì)上不希望的物質(zhì)，即，可將所述物質(zhì)給藥于個(gè)體，而不會(huì)導(dǎo)致任何實(shí)質(zhì)上不希望的生物影響或以實(shí)質(zhì)上有害的方式與包含這種物質(zhì)的組合物的任何組分相互作用。示例性鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)"甲磺酸鹽(mesylate)"、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1,1'-亞甲基-二(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。藥用鹽可涉及到包含另一個(gè)分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其它抗衡離子?？购怆x子可為穩(wěn)定母體化合物上的電荷的任何有機(jī)或無機(jī)部分(moiety)。而且，藥用鹽可在它的結(jié)構(gòu)中具有超過一個(gè)帶電原子。多個(gè)帶電原子的情況是藥用鹽的部分可具有多個(gè)抗衡離子。因此，藥用鹽可具有一個(gè)或多個(gè)帶電原子和/或一個(gè)或多個(gè)抗衡離子。
"載體物質(zhì)"或也被稱為"賦形劑"的物質(zhì)包括藥劑學(xué)中的任何常用賦形劑，并應(yīng)基于相容性和希望的劑型的釋放分布性質(zhì)來選擇。示例性載體物質(zhì)包括，例如，粘合劑、助懸劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、稀釋劑等。"藥學(xué)上可相容的載體物質(zhì)"可包括，例如，阿拉伯膠、明膠、膠體二氧化硅、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、糊精-麥芽糖復(fù)合劑、甘油、硅酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂酰乳酸鈉、角叉菜膠、甘油單酯、甘油二酯、預(yù)膠化淀粉等。參見，例如，Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa。1975。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"受試者"包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物類別的任何成員：人、非人靈長(zhǎng)類如黑猩猩，以及其它猿類和猴類；耕作動(dòng)物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動(dòng)物如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥、魚等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物為人。
本申請(qǐng)使用的"烷基"是指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和鏈。代表性飽和烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-l-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-l-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等，以及較長(zhǎng)烷基，例如庚基和辛基等。烷基可為未取代的或取代的。含有3個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷基可為直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。本申請(qǐng)使用的"低級(jí)烷基"是指具有1-6個(gè)碳原子的烷基。
本申請(qǐng)使用的"烯基"包括未支化的或支化的烴鏈，其中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。烯基的雙鍵可與另一不飽和基團(tuán)非共軛或共軛。說明性烯基包括但不限于(C2-C8)烯基，諸如乙烯基(ethylenyl)、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。烯基可為未取代的或取代的。
術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"是指如上定義的烷基，其中所述烷基的至少一個(gè)氫原子被羥基替代。羥基烷基的實(shí)例包括但不限于其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被OH替代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本申請(qǐng)?jiān)谙旅嫱ㄟ^實(shí)施例具體說明的那些羥基烷基。
術(shù)語(yǔ)"氰基烷基"是指如上定義的烷基，其中所述烷基的至少一個(gè)氫原子被氰基(-CN)替代。
本申請(qǐng)使用的"炔基"包括未支化的或支化的烴鏈，其中具有一個(gè)或多個(gè)三鍵。炔基的三鍵可與另一不飽和基團(tuán)非共軛或共軛。適合的炔基包括但不限于(C2-C6)炔基，諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基等。炔基可為未取代的或取代的。
術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"是指如上定義的烷基，其中所述烷基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子替代，優(yōu)選為氟或氯，最優(yōu)選氟。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被CI、F、Br或I原子替代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本申請(qǐng)?jiān)谙旅嫱ㄟ^實(shí)施例具體說明的那些鹵代烷基。優(yōu)選的鹵代烷基包括單氟、二氟或三氟甲基、單氟、二氟或三氟乙基或單氟、二氟或三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。
術(shù)語(yǔ)"三氟甲基"、"磺?；?和"羧基"分別包括CF3、SO2和CO2H。
術(shù)語(yǔ)"羥基"是指OH基團(tuán)。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"包括-O-(烷基)，其中烷基如上面所定義。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"氨基烷基"是指具有一個(gè)或多個(gè)氮原子和一個(gè)或多個(gè)與所述氮原子結(jié)合的如上定義的烷基的基團(tuán)。
"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如本申請(qǐng)所定義。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。適合的芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。其通過烷基與母體部分結(jié)合。
"雜芳基烷基"是指通過烷基部分(上面定義的)與母核連接的本申請(qǐng)所定義的雜芳基部分。適合的雜芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
術(shù)語(yǔ)"二環(huán)雜芳基"是指這樣的結(jié)構(gòu)，即，這種結(jié)構(gòu)的原子排列在兩個(gè)環(huán)中，這兩個(gè)環(huán)用每個(gè)環(huán)公用的至少兩個(gè)原子稠合在一起，并且至少一個(gè)環(huán)為雜芳基環(huán)。二環(huán)雜芳基的非限制性實(shí)例包括包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、S或O的雜原子的二環(huán)雜芳基。二環(huán)雜芳基的示例性實(shí)例包括但不限于：
等。
二環(huán)雜芳基的其它實(shí)例包括但不限于：
這些二環(huán)雜芳基可被取代，如本申請(qǐng)對(duì)于Ar1所定義。
"雜環(huán)基烷基"表示通過烷基部分(上面定義的)與母核連接的本申請(qǐng)定義的雜環(huán)基部分。適合的雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
還應(yīng)注意的是，在本申請(qǐng)的上下文、方案、實(shí)施例和表中具有不飽和價(jià)鍵的任何碳以及雜原子被假定具有足夠數(shù)目的氫原子以滿足價(jià)鍵。
當(dāng)任何變量(例如，芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組分中或者在所述式中出現(xiàn)超過一次時(shí)，它在每次出現(xiàn)時(shí)的定義與它在每次其它出現(xiàn)時(shí)的定義無關(guān)。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意在包括包含指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及直接或者間接地由指定量的指定成分的組合導(dǎo)致的任何產(chǎn)物。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“氘”表示具有奇數(shù)質(zhì)子和中子的氫的穩(wěn)定同位素。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”表示具有至少一個(gè)鹵素的取代基，所述鹵素選自氟、氯、溴和碘。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“氰基”表示具有通過三鍵與氮原子連接的碳原子的取代基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“氨基”表示含有至少一個(gè)氮原子的取代基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“(氨基)烷氧基”表示具有至少一個(gè)氨基和至少一個(gè)烷氧基的取代基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“芳基氧基”表示Ar-O-形式的取代基，其中Ar為本申請(qǐng)定義的芳基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“亞甲二氧基”表示具有結(jié)構(gòu)式-O-CH2-O-的官能團(tuán)，其通過兩個(gè)化學(xué)鍵經(jīng)由氧與分子連接。
本申請(qǐng)使用的“烷氧基烷基”表示-(烷基)-O-(烷基)，其中每個(gè)“烷基”獨(dú)立地為上面定義的烷基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“(烷氧基烷基)氨基”表示具有至少一個(gè)如上定義的烷氧基烷基和至少一個(gè)如上定義的氨基的取代基。
“芳基”表示通過從母體芳族環(huán)系的單一碳原子除去一個(gè)氫原子得到的6-20個(gè)碳原子(C6-C20)的一價(jià)芳族烴基。在示例性結(jié)構(gòu)中將一些芳基表示為“Ar”。芳基包括二環(huán)基團(tuán)，所述二環(huán)基團(tuán)包含與飽和的、部分不飽和的環(huán)，或者芳族碳環(huán)稠合的芳族環(huán)。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯、茚基、茚滿基、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘基等的基團(tuán)。芳基任選地獨(dú)立取代有一個(gè)或者多個(gè)本申請(qǐng)所述的取代基。芳基的示例性實(shí)例包括但不限于苯基、萘和以下部分：
等。
取代的芳基的說明性和非限制性實(shí)例包括：
等。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指單環(huán)的，或者稠合多環(huán)的芳族雜環(huán)基(具有選自碳原子以及氮、氧和硫雜原子的環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu))，每個(gè)環(huán)基具有3-24個(gè)環(huán)原子。雜芳基和取代的雜芳基的示例性實(shí)例包括但不限于以下部分：
等。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指飽和的或者部分飽和的單環(huán)或者稠合或者螺環(huán)的多環(huán)碳環(huán)基，具有3-24或者3-6個(gè)碳原子(每個(gè)環(huán))：例如(C3-C6)-環(huán)烷基。環(huán)烷基的示例性實(shí)例包括但不限于以下部分：
等。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或者“雜環(huán)烷基”是指單環(huán)的，或者稠合或者螺環(huán)多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其為飽和的或者部分飽和的并且每個(gè)環(huán)具有3-24或者5-6個(gè)選自C原子以及N、O和S雜原子的環(huán)原子。雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基的示例性實(shí)例包括但不限于：
等。
本申請(qǐng)使用的數(shù)值范圍意在包括連續(xù)的整數(shù)。例如，表示為"0-4"的范圍包含0、1、2、3和4。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"取代的"是指指定的基團(tuán)或部分?jǐn)y帶一個(gè)或多個(gè)適合的取代基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"未取代的"是指指定的基團(tuán)不攜帶取代基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"任選取代的"是指指定的基團(tuán)為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
當(dāng)示出多官能部分時(shí)，與核的連接點(diǎn)通過線指出。例如，(環(huán)烷基氧基)烷基-是指烷基為與核的連接點(diǎn)，而環(huán)烷基通過氧基與烷基連接。
表述"輔助化療劑"一般是指治療、減輕、緩解或改善化療劑的副作用的試劑。這種試劑包括改變血細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟的試劑。輔助化療劑的實(shí)例包括但不限于非格司亭(filgrastim)和紅細(xì)胞生成素(erythropoietin)。其它的這種輔助化療劑包括抑制與化療劑的給藥相關(guān)的惡心的那些試劑，諸如5-HT3受體抑制劑(例如，多拉司瓊(dolansetron)、格拉司瓊(granisetron)或昂丹司瓊(ondansetron))，包含或不含地塞米松(dexamethasone)。
術(shù)語(yǔ)"化療劑"和"抗癌劑"通常是指處理、預(yù)防、治療(cure)、治愈、減輕、緩解、改變、矯正、改進(jìn)、改善或影響惡性腫瘤和它們的轉(zhuǎn)移的試劑。這種試劑(也稱為"抗癌劑")的實(shí)例包括但不限于潑尼松(prednisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU))、阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺(bicalutamide)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、卡鉑、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、氟他胺(flutamide)、干擾素α(interferon-alpha)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、絲裂霉素(mitomycin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、普利霉素(plicamycin)(MithracinTM)、他莫昔芬(tamoxifen)、噻替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、戊柔比星(valrubicin)、長(zhǎng)春堿(vinvlastin)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)和任何前述試劑的任何組合。隨后描述另外的這種試劑。
"煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶"(也被稱為NAMPT、NMPRT、NMPRTase或NAmPRTase)(國(guó)際命名法：E.C。2.4.2.12)是在從天然前體煙酰胺生物合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中的重要的酶。
必須注意的是，當(dāng)在說明書和所附權(quán)利要求中使用時(shí)，單數(shù)形式"一個(gè)(a)"、"一種(an)"和"所述(the)"包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文清楚地另外指示。
當(dāng)作為治療劑使用時(shí)，可將本申請(qǐng)所述的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)的形成的抑制劑與一種或多種生理學(xué)上可接受的賦形劑一起給藥。生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑是將化合物添加至其中以溶解化合物或以其它方式促進(jìn)化合物的給藥的制劑。
本發(fā)明的劑型可含有一種或多種本發(fā)明化合物的混合物，并且可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外的物質(zhì)作為藥物賦形劑。這種藥物賦形劑包括例如以下：可將穩(wěn)定添加劑結(jié)合至遞送試劑溶液(delivery agent solution)中。對(duì)于一些藥物，這種添加劑的存在促進(jìn)試劑在溶液中的穩(wěn)定性和分散性。穩(wěn)定添加劑的使用濃度可為約0.1-5％(W/V)，優(yōu)選約0.5％(W/V)。穩(wěn)定添加劑的適合的但非限制性的實(shí)例包括阿拉伯樹膠、明膠、甲基纖維素、聚乙二醇、羧酸及其鹽，和聚賴氨酸。優(yōu)選的穩(wěn)定添加劑為阿拉伯樹膠、明膠和甲基纖維素。
酸化劑(乙酸、冰醋酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、稀鹽酸、蘋果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；氣霧噴射劑(丁烷、二氯二氟-甲烷、二氯四氟乙烷、異丁烷、丙烷、三氯一氟甲烷)；空氣置換劑(二氧化碳、氮?dú)?；醇變性劑(苯甲地那銨、甲基異丁基酮、八乙酸蔗糖酯)；堿化劑(濃氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺)；消結(jié)塊劑(見助流劑)；消泡劑(二甲硅油、西甲硅油)；抗微生物防腐劑(苯扎氯銨、苯扎氯銨溶液、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、西吡氯銨、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、脫氫乙酸、羥苯乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉(methylparaben sodium)、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、對(duì)羥苯甲酸丙酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯鈉、苯甲酸鈉、甲醋吡喃酮鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚)；抗氧化劑(抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、二羥基丙硫醇、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚賦形劑)；緩沖劑(乙酸、碳酸銨、磷酸銨、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、檸檬酸鉀、聚偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉溶液、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)；膠囊劑潤(rùn)滑劑(見片劑和膠囊劑潤(rùn)滑劑)；螯合劑(依地酸二鈉、乙二胺四乙酸和鹽、依地酸)；包衣劑(羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白)；著色劑(焦糖、紅著色劑、黃著色劑、黑著色劑或共混物、氧化鐵)；絡(luò)合劑(乙二胺四乙酸和鹽(EDTA)、依地酸、龍膽酸乙醇酰胺、硫酸羥喹啉)；干燥劑(氯化鈣、硫酸鈣、二氧化硅)；乳化和/或增溶劑(阿拉伯膠、膽固醇、二乙醇胺(輔料)、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、單-和二-甘油酯、單乙醇胺(輔料)、油酸(輔料)、油醇(穩(wěn)定劑)、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酯、丙二醇單硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蠟)；助濾劑(粉狀纖維素、精制硅土)；矯味劑和香料(茴香腦、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷腦、水楊酸甲酯、谷氨酸一鈉、橙花油、薄荷、薄荷油、歐薄荷醑、玫瑰花油、濃玫瑰水、麝香草酚、妥盧香脂酊、香草、香草酊、香草醛)；助流劑和/或消結(jié)塊劑(硅酸鈣、硅酸鎂、膠體二氧化硅、滑石)；致濕劑(丙三醇、己二醇、丙二醇、山梨醇)；增塑劑(蓖麻油、二乙酰單酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、單-和二-乙酰化甘油單酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋汀、檸檬酸三乙酯)；聚合物(例如，醋酸纖維素、烷基纖維素、羥基烷基纖維素、丙烯酸類聚合物和共聚物)；溶劑(丙酮、醇、稀乙醇、水合戊烯、苯甲酸芐酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、丙三醇、己二醇、異丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基異丁基酮、礦物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯、丙二醇、芝麻油、注射用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水、凈化水)；吸著劑(粉狀纖維素、炭、精制硅土)；二氧化碳吸著劑(氫氧化鋇石灰、堿石灰)；硬化劑(氫化蓖麻油、十八醇十六醇混合物、鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、硬脂、石蠟、聚乙烯賦形劑、硬脂醇、乳化蠟、白蠟、黃蠟)；助懸和/或增粘劑(阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、單硬脂酸鋁、膨潤(rùn)土、精制皂土、巖漿膨潤(rùn)土、卡波姆934p、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉12、角叉菜膠、微晶纖維素和羥甲基纖維素鈉纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、果膠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚維酮、藻酸丙二醇酯、二氧化硅、膠體二氧化硅、海藻酸鈉、黃蓍膠、漢生膠)；增甜劑(阿司帕坦、葡聚糖結(jié)合劑、右旋糖、賦形劑右旋糖、果糖、甘露醇、糖精、糖精鈣、糖精鈉、山梨醇、溶液山梨醇、蔗糖、可壓縮糖、糖果劑的糖、糖漿劑)；片劑粘合劑(阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、預(yù)膠化淀粉、糖漿劑)；片劑和/或膠囊劑稀釋劑(碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、可壓縮糖、糖果劑的糖)；片劑崩解劑(海藻酸、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉)；片劑和/或膠囊劑潤(rùn)滑劑(硬脂酸鈣、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸鎂、輕質(zhì)礦物油、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、純化硬脂酸、滑石、氫化植物油、硬脂酸鋅)；張度劑(右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化鉀、氯化鈉)；媒介物：矯味和/或增甜的(芳香酏劑、復(fù)方苯甲醛酏劑、等醇酏、薄荷水、山梨醇溶液、糖漿劑、吐魯香脂糖漿)；媒介物：油脂性的(扁桃仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、輕質(zhì)礦物油、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、橄欖油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、角鯊?fù)?；媒介物：固體載體(糖球)；媒介物：無菌的(抑菌性注射用水、抑菌性氯化鈉注射液)；增粘的(見助懸劑)；防水劑(water repelling agent)(環(huán)甲硅油、二甲硅油、西甲硅油)；以及濕潤(rùn)和/或增溶劑(苯扎氯銨、芐索氯銨、西吡氯銨、多庫(kù)酯鈉、壬苯聚醇9、壬苯聚醇10、辛苯聚醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40),氫化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20),十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨醇20、聚山梨醇40、聚山梨醇60、聚山梨醇80、十二烷基硫酸鈉、單月桂酸脫水山梨醇酯、單油酸去水山梨糖醇酯、單棕酸脫水山梨醇酯、單硬脂酸脫水山梨醇酯、泰洛沙泊(tyloxapol))。該列表不是排它性的，相反，僅為可在本發(fā)明的劑型中使用的賦形劑類別和具體賦形劑的代表。
本發(fā)明化合物可形成鹽，該鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。將在本申請(qǐng)中對(duì)本發(fā)明化合物的提及理解為包括對(duì)其鹽的提及，除非另有指明。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"鹽"是指與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)化合物含有堿性部分(諸如，但不限于，吡啶或咪唑)和酸性部分(諸如，但不限于，羧酸)時(shí)，兩性離子("內(nèi)鹽")可形成并包含在本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"鹽"中。優(yōu)選藥用(即，無毒的，生理學(xué)上可接受的)鹽，不過其它鹽也是有用的?；衔锏柠}可例如通過以下方法形成：在介質(zhì)(諸如鹽在其中沉淀的介質(zhì))中或者在含水介質(zhì)中使化合物與一定量的(諸如當(dāng)量的)酸或堿反應(yīng)，然后凍干。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylates))等。另外，通常被認(rèn)為適于從堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸例如在以下文獻(xiàn)中討論：P.Stahl et al,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge et al,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；和The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.，在它們的網(wǎng)站上)。將這些公開內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考。
示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)如二環(huán)己基胺、叔丁胺形成的鹽，和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽?？蓪A性含氮基團(tuán)用試劑如低級(jí)烷基鹵化物(例如，甲基、乙基和丁基氯、甲基、乙基和丁基溴和甲基、乙基和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基氯、癸基、月桂基和硬脂基溴和癸基、月桂基和硬脂基碘)、芳烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴)和其它試劑季銨化。
對(duì)于本發(fā)明的目的，所有這些酸式鹽和堿式鹽意在是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥用鹽，并且所有酸式鹽和堿式鹽被認(rèn)為等同于相應(yīng)的化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可按它們的互變異構(gòu)形式(例如，作為酰胺或亞氨醚)存在。在本申請(qǐng)中將所有這些互變異構(gòu)形式視為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物可含有不對(duì)稱中心或手性中心，并因此以不同的立體異構(gòu)形式存在。預(yù)計(jì)的是，具有披露的化學(xué)式的化合物的所有立體異構(gòu)形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發(fā)明的一部分。另外，本發(fā)明涵蓋所有幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果具有披露的化學(xué)式的化合物包含雙鍵或稠環(huán)，那么順式和反式形式以及混合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
基于物理化學(xué)差別，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如，通過色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶，可將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離成它們的單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可通過以下方法分離：通過與適當(dāng)?shù)男饣衔?例如，手性助劑如手性醇或者莫希爾酰氯(Mosher’s acid chloride))反應(yīng)，將對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體并將各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如，水解)成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。此外，一些本發(fā)明化合物可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，取代的聯(lián)芳基)并將其視為本發(fā)明的一部分。也可通過使用手性HPLC柱分離對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物也可按不同的互變異構(gòu)形式存在，并且所有這種形式包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包含在本發(fā)明中。
如同位置異構(gòu)體(例如，吡啶-4-基和吡啶-3-基)那樣，本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的那些以及前藥的鹽、溶劑化物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可以由于不同取代基上的不對(duì)稱碳而存在的那些異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)形式(即使缺少不對(duì)稱碳也可存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)形式落入本發(fā)明范圍內(nèi)(例如，如果本發(fā)明化合物包含雙鍵或者稠環(huán)，那么順式-和反式-形式及其混合物涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包含在本發(fā)明中。)。本發(fā)明化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體，例如實(shí)質(zhì)上不含其它異構(gòu)體，或者可例如混合為外消旋化合物或者與所有其它立體異構(gòu)體或者其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有S或者R構(gòu)型，如由IUPAC 1974推薦所定義。術(shù)語(yǔ)"鹽"、"溶劑化物"、"酯"、"前藥"等的使用意在相等地應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋化合物或者前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本申請(qǐng)列舉的那些相同，除了以下事實(shí)：一個(gè)或者多個(gè)原子被原子質(zhì)量或者質(zhì)量數(shù)與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或者質(zhì)量數(shù)不同的原子替代?？山Y(jié)合至本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如分別為H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如，用3H和14C標(biāo)記的那些)在化合物和/或底物組織分布測(cè)定中有用。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈円子谥苽浜蜋z測(cè)。此外，用較重同位素如氘(即，H)取代可得到某些得自較大代謝穩(wěn)定性(例如，提高的體內(nèi)半衰期或者降低的劑量要求)的治療優(yōu)勢(shì)，并因此在一些情況中可為優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的具有所披露式的化合物通?？赏ㄟ^遵循與下面在方案中和/或在實(shí)施例中公開的操作相似的操作，用適當(dāng)同位素標(biāo)記的試劑替換非同位素標(biāo)記的試劑制備。
具有所披露式的化合物以及具有所披露式的化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的多晶型形式意在包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明的益處包括口服給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括靜脈內(nèi)給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括腹膜內(nèi)給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括壁內(nèi)給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括肌內(nèi)給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括皮下給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括腫瘤內(nèi)給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括鞘內(nèi)給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括硬膜下給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
本發(fā)明的益處包括眼周給藥最佳量的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶生物合成抑制劑。
基于這些結(jié)果，本發(fā)明對(duì)于患者的新治療策略的設(shè)計(jì)具有重要暗示，所述患者患有癌癥(包括白血病和實(shí)體瘤)、炎性疾病、骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化；腸易激綜合征和本申請(qǐng)公開的或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它病癥。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本申請(qǐng)公開的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及化合物，其為或者可為煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑在制備用于治療、預(yù)防、抑制或者消除腫瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑在制備用于治療、預(yù)防、抑制或者消除癌癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑在制備用于治療、預(yù)防、抑制或者消除癌癥的藥物中的用途，其中所述癌癥選自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、CNS癌癥、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
本發(fā)明還描述了合成本發(fā)明化合物的一種或者多種方法。
本發(fā)明還描述了本發(fā)明化合物的一種或者多種用途。
本發(fā)明還描述了本發(fā)明化合物與輔助劑如與TNF、GCSF或者其它化療劑一起使用的一種或者多種用途。
本發(fā)明還描述了本發(fā)明的藥物組合物的一種或者多種用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及作為煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及作為煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑在制備用于治療炎性疾病如腸易激綜合征或者炎性腸病的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及作為煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑在制備用于治療骨病如骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及作為煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑在制備用于治療心血管系統(tǒng)疾病如動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及作為煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的形成的抑制劑在制備用于治療由升高的NAMPT水平導(dǎo)致的疾病或者病癥的藥物中的用途。
這種疾病或者病癥是選自以下的一種或者多種：癌癥、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疹病毒、單純皰疹、炎性障礙、腸易激綜合征、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、皮炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、全身性紅斑性狼瘡、多發(fā)性硬化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿爾茨海默病、腦卒中綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腎小球腎炎、代謝綜合征、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎癌、尿道和膀胱癌、頭頸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥(CNS)。
本發(fā)明化合物可用于治療增殖性疾病，諸如癌癥、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經(jīng)學(xué)/神經(jīng)變性障礙、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增殖性(例如，眼視網(wǎng)膜病變)、神經(jīng)元、脫發(fā)和心臟血管疾病。
更具體地，所述化合物可用于治療各種癌癥，包括(但不限于)下列：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、頭頸癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；淋巴樣譜系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；髓細(xì)胞樣譜系的造血腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和前髓細(xì)胞性白血?。婚g質(zhì)來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和許旺細(xì)胞瘤；和其它腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色紫頸瘤(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
本發(fā)明化合物可誘導(dǎo)或者抑制細(xì)胞凋亡。
本發(fā)明化合物也可用于化學(xué)預(yù)防癌癥。將化學(xué)預(yù)防定義為通過阻斷開始突變事件，或者通過阻斷已經(jīng)受到損傷的惡變前細(xì)胞的進(jìn)展或者抑制腫瘤再惡化，抑制浸潤(rùn)性癌癥的發(fā)展。
本發(fā)明的另一方面是抑制動(dòng)物中的NAMPT途徑的方法，所述方法包括向有需要的所述動(dòng)物給藥藥用量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的另一方面是包含本發(fā)明化合物的藥物制劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括本發(fā)明的藥物制劑，其中所述藥物制劑在給藥于人類后導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷的降低。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案是藥物制劑，其還包含一種或者多種抗腫瘤劑、化療劑，或者輔助化療劑。
本發(fā)明的藥物制劑還可包含治療有效量的輔助化療劑。
所述輔助化療劑可為改變血細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟的藥物。輔助化療劑的非限制性實(shí)例為非格司亭、聚乙二醇化非格司亭和紅細(xì)胞生成素。
本發(fā)明還涉及治療或者預(yù)防哺乳動(dòng)物中的與細(xì)胞的過度生長(zhǎng)速度相關(guān)的障礙的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的本發(fā)明的藥物制劑。障礙的非限制性實(shí)例包括癌癥或者從惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的另一方面是在患有癌癥或者與異常分裂細(xì)胞相關(guān)的其它障礙的哺乳動(dòng)物中抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂速率的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的本發(fā)明的藥物制劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是在需要的哺乳動(dòng)物中治療腫瘤或者向骨轉(zhuǎn)移的過度生長(zhǎng)導(dǎo)致的骨痛的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的本發(fā)明的藥物制劑。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案是將含有NAMPT-抑制劑的化合物給藥于需要的哺乳動(dòng)物的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥本發(fā)明的藥物制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物為人類。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案是制備藥物制劑的方法，其包括混合至少一種本發(fā)明藥用化合物和任選的一種或者多種藥用賦形劑或者添加劑。
本發(fā)明的一個(gè)方面是藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物與細(xì)胞拯救劑。
本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和選自以下的細(xì)胞拯救劑：煙酰胺、煙酸和煙酰胺單核苷酸(NMN)。
本發(fā)明還涉及合成本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明化合物
本發(fā)明涉及本申請(qǐng)所述的化合物及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或者異構(gòu)體，和包含一種或者多種本申請(qǐng)所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及分子，其用于抑制酶煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)及其藥用鹽或者異構(gòu)體。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供用于哺乳動(dòng)物中的NAMPT途徑的化合物、組合物、試劑盒和解毒劑，其具有式I化合物及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥或者異構(gòu)體：
其中
Ar1為芳基、雜芳基、芳基烷基或者雜芳基烷基，其中所述雜芳基和雜芳基中的每個(gè)的雜原子獨(dú)立地?cái)?shù)目為1、2或者3，并且獨(dú)立地選自N、S或者O，進(jìn)一步地，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基中的每個(gè)可另外獨(dú)立地被芳基或者雜芳基取代或者與芳基或者雜芳基稠合，更進(jìn)一步地，其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基中的任何基團(tuán)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有一個(gè)或者多個(gè)取代基，所述取代基可為相同的或者不同的并且獨(dú)立地選自氘、鹵素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、烷基、烯基、炔基、烷氧基-、-芳基氧基-、(烷氧基烷基)氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-環(huán)烷基、-雜環(huán)烷基、-芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-S(O)-芳基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基和雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O；
n為0、1、2、3或者4；
Ar2為芳基或者雜芳基，所述芳基和雜芳基中的每個(gè)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有1、2、3或者4個(gè)取代基，所述取代基可為相同的或者不同的并且獨(dú)立地選自氘、鹵素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、烷基、烯基、炔基、烷氧基-、-芳基氧基-、(烷氧基烷基)氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-環(huán)烷基、-雜環(huán)烷基、-芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-S(O)-芳基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基和雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O；
X為S、S(O)、S(O)2、O或者C(O)；
R1為環(huán)烷基、-CHzF3-z、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、(芳基)烷基-、(雜芳基)烷基-或者(雜環(huán)烷基)烷基-，(i)其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基和烷基中的每個(gè)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有1、2、3、4或者5個(gè)取代基，所述取代基可為相同的或者不同的并且獨(dú)立地選自氘、鹵素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、烷基、烯基、炔基、烷氧基-、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-環(huán)烷基、-雜環(huán)烷基、-芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CF3、-C(O)N(烷基)2、-C(O)烷基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基、亞甲二氧基、雜芳基、芳基烷基-、(雜芳基)烷基-，和(雜環(huán)烷基)烷基-，(ii)進(jìn)一步地，其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基，和雜芳基中的每個(gè)可另外與獨(dú)立選擇的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者環(huán)烷基稠合；以及z為0、1或者2。
在適用時(shí)，以下實(shí)施方案涉及式I。對(duì)于未明確定義的任何部分，適用前面的定義。而且，在這些實(shí)施方案中的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基部分可獨(dú)立地為未取代的或者任選地如上所述被取代或者任選地如上所述稠合。下面涉及式I的實(shí)施方案中的任何一個(gè)或者多個(gè)可與式I的一個(gè)或者多個(gè)其它實(shí)施方案組合。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為芳基，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為雜芳基，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為(雜芳基)烷基-，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式Id化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為芳基烷基-，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為S。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為S(O)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為S(O2)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為O。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為C(O)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及n為2。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為芳基，以及n、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及z為0。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為芳基，以及n、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及z為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為芳基，以及n、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及z為2。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、X和R1如本申請(qǐng)所定義以及Ar2為芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、X和R1如本申請(qǐng)所定義以及Ar2為雜芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、X和Ar2如本申請(qǐng)所定義以及R1為芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、X和Ar2如本申請(qǐng)所定義以及R1為雜芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、X和Ar2如本申請(qǐng)所定義以及R1為芳基烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、X和Ar2如本申請(qǐng)所定義以及R1為(雜芳基)烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、X和Ar2如本申請(qǐng)所定義以及R1為雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1、n、z、X和Ar2如本申請(qǐng)所定義以及R1為(雜環(huán)烷基)烷基-。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為苯基，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基甲基-，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為咪唑并吡啶基-，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為(咪唑并吡啶基)甲基-，以及n、z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為S(O2)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為咪唑并吡啶基，n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為S(O2)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基甲基，n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為S(O2)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為(咪唑并吡啶基)甲基，n、z、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及X為S(O2)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為咪唑并吡啶基，z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基甲基，z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為(咪唑并吡啶基)甲基-，z、X、Ar2和R1如本申請(qǐng)所定義以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z、X和R1如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為咪唑并吡啶基，z、X和R1如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基甲基，z、X和R1如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為(咪唑并吡啶基)甲基，z、X和R1如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為芳基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為雜芳基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為芳基烷基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為雜芳基烷基-，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為雜環(huán)烷基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為(雜環(huán)烷基)烷基-，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為苯基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為吡啶基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為萘基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為喹啉基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為異喹啉基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為嗎啉基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為嗎啉基烷基，以及n為1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar1為吡啶基，z和X如本申請(qǐng)所定義，Ar2為芳基，R1為氧雜氮雜二環(huán)辛基，以及n為1。
本公開的本發(fā)明包括上面提供的式I化合物的各個(gè)實(shí)施方案的任何組合。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是式II化合物或其藥用鹽，其衍生自式I，其中X為SO2：
其中
Ar1為芳基或者雜芳基，其中所述芳基或者雜芳基為未取代的或者取代有一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基：
氘、鹵素、氰基、烷基、氰基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基氧基、-NRaRb、-C(O)N(RaRb)、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-S(O)-芳基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基、-(烷氧基烷基)氧基-、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基，和雜芳基；
Ar2為未取代的芳基或者雜芳基；
R1為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或者雜芳基，
(i)其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基中的每個(gè)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有1、2、3、4或者5個(gè)取代基，所述取代基可為相同或者不同的并且獨(dú)立選自：
氘、鹵素、氰基、烷基、羥基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、鹵代烷氧基、芳基氧基、-NRaRb、-CONRaRb、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2-CF3、-C(O)烷基、-NH-C(O)烷基、-NH-C(O)芳基、亞甲二氧基、-(CH2)q環(huán)烷基、-(CH2)q芳基、-(CH2)q雜芳基，和-(CH2)q雜環(huán)烷基，
(ii)另外，其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基中的每個(gè)可為未取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)鹵素、氰基、烷基或者烷氧基取代或者可與獨(dú)立選擇的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者環(huán)烷基稠合；
Ra和Rb獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、芳基、烷氧基烷基、-S(O)2烷基和環(huán)烷基或者Ra和Rb可與它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基可含有一個(gè)或者多個(gè)另外的選自N、S或者O的雜原子；
R2和R3為H或者氘；
m、n、p和q獨(dú)立地為0、1或者2。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是式IIA化合物，
其中所述各個(gè)部分如上定義。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案是式IIB化合物：
其中所述各個(gè)部分如上定義。
在式II、IIA和IIB化合物中，各個(gè)部分獨(dú)立選擇。
在適用時(shí)，以下實(shí)施方案涉及式II、IIA和IIB。對(duì)于未明確定義的任何部分，以前述定義為準(zhǔn)。而且，在這些實(shí)施方案中的芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基部分可獨(dú)立地為未取代的或者任選地如上所述被取代或者任選地如上所述稠合。下面涉及式II、IIA和IIB的實(shí)施方案中的任何一個(gè)或者多個(gè)可與式II、IIA和IIB的一個(gè)或者多個(gè)其它實(shí)施方案組合。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar1為芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar1為雜芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar1為未取代的雜芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar1為未取代的吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar1為取代的吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar1為取代有烷基的吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar1為包含1、2或者3個(gè)選自N、S或者O的雜原子的9元或者10元的二環(huán)的雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar2為苯基以及Ar1為咪唑并吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar1為芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIBG的化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar2為芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar2為苯基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及Ar2為雜芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，Ar2為苯基以及Ar1為咪唑并吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為未取代的苯基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為取代有一個(gè)或者多個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氰基烷基、鹵代烷氧基、烷基磺?；?、雜環(huán)烷基、-NH磺?；榛?、-C(O)烷基、-C(O)雜環(huán)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-CO(O)NH環(huán)烷基、-C(O)NH雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和任選被烷基取代的雜芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為未取代或者取代的苯基，Ar2為未取代的芳基以及Ar1為吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為未取代的雜芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為被一個(gè)或者多個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基和-N(RaRb)，其中RaRb如上面定義。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為被一個(gè)或者多個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基和-N(RaRb)，以及Ar2為未取代的芳基以及Ar1為吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為包含1、2或者3個(gè)選自N、S或者O的雜原子的9元或者10元的二環(huán)的雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為9元或者10元的二環(huán)的雜芳基，其中所述雜芳基選自吡啶基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)戊二烯基、吲唑基和8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中所述各部分是獨(dú)立選擇的，以及R1為包含1、2或者3個(gè)選自N、S或者O的雜原子的9元或者10元的二環(huán)的雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O，以及Ar2為未取代的芳基以及Ar1為吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中q＝0。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中m＝0。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中n＝1。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式II、IIA或者IIB化合物，其中p＝0。
本公開的本發(fā)明包括上面提供的式II、IIA和IIB化合物的各個(gè)實(shí)施方案的任何組合。
在另一實(shí)施方案中，通過表2中示出的化合物進(jìn)一步說明本發(fā)明。
表2
實(shí)施例
下面是本發(fā)明某些實(shí)施方案的說明性但是非限制性的實(shí)施例。
在下面的方案和本申請(qǐng)其它地方使用的定義為:
BOP 4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯亞磺酸銨
CDCl3 氘化氯仿
δ 化學(xué)位移(ppm)
DCM 二氯甲烷(dichloromethane或methylene chloride)
DIEA N,N-二異丙基乙基胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亞砜
DMSO-d6 氘化二甲基亞砜
EDCI N1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
GF/F 玻璃微纖維濾器
1H NMR 質(zhì)子核磁共振
HOAc 乙酸
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽
HOBT 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物
HPLC 高效液相色譜
MHz 兆赫
KOAc 乙酸鉀
i-PrOH 異丙醇
LC-MS 液相色譜/質(zhì)譜
(M+1) 質(zhì)量+1
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
MeOH 甲醇
N2 氮?dú)?/p>
NaHCO3 碳酸氫鈉
MgSO4 硫酸鎂
PTLC 制備性薄層色譜
TEA 三乙胺
THF 四氫呋喃
TLC 薄層色譜
實(shí)施例
本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明，不應(yīng)將這些實(shí)施例解釋為將本發(fā)明的范圍或者主旨限制至實(shí)施例中所述的具體操作。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可改變起始物質(zhì)并使用另外的步驟產(chǎn)生本發(fā)明涵蓋的化合物，如以下實(shí)施例所述。在一些情況中，某些反應(yīng)性官能團(tuán)的保護(hù)可為實(shí)現(xiàn)一些上面的轉(zhuǎn)化所必需的。通常，對(duì)于這種保護(hù)基團(tuán)的需要以及連接和除去這種基團(tuán)所需要的條件對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將為明顯的。
制備化合物
本發(fā)明化合物可通過有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的許多方式制備。例如，本發(fā)明化合物可通過下述方法，連同合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法，或者其本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的變化形式來合成。優(yōu)選方法包括但不限于下述的那些方法。本發(fā)明氰基胍(VI)化合物可通過遵循方案1中概述的步驟合成。
方案1
中間體III可通過以下方法得到：在堿如DMAP、DBU的存在下，在溶劑如DMF、DMA中，在-78℃-200℃的溫度，用II處理I。本發(fā)明化合物VI可通過以下方法得到：在堿如DMAP的存在下，在有機(jī)溶劑如吡啶中，在-78℃-200℃的溫度，用IV或者V處理化合物III。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可改變起始物質(zhì)并使用另外的步驟產(chǎn)生本發(fā)明涵蓋的化合物，如以下實(shí)施例所述。除非另有說明，所有試劑和溶劑為標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)級(jí)別并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
這些實(shí)施例說明代表性取代的氰基胍類似物的制備。
實(shí)施例：
制備代表性氰基胍-砜類似物
這些實(shí)施例說明代表性取代的脲-磺酰胺類似物的制備。
實(shí)施例1
2-氰基-1-(4-(苯基磺酰基)芐基)-3-(吡啶-3-基)胍
A：4-(苯基磺?；?芐腈:
將4-氟芐腈(5g，41.3mmol)和苯亞磺酸鈉(7.45g，45.4mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在130℃加熱16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并倒在300g冰上。將沉淀物收集，用水洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03-8.07(m，2H)，7.93-7.97(m，2H)，7.78-7.82(m，2H)，7.60(m7.65，1H)，7.26-7.58(m，2H)
B：(4-[苯基磺?；鵠苯基)甲胺:
將4-(苯基磺?；?芐腈(9.4g，38.64mmol)和蘭尼鎳(500mg)在2N NH3-MeOH(150mL)中的混合物在50psi氫化16小時(shí)。將氮?dú)夤呐萃ㄟ^混合物，然后將其經(jīng)短硅藻土填料濾過，并用甲醇洗滌。將濾液濃縮并用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.85-7.95(m，4H)，7.53-7.68(m，5H)，3.74(s，2H)，1.83(寬單峰，2H)
C：N'-氰基-N-(吡啶-3-基)亞氨代硫代氨基甲酸甲酯:
將3-氨基吡啶(2.0g，21.28mmol)和氰基亞氨代硫代碳酸二甲酯(4.15g，25.2mmol)溶解在DMF(8mL)中并添加DMAP(0.269g，2.13mmol)。將所得的黃色溶液在冰浴中冷卻至0℃，然后在0℃歷時(shí)20分鐘逐份添加氫化鈉(0.88g，36.6mmol)。將混合物用水(10mL)淬滅并用20％MeOH/DCM(5x20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到黃色殘留物。將粗物質(zhì)通過硅膠色譜(2％-5％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，8.61(d，1H)，8.47(t，1H)，7.90(m，1H)，7.45(m，1H)，2.73(s，3H)
LC-MS(ESI)：191.0(M-1).
D：2-氰基-1-(4-(苯基磺?；?芐基)-3-(吡啶-3-基)胍:
向N'-氰基-N-(吡啶-3-基)亞氨代硫代氨基甲酸甲酯(50mg，0.26mmol)和(4-[苯基磺?；鵠苯基)甲胺(81mg，0266mmol)在吡啶(3mL)中的溶液添加TEA(73μL，0.520mmol)和DMAP(3.18mg，0.026mmol)。將所得混合物在60℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮，得到灰白色固體。將粗物質(zhì)通過硅膠色譜(2％MeOH/DCM-6％MeOH/DCM)純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.37(d，1H)，7.90(m，5H)，7.63(m，5H)，7.52(d，2H)，7.36(m，1H)，4.45(d，2H)
LC-MS(ESI)：389.9(M-1).
實(shí)施例2
2-氰基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(4-(苯基磺?；?芐基)胍
A：N'-氰基-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)亞氨代硫代氨基甲酸甲酯:
在100mL圓底燒瓶中添加咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(1g，7.51mmol)、氰基亞氨代硫代碳酸二甲酯(1.318g，9.01mmol)和DMAP(0.092g，0.751mmol)在DMF(體積：10mL)中的溶液，得到黃色溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并逐份添加氫化鈉(0.323g，12.77mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌4小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后用二氯甲烷稀釋并用NH4Cl飽和水溶液洗滌。在分液漏斗中形成大量固體，所以過濾整個(gè)混合物。分離2.25g黃色粉末，通過NMR證實(shí)，其為具有雜質(zhì)的產(chǎn)物。在Biotage上純化固體，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.25(寬單峰，1H)，8.49(d，1H)，7.93(s，1H)，7.52(d，1H)，7.64(s，1H)，7.03(dd，1H)，2.82(s，3H)；
LC-MS(ESI)：232.09(M+1).
B：2-氰基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(4-(苯基磺酰基)芐基)胍:
在50mL圓底燒瓶中，添加(Z)-N'-氰基-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)亞氨代硫代氨基甲酸甲酯(200mg，0.865mmol)、(4-(苯基磺酰基)苯基)甲胺(214mg，0.865mmol)、DMAP(10.56mg，0.086mmol)和TEA(0.241mL，1.730mmol)在吡啶(體積：10mL)中的溶液，然后將混合物加熱至70℃過夜。將反應(yīng)混合物通過LCMS監(jiān)測(cè)，然后減壓濃縮并直接在Biotage上純化，得到281mg產(chǎn)物以及起始的胺(NMR FT00239-29-A)。在Biotage上再次純化物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(寬單峰，1H)，8.46(d，1H)，7.86-8.00(m，6H)，7.56-7.68(m，3H)，7.50(m，3H)，7.33(d，1H)，6.80(dd，1H)，4.44(d，2H)；
LC-MS(ESI)：445.15(M+1).
實(shí)施例3
2-氰基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-3-(4-(苯基磺?；?芐基)胍
A：N'-氰基-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)亞氨代硫代氨基甲酸甲酯:
在50mL圓底燒瓶中，添加咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲胺(500mg，3.40mmol)、氰基亞氨代硫代碳酸二甲酯(621mg，4.25mmol)、DMAP(41.5mg，0.340mmol)和DIEA(1.187mL，6.79mmol)在吡啶(體積：20mL)中的溶液，然后將混合物加熱至60℃。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后冷卻至室溫。然后將二氯甲烷添加至漿液，過濾混合物并用二氯甲烷洗滌，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(寬單峰，1H)，8.47(s，1H)，9.97(s，1H)，7.54(m，2H)，7.19(dd，1H)，4.41(s，2H)，2.61(3H)；
LC-MS(ESI)：246.10(M+1).
B：2-氰基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-3-(4-(苯基磺酰基)芐基)胍:
在50mL圓底燒瓶中，添加(Z)-N'-氰基-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)亞氨代硫代氨基甲酸甲酯(400mg，1.631mmol)、(4-(苯基磺酰基)苯基)甲胺(403mg，1.631mmol)、DMAP(19.92mg，0.163mmol)和三乙胺(0.500mL，3.59mmol)在吡啶(體積：10mL)中的溶液，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?00℃過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷稀釋并過濾。將固體用二氯甲烷洗滌，然后真空干燥，得到319.5mg起始的氰基亞氨酸酯物質(zhì)。母液的LCMS僅顯示痕量產(chǎn)物。采用回收的物質(zhì)并添加1當(dāng)量芐胺、2當(dāng)量三乙胺和催化的DMAP在吡啶中的溶液，并回流過夜。LCMS顯示約50％完成，所以繼續(xù)加熱歷經(jīng)周末，提高完成度。減壓濃縮反應(yīng)混合物并在Biotage上純化，得到262.0mg含有少量雜質(zhì)的產(chǎn)物。用二氯甲烷研磨物質(zhì)并過濾，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，7.84-7.93(m，5H)，7.74(t，1H)，7.54-7.68(m，5H)，7.47(d，1H)，7.38(d，2H)，7.05(d，1H)，4.39(d，2H)，4.30(d，2H)；
LC-MS(ESI)：445.15(M+1).
實(shí)施例4
3-({4-[(3-氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍
A：4-(乙酰氨基甲基)苯亞磺酸鈉:
將4-(乙酰氨基甲基)苯-1-磺酰氯(1.24g，5mmol)添加至Na2SO3(1.89g，15mmol)在水(3.75mL)中的水冷溶液，然后分?jǐn)?shù)小份添加固體NaHCO3(850mg，10mmol)，保持pH輕微堿性。將混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，得到濃稠的白色懸浮液。添加鹽水(2ml)，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌15分鐘。將沉淀物通過過濾收集并真空干燥過夜。將固體粉碎并與125ml MeOH一起攪拌30分鐘，然后將固體濾出，用MeOH(20mL)洗滌。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，1.98(s，3H).
B：(4-(3-氯苯基磺酰基)苯基)甲胺:
將4-(乙酰氨基甲基)苯亞磺酸鈉(23.5mg，0.1mmol)、3-氯苯硼酸(19.5mg，0.125mmol)、乙酸銅(II)(22.7mg，0.125mmol)和TEA(0.063mL，0.45mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物在60℃加熱16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在EtOAc-鹽水之間分配。將有機(jī)層分離并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過PTLC(100％EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，將其與在70％i-PrOH(0.2mL)中的3N HCl(0.36mL，1.08mmol)混合并在100℃加熱5小時(shí)。將混合物濃縮干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300HMz；DMSO-d6)：δ8.04-8.10(m，2H)，8.01(t，1H)，7.91-7.94(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.61-7.69(m，3H)，4.11(b，2H).
C：3-({4-[(3-氯苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍:
在100ml燒瓶中，添加N'-氰基-N-(吡啶-4-基)亞氨代硫代氨基甲酸甲酯(1g，5.2mmol)和(4-(3-氯苯基磺?；?苯基)甲胺三氟乙酸(2.66g，6.76mmol)在50ml吡啶中的溶液，然后添加三乙胺(2.17ml，15.6mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(32mg)。將混合物加熱至60℃保持16小時(shí)。將混合物濃縮并直接通過biotage純化，得到1.224g產(chǎn)物。
1H NMR(300HMz；DMSO-d6)：δ9.63(寬單峰，1H)，8.37(m，3H)，7.96-8.03(m，3H)，7.89-7.98(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.54-7.55(d，2H)，7.17(s，2H)，4.52(d，2H)。
LC-MS：426.18(M+1).
實(shí)施例5
(E)-1-(4-(芐基磺?；?芐基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍
A：N-(4-(芐基磺?；?芐基)乙酰胺:
在N2氣流下，向4-(乙酰氨基甲基)苯亞磺酸鈉(1g，4.25mmol)在水(12mL)中的溶液添加四丁基碘化銨(TBAI)(0.157g，0.425mmol)和(溴甲基)苯(0.742g，4.34mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃保持2小時(shí)。白色固體沉淀出來。LC-MS分析顯示，反應(yīng)完成。將白色固體過濾并用水和乙醚洗滌，然后減壓干燥，得到696mg希望的產(chǎn)物，具有90％HPLC純度。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，2H)，7.33-7.24(d，5H)，7.08(d，2H)，5.94(bs，1H)，4.50(d，2H)，4.29(s，2H)，2.07(s，3H).
LC-MS(ESI)：M+H＝304.12.
B：(4-(芐基磺酰基)苯基)甲胺:
將N-(4-(芐基磺?；?芐基)乙酰胺(300mg，0.989mmol)和3N HCl(11.87ml，35.6mmol)在iPrOH(12mL)中的混合物加熱至100℃。當(dāng)溫度升高時(shí)，渾濁混合物變成澄清溶液。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌16小時(shí)。在混合物冷卻至室溫后，白色固體沉淀出來。將固體過濾并用少量冷水和乙醚洗滌，然后過濾并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44(bs，3H)，7.75(d，2H)，7.66(d，2H)，7.29(m，3H)，7.15(m，2H)，4.69(s，2H)，4.12(s，2H).
LC-MS(ESI)：M+H＝262.11.
C：(E)-1-(4-(芐基磺酰基)芐基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍:
在50mL圓底燒瓶中，添加(Z)-N'-氰基-N-(吡啶-4-基)亞氨代硫代氨基甲酸甲酯(47.6mg，0.248mmol)、(4-(芐基磺?；?苯基)甲胺(65mg，0.249mmol)、DMAP(3.02mg，0.025mmol)和TEA(0.069ml，0.495mmol)在吡啶(10mL)中的溶液，然后將混合物在80℃加熱過夜。通過LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)，然后減壓濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷中并在Biotage上純化，得到標(biāo)題化合物(31.6mg，32％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.41(s，3H)，7.68(d，2H)，7.48(d，2H)，7.26-7.21(m，5H)，7.11(d，2H)，4.64(s，2H)，4.54(d，2H).
LCMS(ESI)：M+H＝406.22.
測(cè)定:
測(cè)定實(shí)施例1
生物化學(xué)抑制測(cè)定
NAMPT蛋白純化
重組His標(biāo)記的NAMPT在大腸桿菌細(xì)胞中產(chǎn)生，經(jīng)Ni柱純化，并經(jīng)尺寸排阻柱通過XTAL Biostructures進(jìn)一步純化。
NAMPT酶反應(yīng)
NAMPT酶反應(yīng)在96孔V型底板中在緩沖劑A(50mM Hepes pH 7.5、50mM NaCl、5mM MgCl2，和1mM THP)中進(jìn)行?；衔锏味ㄔ趩为?dú)的稀釋板中通過在DMSO中連續(xù)稀釋化合物進(jìn)行，制備100X儲(chǔ)液。將含有33nM NAMPT蛋白的緩沖劑A(89μL)添加至含有對(duì)照(例如，DMSO或者空白對(duì)照)的1μL 100X化合物板。將化合物和酶混合物在室溫孵育15分鐘，然后將在緩沖劑A中的10μL 10X底物和輔助因子添加至實(shí)驗(yàn)孔，得到以下最終濃度：1μM NAM、100μM 5-磷酸-D-核糖1-焦磷酸(PRPP)和2.5mM腺苷5′-三磷酸(ATP)。使反應(yīng)在室溫進(jìn)行30分鐘，然后通過添加甲酸和L-胱硫醚的11μL溶液淬滅，得到以下最終濃度：1％甲酸和10μM L-胱硫醚。通過將NMN的連續(xù)稀釋液添加(或不添加)至預(yù)先淬滅的酶和輔助因子混合物，測(cè)定背景和信號(hào)強(qiáng)度。
量化NMN
使用基于質(zhì)譜的測(cè)定來測(cè)量NAMPT反應(yīng)產(chǎn)物(NMN)和內(nèi)部對(duì)照(L-胱硫醚)。使用Biocius Lifesciences的操作，用RapidFire系統(tǒng)檢測(cè)NMN和L-胱硫醚。簡(jiǎn)而言之，將NMN和L-胱硫醚加載至0.1％甲酸中的石墨碳柱，在30％乙腈緩沖液中洗脫，并注射至Sciex 4000質(zhì)譜中。將樣品組分用電噴霧電離離子化并檢測(cè)正離子。NMN的Q1(母離子)和Q3(片段離子)質(zhì)量分別為334.2和123.2。L-胱硫醚的Q1和Q3分別為223.1和134.1。通過以下方法量化和分析片段。
使用下述方法測(cè)定％抑制。
首先，通過用每孔的NMN信號(hào)除以L-胱硫醚信號(hào)，將NMN信號(hào)歸一化至L-胱硫醚信號(hào)。將背景孔的信號(hào)取平均并從試驗(yàn)板減去。然后通過使用下式測(cè)定經(jīng)化合物處理的細(xì)胞的％抑制。
％抑制＝100-100*x/y
其中x表示經(jīng)化合物處理的孔的平均信號(hào)以及y表示經(jīng)DMSO處理的孔的平均信號(hào)。
使用Excel和下式測(cè)定IC50。
IC50＝10^(LOG10(X)+(((50-在化合物濃度1時(shí)的％抑制)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))
其中X表示化合物濃度1，Y表示化合物濃度2，XX表示在化合物濃度1(X)時(shí)的％抑制，以及YY表示在化合物濃度2(Y)時(shí)的％抑制。
本發(fā)明的NAMPT-抑制劑化合物的IC50值低于10μM，優(yōu)選低于1μM，更優(yōu)選低于0.1μM并且最優(yōu)選低于0.01μM。化合物的結(jié)果在下表3中提供。
測(cè)定實(shí)施例2
體外細(xì)胞增殖測(cè)定
在添加和未添加β-煙酰胺單核苷酸(NMN)或者煙酰胺(NAM)的180μL培養(yǎng)基(10％FBS、1％Pen/Strep Amphotecricin B，RPMI-1640)中，將A2780細(xì)胞以1x103個(gè)細(xì)胞/孔接種在96孔板中。在37℃和5％CO2孵育過夜后，在單獨(dú)的稀釋板中，通過在DMSO中連續(xù)稀釋化合物進(jìn)行化合物滴定，制備1000X儲(chǔ)液。然后將化合物在培養(yǎng)基中進(jìn)一步稀釋至10X最終濃度，接著，將20μL每一稀釋液與對(duì)照(例如，DMSO和空白對(duì)照)一起添加至板孔，得到200μL的最終體積。在每孔中的最終DMSO濃度為0.1％。然后將板在5％CO2孵育器中于37℃孵育72小時(shí)。然后使用磺酰羅丹明B(sulforhodamine B，SRB)測(cè)定存活細(xì)胞的數(shù)目。將細(xì)胞在4℃固定1小時(shí)，添加50μL 30％三氯乙酸(TCA)，得到6％TCA的最終濃度。將板用H2O洗滌四次，并干燥至少1小時(shí)，接著，將4％SRB在1％乙酸中的100μL溶液添加至每孔并在室溫孵育至少30分鐘。然后將板用1％乙酸洗滌三次，干燥，并用100μL 10mM Tris-堿溶液處理。然后在微板讀取器(microplate reader)中以570nm的吸光率讀板。在單獨(dú)的板上僅用培養(yǎng)基產(chǎn)生背景。
測(cè)定％抑制的方法
首先，將背景板的信號(hào)取平均，然后將背景從試驗(yàn)板減去。然后通過使用下式測(cè)定經(jīng)化合物處理的細(xì)胞的％抑制：
％抑制＝100-100*x/y
其中x表示經(jīng)化合物處理的細(xì)胞的平均信號(hào)以及y表示經(jīng)DMSO處理的細(xì)胞的平均信號(hào)。
用于測(cè)定IC50值的公式：
IC50＝10^(LOG10(X)+(((50-在化合物濃度1時(shí)的％抑制)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))
其中X表示化合物濃度1，Y表示化合物濃度2，XX表示在化合物濃度1(X)時(shí)的％抑制，以及YY表示在化合物濃度2(Y)時(shí)的％抑制。
細(xì)胞毒性的特異性
NAMPT的抑制可通過添加NAM或者NMN逆轉(zhuǎn)?；衔锏奶禺愋酝ㄟ^細(xì)胞存活測(cè)定在化合物和NAM或者NMN的存在下測(cè)定。使用上面給出的方法測(cè)定百分比抑制。
本發(fā)明的NAMPT-抑制劑化合物的IC50值低于10μM，優(yōu)選低于1μM，更優(yōu)選低于0.1μM并且最優(yōu)選低于0.01μM?；衔锏慕Y(jié)果在下表3中提供。
表3
體內(nèi)異種移植物研究:
將C.B-17-Igh-1b-Prkdcscid小鼠(雌性)在左肋中用5X106 A2780細(xì)胞(NCI)皮下注射。在10-12天后當(dāng)腫瘤尺寸達(dá)到100–200mm3時(shí)，將小鼠隨機(jī)分至每組8只小鼠的治療組(包括媒介物對(duì)照組和參照標(biāo)準(zhǔn)組)中。將化合物配制在60:30:10PEG-400:D5W:乙醇中，并以10ml/kg的劑量體積一日二次口服給藥，持續(xù)5或者10天。用于效力的劑量選自MTD(最高耐受劑量)研究。每隔一天，將小鼠稱重并使用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤。根據(jù)式(長(zhǎng)度x寬度2)/2計(jì)算腫瘤體積。所有動(dòng)物工作由Institutional Animal Care and Use Committee of Biological Resource Centre，Singapore批準(zhǔn)。
結(jié)果：
以下化合物產(chǎn)生腫瘤退行：
3149471 3-({4-[(3-氯苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
3154027 2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[3三氟甲基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]胍；和
3154028 2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]胍。
以下化合物延緩腫瘤生長(zhǎng)：
3143046 2-氰基-1-({4-[(2-乙氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍。
總而言之，本發(fā)明涉及以下方面：
1.式II的化合物及其藥用鹽：
其中
Ar1為芳基或者雜芳基，其中所述芳基或者雜芳基為未取代的或者取代有一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基：
氘、鹵素、氰基、烷基、氰基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基氧基、-NRaRb、-C(O)N(RaRb)、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-S(O)-芳基、-NH-C(O)-烷基、-NH-C(O)-芳基、(烷氧基烷基)氧基-、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基，和雜芳基；
Ar2為未取代的芳基或者雜芳基；
R1為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或者雜芳基，
(i)其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基中的每個(gè)為未取代的或者任選地獨(dú)立取代有1、2、3、4或者5個(gè)取代基，所述取代基可為相同或者不同的并且獨(dú)立選自：
氘、鹵素、氰基、烷基、羥基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、鹵代烷氧基、芳基氧基、-NRaRb、-CONRaRb、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2-CF3、-C(O)烷基、-NH-C(O)烷基、-NH-C(O)芳基、亞甲二氧基、-(CH2)q環(huán)烷基、-(CH2)q芳基、-(CH2)q雜芳基，和-(CH2)q雜環(huán)烷基，
(ii)另外，其中所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基中的每個(gè)可為未取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)鹵素、氰基、烷基或者烷氧基取代或者可與獨(dú)立選擇的芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者環(huán)烷基稠合；
Ra和Rb獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、芳基、烷氧基烷基、-S(O)2烷基和環(huán)烷基或者Ra和Rb可與它們連接的氮原子一起形成5元或者6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基可含有一個(gè)或者多個(gè)另外的選自N、S或者O的雜原子；
R2和R3為H或者氘；
m、n、p和q獨(dú)立地為0、1或者2。
2.式I的化合物，其具有下式IIA：
3.式I的化合物，其具有下式IIB：
4.項(xiàng)1-3中的任一項(xiàng)的化合物，其中所述雜芳基為包含1、2或者3個(gè)選自N、S或者O的雜原子的5元至12元的單環(huán)或者二環(huán)的雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O。
5.項(xiàng)1-4中的任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為雜芳基。
6.項(xiàng)5的化合物，其中Ar1為未取代的吡啶基。
7.項(xiàng)5的化合物，其中Ar1為被烷基取代的吡啶基。
8.項(xiàng)4的化合物，其中Ar1為包含1、2或者3個(gè)選自N、S或者O的雜原子的9元或者10元的二環(huán)雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O。
9.項(xiàng)8的化合物，其中Ar1為咪唑并吡啶基。
10.項(xiàng)1-4中的任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為芳基。
11.項(xiàng)10的化合物，其中Ar1為苯基。
12.項(xiàng)1-11中的任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為芳基。
13.項(xiàng)12的化合物，其中Ar2為苯基。
14.項(xiàng)13的化合物，其中Ar2為：
15.項(xiàng)1-12中的任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為雜芳基。
16.項(xiàng)1-15中的任一項(xiàng)的化合物，其中R1為苯基，所述苯基為未取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氰基烷基、鹵代烷氧基、烷基磺?；㈦s環(huán)烷基、-NH磺酰基烷基、-C(O)烷基、-C(O)雜環(huán)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH環(huán)烷基、-C(O)NH雜環(huán)烷基、芳基和任選被烷基取代的雜芳基。
17.項(xiàng)1-15中的任一項(xiàng)的化合物，其中R1為雜芳基，所述雜芳基為未取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、-N(RaRb)，其中Ra和Rb如項(xiàng)1中所定義。
18.項(xiàng)17的化合物，其中所述雜芳基為包含1、2或者3個(gè)選自N、S或者O的雜原子的5元至13元的單環(huán)或者二環(huán)的雜芳基，條件是環(huán)上的兩個(gè)相鄰的環(huán)雜原子不同時(shí)為S或者不同時(shí)為O。
19.項(xiàng)18的化合物，其中所述雜芳基選自吡啶基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)戊二烯基、吲唑基和8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基。
20.項(xiàng)1-19中的任一項(xiàng)的化合物，其中q為0。
21.項(xiàng)1-20中的任一項(xiàng)的化合物，其中m為0。
22.項(xiàng)1-21中的任一項(xiàng)的化合物，其中n為1。
23.項(xiàng)1-22中的任一項(xiàng)的化合物，其中p為0。
24.化合物，選自：
2-氰基-1-[(4-{[3-(二甲基氨磺?；?苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
(E)-3-({4-[(3-氯苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
1-[(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(乙磺?；?苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
1-[4-(苯磺?；?苯基]-2-氰基-3-(吡啶-3-基甲基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-8-磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-6-磺?；?苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-[(4-{[2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(2-甲基吡啶-3-磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(6-甲基吡啶-3-磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
4-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺?；鵠-N-乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-[(4-{[4-(丙-2-基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
3-({4-[(3-氯苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲磺酰基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙-2-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二氯苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺?；鵠-N-環(huán)戊基苯甲酰胺；
(E)-3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-3-基甲基)胍；
1-{[4-(2H-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-5-磺?；?苯基]甲基}-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[3-氯-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-3-(4-(苯基磺酰基)芐基)胍；
3-{[4-(苯磺酰基)苯基]甲基}-2-氰基-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二甲氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-乙氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺?；鵠-N,N-二乙基-4-氟苯甲酰胺；
2-氰基-1-{[4-(4-甲基吡啶-3-磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺?；鵠-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-1-({4-[(3,5-二氯苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(2,3-二甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-乙酰基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-{[4-(苯基甲烷)磺酰基苯基]甲基}-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氰基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(2-乙氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-氯-3-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-({4-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-1-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(3-氯-5-甲基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
3-{[4-(苯磺?；?苯基]甲基}-2-氰基-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-5-甲氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-({3-[(嗎啉-4-基)羰基]苯基}磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-氯-2-甲氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(3-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(5-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-{[4-(2H-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-4-磺?；?苯基]甲基}-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-({4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}磺酰基)苯基]甲基}胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺?；鵠-5-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-氰基-1-{[4-(1-丙基-1H-吡唑-4-磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(3-氯-4-丙氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(萘-1-磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氰基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(丙烷-1-磺酰氨基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
5-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺?；鵠-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺?；鵠-N-環(huán)丙基苯甲酰胺；
1-({4-[(3-氯-5-甲氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
1-({4-[(4-氯苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-[(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]胍；
3-{[4-(苯磺?；?苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-3-基)胍；
1-({4-[(3-氯-5-氟苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3,4-二氟苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
1-{2-[4-(苯磺?；?苯基]乙基}-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-4-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-3-[(4-{8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-磺酰基}苯基)甲基]-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-苯基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-氟-5-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(5-氟吡啶-3-磺?；?苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(甲氧基甲基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍
1-({4-[(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}甲基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(喹啉-3-磺?；?苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-({4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
3-{[4-(苯磺?；?苯基]甲基}-2-氰基-1-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-3-(吡啶-4-基)-1-{[4-(吡啶-3-磺?；?苯基]甲基}胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
3-氯-5-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺?；鵠-N,N-二乙基苯甲酰胺；
2-氰基-1-[(4-{[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-[(4-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-(吡啶-4-基)-3-[(4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]胍；
2-氰基-1-[(4-{[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-3-(吡啶-4-基)胍；
2-氰基-1-({4-[(4-乙氧基-3-氟苯基)磺酰基]苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
3-[(4-{[2-氰基-3-(吡啶-4-基)氨基甲酰亞氨基氨基]甲基}苯基)磺酰基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺；
2-氰基-1-({4-[(2,4-二甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；
1-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀苯基)甲基]-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；和
2-氰基-1-({4-[(2-甲基苯基)磺?；鵠苯基}甲基)-3-(吡啶-4-基)胍；或它們的藥用鹽。
25.藥物組合物，其包含項(xiàng)1-24中的任一項(xiàng)的化合物和藥用載體。
26.項(xiàng)25的藥物組合物，其還包含化療劑。
27.項(xiàng)26的藥物組合物，其中所述化療劑為DNA損傷劑。
28.項(xiàng)25的藥物組合物，其還包含細(xì)胞拯救劑。
29.項(xiàng)28的藥物組合物，其中所述細(xì)胞拯救劑選自煙酰胺、煙酸和煙酰胺單核苷酸(NMN)。
30.項(xiàng)26的藥物組合物，其中所述化療劑選自：細(xì)胞毒素劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、伊立替康注射液、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、替吡法尼R115777、L778,123、BMS 214662、C225、芳香酶組合產(chǎn)品、阿糖胞苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺制劑、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞胺嗪、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑噴司他丁、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、普卡霉素TM、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲嘧胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤瓦林、三氧二砷、希羅達(dá)、長(zhǎng)春瑞濱、卟菲爾鈉、艾比特思、脂質(zhì)體、噻替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、亞葉酸鈣以及地塞米松、比卡魯胺、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、來曲唑、甲地孕酮、戊柔比星和長(zhǎng)春堿。
31.項(xiàng)1-24中的任一項(xiàng)的化合物或者項(xiàng)25-30中的任一項(xiàng)的藥物組合物，在抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)或者治療哺乳動(dòng)物中的過度增殖性病癥的方法中使用。
32.抑制患者中的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(“NAMPT”)的方法，其通過給藥治療有效量的至少一種項(xiàng)1-24中的任一項(xiàng)的化合物。
33.抑制患者中的NAMPT的方法，其通過給藥治療有效量的至少一種項(xiàng)1-24中的任一項(xiàng)的化合物。
34.通過抑制患者中的NAMPT從而治療、預(yù)防、抑制或者消除所述患者中的疾病或者病癥的方法，其通過給藥治療有效量的項(xiàng)1-23中的至少一種化合物，其中所述疾病或者病癥選自癌癥、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疹病毒、單純皰疹、炎性障礙、腸易激綜合征、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、皮炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、全身性紅斑性狼瘡、多發(fā)性硬化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿爾茨海默病、腦卒中綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腎小球腎炎、代謝綜合征、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腎癌、尿道和膀胱癌、頭頸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。
35.項(xiàng)34的方法，其中所述疾病為癌癥。
36.項(xiàng)35的方法，其中所述癌癥選自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、CNS癌癥、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
37.項(xiàng)1-24中的任一項(xiàng)的化合物或者項(xiàng)25-30中的任一項(xiàng)的藥物組合物用于治療哺乳動(dòng)物中的過度增殖性病癥的用途。
38.項(xiàng)37的用途，用于治療癌癥。
39.項(xiàng)1-24中的任一項(xiàng)的化合物或者項(xiàng)25-30中的任一項(xiàng)的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
40.項(xiàng)38或者39的用途，其中所述癌癥選自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、CNS癌癥、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
盡管協(xié)同上面闡述的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是許多備選方案、改變及其其它變化形式對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將為顯而易見的。所有這種備選方案、改變和變化形式意在落在本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)。