本發(fā)明涉及一化合物的制備方法，具體是抗艾滋藥物奈韋拉平的中間體—3-溴-4-甲基吡啶的制備方法。
背景技術：
奈韋拉平主要用于防治母嬰病毒傳染，是目前使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一。奈韋拉平可以有效抑制HIV逆轉錄酶的活性，并有效減少體內的病毒數(shù)量，恢復人體免疫功能。奈韋拉平與其他的抗艾滋病藥物相比，具有抗病毒作用強，副作用小，生物利用度高，費用低的特點。奈韋拉平分子式為C15H14ON4，化學名為：4-甲基-5,11-二氫-11-環(huán)丙基六氫雙吡啶并[1,4]二氮雜卓-6-酮，是一種白色粉末狀固體。結構式如下：
1991年，Hargrave等[J Med Chem,1991,34(7),2231-2241]描述了奈韋拉平的合成方法，其合成工藝路線如下：
美國專利[US5569760和US20100125137]對上述方法進行了改進，減少了環(huán)丙胺的用量，并選用氫氧化鈉替代氫化鈉。該方法采用2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯煙酰氯為起始原料，具有合成步驟少，合成工藝較成熟的優(yōu)點，是目前工業(yè)化生產奈韋拉平最常用的制備工藝。
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是HIV逆轉錄酶非核苷抑制劑奈韋拉平(Nevirapine)的關鍵中間體，目前文獻報道了其制備方法如下：
1980年，Chapman等[J Chem Soc,Perkin Trans 1,1980,2398-2404]最先描述了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法：
1991年，Hargrave等[J Med Chem,1991,34(7):2231-2241]描述了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法：
但該路線原料不易得，很難應用于工業(yè)化生產。
1993年，Grozinger等[US5200522]描述了采用β-羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺為起始原料的制備路線：
該合成路線的原料較難得到，反應步驟較長，最后選擇性氯化反應，對設備要求高，且收率不理想。
1994年，Nummy等[EP0598396]描述了選用2-氯-3-氨基吡啶作為原料的合成路線：
該路線第一步要求嚴格無水體系，第二步產物較難分離提純，不適合工業(yè)化生產。
1995年，Grozinger等[J Heterocyclic Chem,1995,32(1),259-263]描述了以2-氨基-4-甲基吡啶或2-羥基-4-甲基吡啶為原料制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的工藝路線：
該制備方法具有產率高，原料易得的優(yōu)點，但硝化反應對設備腐蝕性強，對設備要求高，產生大量的廢酸對環(huán)境危害大，且制備過程復雜，因此較難應用于工業(yè)化生產。
1995年，Zhang等[Tetrahedron,1995,51(48):13177-13184]描述了以氰乙酸乙酯和巴豆醛為原料的制備方法：
該路線步驟較多，環(huán)合產率較低，不利于工業(yè)化生產。
1997年，Schenider[US5686618]描述了以2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶為原料兩步制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的工藝路線：
此工藝方法改進了Grozinger等最后用氯氣氯化的方法，但原料不易得，雙氧水危險系數(shù)較高。
2000年，Grozinger[專利WO0043365]描述了以丙酮和丙二腈為原料的制備方法：
該合成方法具有原料易得，反應條件溫和的優(yōu)點，但步驟太長且環(huán)合收率較低導致反應總收率很低，反應需要經過重氮化，危險系數(shù)較高。
同年，Grozinger于專利WO0043365描述了以氰乙酸乙酯和丙酮作為起始原料的制備方法：
此制備路線依然存在環(huán)合收率低，步驟繁瑣的問題。
2006年，徐志遠等[CN1763010]描述了以丙酮和氰基乙酰胺為原料的制備方法：
此制備路線相對較短，且原料易得，反應條件溫和，但總產率仍較低。
2002年，Gupton[WO2002030901]描述了以4,4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈為原料的制備方法：
該制備路線反應條件溫和，制備工藝較簡單，收率較高，是目前工業(yè)化生產較常用的合成路線。但原料丙二腈價格較貴，工藝化成本較大，且該路線產生大量廢酸，污染環(huán)境。
2010年，陳漢庚[研究生論文“奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工藝研究”]描述了以4,4-二甲氧基-2-丁酮和氰基乙酰胺為起始原料的制備方法：
該制備方法對Gupton的工藝路線進行了改進，用氰基乙酰胺代替了丙二腈，縮短了合成步驟，降低了部分成本，但產生的廢酸不利于環(huán)境保護。
2012年，詹靜等[CN102675193]描述了以巴豆醛和氰基乙酰胺為原料的制備方法：
從1994年開始，文獻描述了以S8和MeNO2或N2O5、MeNO2和NaHSO3或N2O5和SO2或三氟乙酸酐、硝酸和焦亞硫酸鈉作為反應試劑，4-甲基吡啶作為原料合成3-硝基-4-甲基吡啶的相關反應。
2001年，Bakke等[J Heterocyclic Chem,2001,38(1):99-104]描述了4-甲基吡啶為原料的制備方法：
Alan R.Katritzky等[Org Biomol Chem,2005,3(3):538-541]報道以三氟乙酸酐、硝酸和焦亞硫酸鈉作為反應試劑合成3-硝基-4-甲基吡啶:
R＝H，2-CH3，3-CH3，4-CH3，3-C2H5，4-C2H5，3-CH3CO，4-CH3CO，2-F，3-Cl，3,4-苯并，4-N(CH3)2，2,4-(CH3)2，3,4-(CH3)2，2,5-(CH3)2。
2007年，黎文海等[CN100999491]描述了以4-甲基吡啶為原料，發(fā)煙硫酸作溶劑和催化劑，經溴代和氨基取代的制備3-氨基-4-甲基吡啶：
2015年，薛誼等[CN104356057]描述了以3-硼酸-4-甲基吡啶制備3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法。在帶機械攪拌燒瓶中，加入27.4g(0.2mol)4-甲基吡啶-3-硼酸，50mL甲醇，128g(1mol)28％氨水，2.9g(0.02mol)氧化亞銅，室溫攪拌2h。抽濾，濾液減壓濃縮，得到固體用乙酸乙酯重結晶，得3-氨基-4-甲基吡啶20.5g，收率95％。
2013年，劉剛[CN102898361]采用了以三氟乙酸酐、硝酸和焦亞硫酸鈉作為反應試劑合成3-硝基-4-甲基吡啶的方法；2015年，劉剛等[中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,46(006):571-573]描述了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成，以98％硝酸作為硝化試劑合成3-硝基-4-甲基吡啶。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明解決的技術問題是提供一種抗艾滋藥物奈韋拉平的中間體—2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法。
為解決本發(fā)明的技術問題，本發(fā)明提供如下技術方案：
本發(fā)明技術方案的是提供了一種如化學結構式I所示的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法；其特征在于4-甲基吡啶經鹵代、氨取代和氯代反應制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，其制備反應如下：
其中，X選擇溴或氯；鹵代反應條件選用Br2/AlCl3/95～105℃，Br2/AlCl3/MBr/110～130℃(M＝Li、Na、K)，Br2/Fe/135～145℃，Cl2/AlCl3，Br2/FeCl3或Br2/SnCl4；
氨代反應條件選用NH3(g)/CuSO4/CH3OH/170～190℃，NH3(aq)/CuSO4/170～190℃或NaNH2；
氯代反應條件選用Cl2/AlCl3或HCl/H2O2/30～50℃。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有如下優(yōu)點：
本發(fā)明的一種抗艾滋藥物奈韋拉平的中間體制備方法是2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備新工藝，收率高。
具體實施方式
以下實施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進一步限定。
實施例1
3-溴-4-甲基吡啶的制備
0.054mol 4-甲基吡啶加到60mL恒壓滴液漏斗；氮氣保護和常溫攪拌下，緩慢滴加到由0.07mol AlCl3和0.01mol溴化鉀組成的混合物中，滴畢，繼續(xù)攪拌1h；改用冷凝裝置，升溫至120℃，滴加0.07mol溴素，約1h滴加完畢；保溫繼續(xù)攪拌26h；反應液冷至室溫，攪拌下將反應液傾倒至碎冰中；加入氫氧化鈉，攪拌溶解；水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，旋蒸回收溶劑；得到的油狀物經柱層析(V石油醚：V乙酸乙酯＝6:1)得到棕黃色油狀5.3g 3-溴-4-甲基吡啶，純度99.9％；收率57％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.31(s、3H、CH3)，7.08(d、J＝4.9Hz、1H、C6H3)，8.29(d、J＝4.9Hz、1H、C6H3)，8.55(s、1H、C6H3)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：22.15、123.50、125.79、146.82、147.91、151.26。
實施例2
3-氨基-4-甲基吡啶的制備
按中國專利[CN100999491]中實施例2描述的方法制備3-氨基-4-甲基吡啶：高壓反應釜中加入300mL甲醇，150g3-溴-4-甲基吡啶，5g硫酸銅，通入氨氣至壓力達到5atm，加熱至160℃，反應8h，冷卻，抽濾，濾液減壓濃縮，得到固體用乙酸乙酯重結晶，得到89g 3-氨基-4-甲基吡啶，收率95％。
實施例3
3-氨基-4-甲基吡啶的制備
按中國專利[CN100999491]中實施例3描述的方法制備3-氨基-4-甲基吡啶：高壓反應釜中加入500mL濃氨水，150g 3-溴-4-甲基吡啶，5g硫酸銅，密閉后加熱至180℃，反應8h，冷卻，用500mL二氯甲烷萃取3次，減壓濃縮，得84g 3-氨基-4-甲基吡啶，收率90％。
實施例4
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備
按中國專利[CN102898361]中實施例1第(4)步描述的方法制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶：先在反應釜中加入21.6g 3-氨基-4-甲基吡啶，在冷水浴中緩慢滴加72mL濃鹽酸，攪拌至澄清后升溫至40℃，30～60min內緩慢滴加30mL 30％雙氧水，控溫反應2h。反應完畢，用45％氫氧化鈉溶液調節(jié)體系pH＝3，用三氯甲烷萃取，干燥，脫溶即可得到粗產物。用石油醚或正己烷重結晶，得到白色或淡黃色針狀晶體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，純度99.0％，產率83.2％，熔點68～69℃。