本發(fā)明涉及用于制造顯示出作為化學(xué)式5所示的香草酸受體-1(VR1或TRPV1(瞬時感受器電位香草酸受體-1(transientreceptorpotentialvanilloid-1))的拮抗劑的功效的衍生物的中間體物質(zhì)的制造方法。
背景技術(shù)：
：：作為對應(yīng)于化學(xué)式5的衍生物的香草酸受體是作為辣椒的辣成分的辣椒素受體(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)。于1997年報告了屬于非選擇性陽離子通道(non-selectivecationchannel)的TRP通道體系(channelfamily)的TRPV1分子克隆(Caterina等，1997，自然(Nature)，389，816-824頁)。這樣的TRPV1被辣椒素、樹膠脂毒素(resiniferatoxin)、熱、酸、大麻素(anandamide)、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物等之類的刺激激活或致敏而在哺乳動物中作為傷害性刺激的整合器(分子整合器，molecularintegrator)而起到重要的作用(Tominaga)。此外，在伴隨嚴(yán)重痛癥的疾病狀態(tài)下，TRPV1蛋白質(zhì)會增加。由內(nèi)源性/外源性(endogenous/exogenous)刺激引起的TRPV1的激活，不僅傳遞傷害性刺激而且在神經(jīng)中使P物質(zhì)(substance-P)、CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽(CalcitoninGene-RelatedPeptide))等神經(jīng)肽(neuropeptide)游離而引起神經(jīng)性炎癥。此外，TRPV1在分布于胃腸道(gastrointestinaltract)的所有區(qū)域的感覺神經(jīng)元中有表達(dá)，在腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)和炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease)等炎癥性疾病中有高表達(dá) (Chan等，2003、Lancet，361，385-391頁；Yiangou等，2001，Lancet，357，1338-1339頁)。TRPV1的激活會引起神經(jīng)肽釋放，已知所述神經(jīng)肽通過刺激感覺神經(jīng)而在胃食管反流病(gastro-esophagealrefluxdisease、GERD)和胃十二指腸潰瘍(stomachduodenalulcer)等胃腸道功能紊亂(gastrointestinaldisorder)發(fā)病中起到?jīng)Q定性作用(HolzerP，2004，Eur.J.Pharmacol.，231-241頁；Geppetti等，2004，Br.J.Pharmacol.，141，1313-1320頁)。TRPV1-表達(dá)傳入神經(jīng)大量分布于氣道粘膜，支氣管過敏反應(yīng)與痛覺過敏的機制非常類似。眾所周知，已知作為針對TRPV1的內(nèi)源性配體(endogenousligand)的質(zhì)子和脂氧合酶(lipoxygenase)生成物是引發(fā)哮喘和慢性阻塞性肺疾病的主要因素(huang等，2002，Curr.Opin.Pharmacol.，235-242頁；Spina等，2002，Curr.Opin.Pharmacol，264-272頁)。TRPV1不僅分布于初級傳入感覺神經(jīng)而且分布于人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(humanepidermalkeratinocytes)(Denda等，2001，Biochem.Biophys.Res.Commun.，291，1250-1250頁；Inoue等，2002，BiochemBiophysResCommun.，291，124-129頁)，此外，傳遞皮膚刺激和瘙癢癥等各種傷害性刺激和痛癥，從而與由神經(jīng)性/非神經(jīng)性因子(neurogenic/non-neurogenicfactors)引起的皮膚刺激等皮膚疾病和損傷的病因論有密切關(guān)聯(lián)。近幾年一直收集關(guān)于TRPV1的其它作用的證據(jù)。TRPV1有可能參與通過感覺性血管活性神經(jīng)肽釋放的血流/血壓調(diào)節(jié)和血漿葡萄糖濃度調(diào)節(jié)或者I型糖尿病的病因(Inoue等，Cir.Res.，2006，99，119-31頁；Razavi等，2006，Cell，127，1123-35頁；Gram等，2007，Eur.J.Neurosci.，25，213-23頁)。此外報道有，TRPV1敲除小鼠與在運動性方面沒有差異的野生型同窩仔相比少見焦慮相關(guān)行為(anxiety-relatedbehavior)(Marsch等，2007，J.Neurosci.，27(4)，832-9頁)。以上述信息為基礎(chǔ)，正在進(jìn)行多種TRPV1拮抗劑的開發(fā)，已經(jīng)公開了開發(fā)中的與TRPV1相關(guān)的一些專利和專利申請(Szallasi等，2007，Nat.Rev.Drug.Discov.，6，357-72頁；Appendino等，2006，藥物化學(xué)進(jìn)展(ProgressinMedicinalChemistry)，44，145-180頁；Rami等，2004，DrugDiscoveryToday；TherapeuticStrategies，1，97-104頁；Correll等，2006，ExpertOpin.Ther.Patents，16，783-795頁；Kyle 等，2006，ExpertOpin.Ther.Patents，16，977-996頁)。另一方面，作為公知的關(guān)于對應(yīng)于化學(xué)式5的衍生物的制造方法，韓國專利公開號第10-2009-0033916號中記載了作為VR-1拮抗劑對應(yīng)于化學(xué)式5的衍生物及其制造方法，具體記載了，制造肉桂?；?cinnamoylacid)后，通過與手性胺(chiralamine)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，來制造對應(yīng)于化學(xué)式5的衍生物的方法。上述方法中作為核心中間體的肉桂?；岬闹圃煨蕦瘜W(xué)式5的制造效率產(chǎn)生影響。此外，由于上述對應(yīng)于化學(xué)式5的中間體即肉桂?；岚拎そY(jié)構(gòu)，因此為了有效制造作為核心中間體的肉桂酰基酸，吡啶中間體制造效率尤為重要。為了制造常規(guī)吡啶中間體，廣泛使用反應(yīng)式1或2所表示的方法，但是該方法存在如下缺點：應(yīng)用于大量生產(chǎn)時，需要長反應(yīng)步驟和使用危險性高的原料。由此，制造效率降低，因非經(jīng)濟的制造方法而難以應(yīng)用于大量生產(chǎn)。此外，雖然報道有改善該方法的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)，但是由于低純度、長反應(yīng)時間和低配置效率，發(fā)生較高的費用，因此不易應(yīng)用于大量生產(chǎn)。于是，本發(fā)明人在吡啶中間體制造中掌握以往技術(shù)的問題并改善這些問題，改善以往技術(shù)的難點即低純度、長反應(yīng)時間和低配置效率，從而完成具有高制造效率和經(jīng)濟性的本發(fā)明。[反應(yīng)式1][反應(yīng)式2]技術(shù)實現(xiàn)要素：本說明書中，提供有效制造為了有效制造如上所述的對應(yīng)于化學(xué)式5的衍生物所需的吡啶中間體的方法。特別是，本說明書中，在這種吡啶中間體的制造中，尋找可應(yīng)用于大量生產(chǎn)且效率高的制造方法。如上所述，為了尋找針對吡啶中間體的效率高的制造方法，利用以往未使用的氮源，在短時間內(nèi)制造高收率和高純度的烯胺，從而提供有效制造吡啶中間體的方法。本說明書中，為了實現(xiàn)如上所述目的，提供如下方法：使用氨基甲酸銨作為氮源，制造烯胺作為中間體化合物，使其在無溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，制造被取代的吡啶中間體。根據(jù)本發(fā)明的一個方案的方法，可以利用至少包括2個步驟的方法，以高收率和短的反應(yīng)時間，制造被取代的吡啶。此外，根據(jù)這種方法，改善了收率，且在無溶劑和無催化劑條件下進(jìn)行反應(yīng)，從而顯示出配置效率非常高的效果。具體實施方式本發(fā)明的一個方案可以涉及通過下述反應(yīng)式3的過程來制造具有化學(xué)式3的結(jié)構(gòu)的化合物的方法。[反應(yīng)式3]本發(fā)明的一個方案可以涉及制造具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其包括：步驟(a)，使具有化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)的化合物與氨基甲酸銨反應(yīng)，制造具有化學(xué)式2的結(jié)構(gòu)的烯胺(enamine)中間體化合物；以及步驟(b)，使具有化學(xué)式2的結(jié)構(gòu)的中間體與具有化學(xué)式3的結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，制造具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的化合物，[化學(xué)式1][化學(xué)式2][化學(xué)式3][化學(xué)式4]上述R1可以為氫；C1-C6烷基；羥基C1-C6烷基；C1-C6鹵代烷基；C2-C6烯基；C2-C6鹵代烯基；被C1-C2烷氧基羰基或苯基取代的乙烯基；C2-C6炔基；C2-C6鹵代炔基；被三甲基硅烷基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基或苯基取代的乙炔基；C3-C6丙二烯基(allenyl)；C3-C6環(huán)烷基；被鹵素取代的C3-C6環(huán)烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6烯氧基；C3-C6炔氧基；C1-C6鹵代烷氧基；C3-C6鹵代烯氧基；氰基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷基亞磺?；?C1-C4烷氧基；C1-C4烷基磺?；?C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基；C1-6烷硫基；C1-C6烷基亞磺?；?；C1-C6烷基磺?；?；C1-C6鹵代烷硫基；C1-C6鹵代烷基亞磺?；?；C1-C6鹵代烷基磺?；籆1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亞磺?；?；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺?；?；芐基-S(O)n1-；C1-C6烷基氨基；C2-C6二烷基氨基；C1-C6烷基氨基磺?；?；二-(C1-C6烷基氨基)磺酰基；芐氧基；芐基；苯基；苯氧基；苯硫基；苯基亞磺酰基；苯基磺?；槐籆1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或硝基取代的含有苯基的基團(tuán)(pheynyl-containinggroups)；OS(O)n2-R21；N(R23)-S(O)n3-R22；氰基；氨基甲?；?；C1-C4烷氧基羰基；甲酰基；鹵素；硫氰基；氨基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C1-C4烷基-S(O)n4-C1-C4烷基；氰基-C1-C4烷基；C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基；C1-C4硫氰基-C1-C4烷基；苯甲酰氧基-C1-C4烷基；C2-C6環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)；C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基；二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4烷基；C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基；甲?；?C1-C4烷基；5-至10-元單環(huán)或稠合二環(huán)環(huán)系，作為所述環(huán)系，可以為芳香族環(huán)或部分飽和環(huán)，可以包含1個至4個選自氮、氧和硫中的雜原子，可以通過C1-C4亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2SO-或-CH2SO2-基與吡啶環(huán)結(jié)合，各環(huán)系可以包含2個以下的氧原子和硫原子，為從被 C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6鹵代烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、巰基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6烯硫基、C3-C6鹵代烯硫基、C3-C6炔硫基、C2-C5烷氧基烷硫基、C3-C5乙酰基烷硫基、C3-C6烷氧基羰基烷硫基、C2-C4氰基烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；1-C6鹵代烷基磺?；被酋；?、C1-C2烷基氨基磺?；?、二-(C1-C2烷基)氨基磺?；?、二-(C1-C4烷基)氨基、鹵素、氰基、硝基、苯基和芐硫基取代的單取代、二取代或三取代型環(huán)系中選擇的一種；上述R2可以為C1-6鹵代烷基；上述R3可以為氫或C1-C6烷基。在本發(fā)明的一個方案中，上述R1可以為氫、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C3-C6環(huán)烷基、被鹵素取代的C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鹵代烯氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺?；⑵S氧基、芐基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；簧鲜鯮2可以為三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基；上述R3可以為氫或C1-C3烷基。在本發(fā)明的一個方案中，上述R1可以為C1-C6烷基，上述R2為三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基，上述R3可以為C1-C3烷基。在本發(fā)明的一個方案中，上述R1可以為正丙基，上述R2可以為三氟甲基，上述R3可以為甲基或乙基。在本發(fā)明的一個方案中，當(dāng)上述R1為正丙基、上述R2為三氟甲基、上述R3為甲基時，可以為具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的甲基2-丙基-6-(三氟 甲基)煙酸酯。具體地說，如果R3為甲基、R1為丙基，則具有化學(xué)式2的結(jié)構(gòu)的化合物可以為甲基丁基乙酸酯。此外，具體地說，當(dāng)上述R2為三氟甲基時，具有化學(xué)式3的結(jié)構(gòu)的化合物可以為4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(a)可以在有機溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。在本發(fā)明的一個方案中，上述有機溶劑可以為選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、己酸、甲苯、苯、二甲苯和乙腈中的一種以上。具體地說，在本發(fā)明的一個方案中，上述有機溶劑可以為甲醇。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(a)是在15～30℃的溫度下將具有化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)的化合物與氨基甲酸銨攪拌30分鐘至90分鐘來進(jìn)行反應(yīng)的步驟。具體地說，上述攪拌溫度可以為10至30℃，具體地為15～25℃，更具體地為25℃。此外，具體地說，上述攪拌時間可以為30分鐘至90分鐘，具體地為50分鐘至70分鐘，更具體地為60分鐘。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(b)中，可以從通過步驟(a)來制造的生成物中去除有機溶劑后，在無溶劑且無催化劑的狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(b)可以為在沒有溶劑和催化劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)來制造具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的化合物的步驟。根據(jù)本發(fā)明的一個方案的方法的特征在于，如上所述，使烯胺參與的反應(yīng)在無溶劑且無催化劑的狀態(tài)下進(jìn)行，由此與添加溶劑或催化劑進(jìn)行反應(yīng)的方法相比顯示出顯著高的收率。例如，對于利用乙酸銨的方法而言，可以過量使用乙酸作為催化劑兼溶劑，在這樣的條件下制造化合物時與本發(fā)明相比收率低。此外，對于作為中間體不生成烯胺而進(jìn)行合成的方法而言，可以使用甲苯作為溶劑，使用三氟乙酸作為催化劑，但這種情況下也與本發(fā)明相比收率低。因此，本發(fā)明的方法通過在無溶劑和無催化劑條件或狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)，顯示出化合物的產(chǎn)率和配置效率顯著高的效果。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(b)是在70～120℃的溫度下將具有化學(xué)式2的結(jié)構(gòu)的烯胺與具有化學(xué)式3的結(jié)構(gòu)的化合物攪拌2小時至4小時來進(jìn)行反應(yīng)的步驟。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(b)的反應(yīng)可以在70～120℃的溫度下攪拌2小時至4小時。具體地說，上述攪拌溫度可以為70～120℃，具體可以為70～110℃、70～100℃、70～90℃、75～85℃或78～82℃，更具體可以為80℃。此外，具體地說，上述攪拌時間可以為2小時至4小時，更具體可以為3小時。在本發(fā)明的一個方案中，上述方法可以是獲得具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的化合物的收率為70％以上的方法。具體地說，上述收率可以為60％以上、65％以上、70％以上、75％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上或99％以上，可以為100％以下、95％以下、90％以下、85％以下、80％以下、75％以下、70％以下或65％以下。在本發(fā)明的一個方案中，步驟(a)中，可以相對于1當(dāng)量的具有化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)的化合物，使0.8-1.2當(dāng)量的氨基甲酸銨反應(yīng)。具體地說，氨基甲酸銨相對于1當(dāng)量的具有化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)的化合物的當(dāng)量，可以為0.1當(dāng)量以上、0.2當(dāng)量以上、0.5當(dāng)量以上、0.8當(dāng)量以上、0.9當(dāng)量以上、1.0當(dāng)量以上、1.05當(dāng)量以上、1.1當(dāng)量以上、1.2當(dāng)量以上、1.3當(dāng)量以上或1.5當(dāng)量以上，且可以為2.0當(dāng)量以下、1.5當(dāng)量以下、1.3當(dāng)量以下、1.2當(dāng)量以下、1.1當(dāng)量以下、1.05當(dāng)量以下、1.0當(dāng)量以下、0.9當(dāng)量以下、0.8當(dāng)量以下、0.5當(dāng)量以下、0.2當(dāng)量以下或0.1當(dāng)量以下。本發(fā)明的一個方案可以涉及利用根據(jù)本發(fā)明的一個方案的方法制造的具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明的一個方案可以涉及包括如下步驟的具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的化合物的制造方法：步驟(1)，將具有化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)的化合物和氨基甲酸銨混合于有機溶劑。在本發(fā)明的一個方案中，上述方法可以在步驟(1)之后進(jìn)一步包括步驟(2)：在室溫(15～25℃)下將混合的溶液攪拌后，為了去除有機溶劑而進(jìn)行減壓蒸餾。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(2)中，攪拌可以實施30分鐘至90分鐘，具體為實施40分鐘至80分鐘，更具體為實施50分鐘至70分鐘，更進(jìn)一步具體為實施55分鐘至65分鐘。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(2)中，減壓蒸餾可以在50℃至70℃、具體在55℃至65℃、更具體在58℃至62℃實施。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(2)中，減壓蒸餾可以在1torr至20torr、具體在5torr至15torr、更具體在8torr至12torr的壓力下實施。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(2)中，減壓蒸餾可以實施10分鐘至60分鐘，具體為實施20分鐘至40分鐘，更具體為實施25分鐘至35分鐘。在本發(fā)明的一個方案中，上述方法可以在步驟(2)之后進(jìn)一步包括步驟(3)：在蒸餾后殘留的具有化學(xué)式2的結(jié)構(gòu)的烯胺中投入具有化學(xué)式3的結(jié)構(gòu)的化合物并進(jìn)行攪拌。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(3)中，攪拌可以在60～100℃、具體在70～90℃、更具體在75～85℃的溫度下實施。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(3)中，攪拌可以實施1～5小時，具體為實施2～4小時，更具體為實施2.5～3.5小時。在本發(fā)明的一個方案中，上述方法可以在步驟(3)之后進(jìn)一步包括步驟(4)：如果攪拌后反應(yīng)結(jié)束，則冷卻至室溫后，進(jìn)一步添加庚烷和鹽酸進(jìn)行混合，從而提取有機層。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(4)中，可以冷卻至15～30℃，具體為冷卻至20～30℃，更具體為冷卻至23～27℃。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(4)中，鹽酸的濃度可以為0.1～3N，具體為0.5～1.5N，更具體為0.8～1.2N。在本發(fā)明的一個方案中，上述方法可以在步驟(4)之后進(jìn)一步包括步驟(5)：將提取的有機層用水和鹽水洗滌后，放入硫酸鎂并攪拌，獲得具有化學(xué)式4的結(jié)構(gòu)的化合物。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(4)中，攪拌可以實施1～20分鐘，具體為實施2～10分鐘，更具體為實施3～7分鐘。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(4)中，可以在攪拌后進(jìn)一步進(jìn)行過濾。具體地說，上述步驟(4)中，過濾可以利用布氏漏斗(Buchnerfunnel)來實施。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(4)中，可以在過濾后進(jìn)一步實施減壓濃縮。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(4)中，減壓濃縮可以在1torr至20torr、具體在5torr至15torr、更具體在8torr至12torr的壓力下實施。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(4)中，減壓濃縮可以在20～60℃、具體在30～50℃、更具體在35～45℃的溫度下實施。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(4)中，減壓濃縮可以實施20～60分鐘，具體為實施30～50分鐘，更具體為實施35～45分鐘。在本發(fā)明的一個方案中，上述步驟(2)中，減壓蒸餾可以用于去除有機溶劑。本說明書中使用的術(shù)語是指本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
：中普通技術(shù)人員可不言自明地認(rèn)識的范圍的術(shù)語，例如被取代的烷基可以是指烷基鏈中一個以上的鍵被并非氫的其它原子或其它化學(xué)式取代的烷基。在本發(fā)明的一個方案中，丁酰乙酸甲酯(methylbutyrylacetate)也被稱為3-氧代己酸甲酯(methyl3-oxocaproate)，其Cas號為30414-54-1，可以指分子量為144.17Da的化合物。在本發(fā)明的一個方案中，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one)的Cas號為17129-06-5，可以指分子量為168.11Da的化合物。在本發(fā)明的一個方案中，氨基甲酸銨(ammoniumcarbamate)的Cas號為1111-78-0，可以指分子量為78.07Da的化合物。在本發(fā)明的一個方案中，甲基2-丙基-6-(三氟甲基)煙酸酯(methyl2-propyl-6-(trifluoromethyl)nicotinate)也可以被命名為2-丙基-6-三氟甲基-煙酸甲酯(2-propyl-6-trifluoromethyl-nicotinicacidmethylester)，其可以在本說明書中與INT-4交互使用，可以指分子量為247.21Da的化合物。以下，舉出實施例和試驗例，更具體地說明本發(fā)明的構(gòu)成和效果。但是，這些實施例和試驗例是為了有助于理解本發(fā)明而僅以示例的目的提供的，本發(fā)明的范疇和范圍并不限于下述例子。[實施例1]利用根據(jù)本發(fā)明的一個方案的方法的甲基2-丙基-6-(三氟甲基)煙酸酯的制造。在500ml圓底燒瓶中，將丁酰乙酸甲酯(22.8g、0.158mol)(AlfaAesar公司)和氨基甲酸銨(13.5g、0.173mol)(Sigma-Aldrich公司)與甲醇200ml混合。將混合的溶液在25℃攪拌60分鐘后，在60℃、10torr減壓蒸餾30分鐘。向蒸餾后殘留的液體(烯胺)中投入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(32g、0.190mol)，在80℃攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至25℃，進(jìn)一步添加庚烷300ml和1N鹽酸300ml并混合后，提取有機層。將提取的有機層用水400ml和飽和鹽水400ml洗滌后，放入硫酸鎂5g攪拌5分鐘，然后用布氏漏斗過濾后，在10torr、40℃下減壓濃縮40分鐘，獲得黃色液體31.2g(80％)。這樣獲得的黃色液體的NMR結(jié)果如下：1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ8.40(d，1H，J＝1.2Hz)，δ7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，3.91(s、3H)，3.08～3.04(m，2H)，1.69～1.65(m，2H)、0.94～0.90(t，3H，J＝1.2Hz)。[比較例1]投入氨氣來代替氨基甲酸銨，除此之外，通過與實施例1同樣的過程，獲得黃色液體3.9g(10％)。[比較例2]投入乙酸銨來代替氨基甲酸銨，除此之外，通過與實施例1同樣的過程，獲得黃色液體7.8g(20％)。[比較例3]不進(jìn)行通過減壓蒸餾來去除甲醇的步驟，除此之外，通過與實施例1同樣的過程，獲得黃色液體5.85g(15％)。[比較例4]在上述實施例1的過程中不生成烯胺，將丁酰乙酸甲酯(1當(dāng)量)和乙酸銨(2當(dāng)量)與乙酸200ml混合，在80℃攪拌3小時。之后，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至25℃，進(jìn)一步添加庚烷300ml和1N鹽酸300ml并混合，然后提取有機層。將提取的有機層用水400ml和飽和鹽水400ml洗滌后，放入硫酸鎂5g并攪拌、過濾后，進(jìn)行減壓濃縮，獲得黃色液體21.06g(54％)。[比較例5]在上述實施例1的過程中，當(dāng)生成烯胺時，將丁酰乙酸甲酯(1當(dāng)量)和氨氣(過量)在甲苯200ml中進(jìn)行混合。之后，不進(jìn)行去除甲苯溶劑的工序而是將混合的溶液在25℃攪拌4小時。之后，與三氟乙酸一起投入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(1.2當(dāng)量)，在80℃進(jìn)一步攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至25℃，進(jìn)一步添加庚烷300ml和1N鹽酸300ml并混合，從而提取有機層。將提取的有機層用水400ml和飽和鹽水400ml洗滌后，放入硫酸鎂5g并攪拌、過濾后，進(jìn)行減壓濃縮，獲得黃色液體16.77g(43％)。將在上述實施例和比較例的過程中制造烯胺時的反應(yīng)時間、氨源的種類以及使用當(dāng)量和甲基2-丙基-6-(三氟甲基)煙酸酯的收率示于下述表1?！颈?】氨源用量(當(dāng)量)制造烯胺時的反應(yīng)時間(hr)生成物的收率(％)實施例1氨基甲酸銨1.05180比較例1氨氣過量110比較例2乙酸銨2120比較例3氨基甲酸銨1.05115比較例4乙酸銨2-54比較例5氨氣過量443根據(jù)上述表1的結(jié)果可以確認(rèn)到，如根據(jù)本發(fā)明的一個方案的方法那樣制造烯胺時，使用氨基甲酸銨的情況下，烯胺的制造反應(yīng)時間最短， 為1小時，生成物的收率也最高。就生成物的收率而言，利用根據(jù)本發(fā)明的一個方案的方法，以80％的收率獲得INT-4，能夠以最高的收率獲得生成物。用同樣的過程進(jìn)行但將氨氣和乙酸銨作為氨源的結(jié)果，生成物的收率顯示為10％和20％，由此可以確認(rèn)到，將本發(fā)明的氨基甲酸銨作為氨源時，顯示出收率顯著上升的效果。如果與根據(jù)本發(fā)明的一個方案的方法中不去除溶劑而進(jìn)行實驗的比較例3的結(jié)果進(jìn)行比較，則與無溶劑條件的本發(fā)明的情況相比，不去除甲醇溶劑的比較例3顯示出生成物的收率很低，為15％。由此可以確認(rèn)到，如本發(fā)明那樣在無溶劑條件下進(jìn)行反應(yīng)時，使生成物的效率顯著上升。此外，比較例4是使用乙酸銨作為氨源且使用乙酸作為催化劑兼溶劑的方法，相當(dāng)于不另行生成烯胺而進(jìn)行一種反應(yīng)的例子。這樣的情況下也可以確認(rèn)到，與在無溶劑和無催化劑條件下以氨基甲酸銨進(jìn)行反應(yīng)的本發(fā)明相比，生成物的收率顯著低。比較例5相當(dāng)于生成烯胺時在甲苯溶劑中使用氨氣、在三氟乙酸催化劑存在下使烯胺再次與4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反應(yīng)的方法，這樣的情況下也可以確認(rèn)到，與在無溶劑和無催化劑條件下以氨基甲酸銨進(jìn)行反應(yīng)的本發(fā)明相比，生成物的收率顯著低。此外，關(guān)于烯胺的生成時間，根據(jù)本發(fā)明的方法以顯著縮短的時間生成烯胺而更加經(jīng)濟。因此，就根據(jù)本發(fā)明的方法而言，即使在無催化劑和溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，INT-4的生成收率也顯著高于其它比較例，由此能夠以經(jīng)濟且有效的方法制造高純度的INT-4。此外，使用氨基甲酸銨作為氨源的情況與其它氨源相比，制造甲基2-丙基-6-(三氟甲基)煙酸酯等吡啶中間體時，顯示出使其時間和收率顯著上升的效果，由此能夠更經(jīng)濟地合成化合物。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3