一種6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間 體以及有機(jī)合成，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面，其具有很大的應(yīng)用價(jià)值。
[0003] 該化合物剛被公開不久，因此其制備方法較少。而且現(xiàn)有技術(shù)中制備該化合物的 方法，原料價(jià)格高、操作繁瑣、反應(yīng)不易控制、產(chǎn)率低且不易提純。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了彌補(bǔ)以上不足，本發(fā)明提供了一種成本低、易于操作、易于控制、易于提純且 產(chǎn)品純度高、收率高的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，具體步驟為： 1) 以2-氨基煙酸和N-碘代丁二酰亞胺為原料制備2-氨基-5-碘煙酸； 2) 2-氨基-5-碘煙酸與氯乙醛反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，冷卻得6-碘咪唑并[1，2-a]吡 啶-8-甲酸·鹽酸鹽粗品； 3) 向所述6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸·鹽酸鹽粗品中加入堿，再滴加酸，調(diào)節(jié) pH為3~6，得6_鵬味挫并[1，2_a]吡啶_8_甲酸粗品； 4) 提純。
[0006] 作為優(yōu)選，步驟1)中，2-氨基煙酸與N-碘代丁二酰亞胺的摩爾比為 1:1.05~1:1.3。該比例范圍內(nèi)，反應(yīng)產(chǎn)率高。
[0007] 作為優(yōu)選，2-氨基煙酸和N-碘代丁二酰亞胺在有機(jī)溶劑中，于_8~35°C下反應(yīng) 3~15 h。在該條件下，反應(yīng)比較溫和，易于控制。
[0008] 作為優(yōu)選，2-氨基煙酸和N-碘代丁二酰亞胺在有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，先于 室溫下反應(yīng)3-8min，然后于-8~35°C下反應(yīng)3~15 h。有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)原料后，加入少量 水(或者直接使用有機(jī)溶劑和水作為混合溶劑溶解原料)，先于室溫下反應(yīng)3-8min，可以極 大的增加收率。
[0009] 作為優(yōu)選方案，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和 N，N-二甲基乙酰胺中的至少一種。根據(jù)反應(yīng)原理及試驗(yàn)結(jié)果可知，在這幾種溶劑中反應(yīng)速 度快、收率高，且后處理方便。
[0010] 作為優(yōu)選，步驟2)中，2-氨基-5-碘煙酸與氯乙醛的摩爾比為1:1~1:1. 3,氯乙醛 為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%~50%的氯乙醛水溶液。該反應(yīng)條件可增加收率。
[0011] 進(jìn)一步的，所述2-氨基-5-碘煙酸與氯乙醛水溶液于30~130°C下反應(yīng)3~15 h。 該反應(yīng)條件可以保證兩者充分反應(yīng)，增加收率。
[0012] 作為優(yōu)選，步驟2)中，所述冷卻具體為：先冷卻至室溫，然后在-2~-6°C下冷卻3-6 h。在-2~-6°C下冷卻，便于6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸·鹽酸鹽粗品充分析出，增 加收率。
[0013] 作為優(yōu)選，步驟3)中，所述堿為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉的飽和水溶 液；所述酸為濃鹽酸，濃鹽酸酸滴加完畢后，靜置5-8 h，抽濾、洗滌，得6-碘咪唑并[1，2-a] 吡啶-8-甲酸粗品。
[0014] 作為優(yōu)選，步驟4)中以水和乙醇的混合液為溶劑重結(jié)晶提純，其中水和乙醇的體 積比為1:2~2:1。重結(jié)晶方式提純，操作方便且產(chǎn)品純度高，水和乙醇體積比為1:2~2:1的 混合液作為溶劑，所得產(chǎn)物純度最高，且產(chǎn)品損失最少。
[0015] 本發(fā)明制備方法所涉及的反應(yīng)方程式如下： 本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明首先以2-氨基煙酸和N-碘代丁二酰亞胺為原料制備2-氨基-5-碘煙酸；所得 2-氨基-5_碘煙酸無(wú)需提純，直接可與氯乙酸的水溶液反應(yīng)制得廣品；收率最尚達(dá)90. 2%。 本發(fā)明方法反應(yīng)原料便宜易得，成本低；反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制；后處理簡(jiǎn)單， 易于提純，產(chǎn)品純度高，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1 2_ 氨基煙酸（20.7g，150mmol)與 N-碘代丁二酰亞胺（NIS) (35.448，157.5臟〇1)用乙 酸乙酯作溶劑，在零下5-10°C下反應(yīng)6小時(shí)，制得2-氨基-5-碘煙酸；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的 溶劑，加入165mmol (32. 38g)40%的氯乙醛水溶液，40°C反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫， 然后放入冰箱中繼續(xù)降溫4小時(shí)，冷抽濾得粗品。用飽和的碳酸氫鉀水溶液溶解粗品，然后 滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值至3-6,滴加過(guò)程中有棉絮狀物產(chǎn)生，滴加完畢后靜置6小時(shí)，抽濾， 洗滌得粗品。用水和乙醇1:1進(jìn)行重結(jié)晶得純品27. 30g，產(chǎn)率63. 2%，熔點(diǎn)：110. 5-112. 0°C， 核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. OHz, 1H)。
[0017] 實(shí)施例2 2-氨基煙酸（27.6g，200mmol)與 N-碘代丁二酰亞胺（NIS) (49.50g，220mmol)用乙 醇作溶劑，在零下8°C下反應(yīng)3小時(shí)，制得2-氨基-5-碘煙酸；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的溶劑乙 醇，加入230mmol (45. 14g) 40%的氯乙醛水溶液，50°C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，然后 放入冰箱中繼續(xù)降溫4小時(shí)，冷抽濾得粗品。用飽和的碳酸鉀水溶液溶解粗品，然后滴加濃 鹽酸，調(diào)節(jié)PH值至3-6,滴加過(guò)程中有棉絮狀物產(chǎn)生，滴加完畢后靜置6小時(shí)，抽濾，洗滌得 粗品。用水和乙醇1:1. 5進(jìn)行重結(jié)晶得純品51. 77g，產(chǎn)率81. 7%，熔點(diǎn)：110. 5-112. (TC，核 磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0018] 實(shí)施例3 2-氨基煙酸（27.6g，200mmol)與 N-碘代丁二酰亞胺（NIS) (51.75g，230mmol)用 N，N-二甲基甲酰胺作溶劑，在零下35°C下反應(yīng)10小時(shí)，制得2-氨基-5-碘煙酸；旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去多余的溶劑，加入240mmol (47. IOg) 40%的氯乙醛水溶液，60°C反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束，冷至室溫，然后放入冰箱中繼續(xù)降溫4小時(shí)，冷抽濾得粗品。用飽和的碳酸氫鈉水溶液 溶解粗品，然后滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值至3-6,滴加過(guò)程中有棉絮狀物產(chǎn)生，滴加完畢后靜 置6小時(shí)，抽濾，洗滌得粗品。用水和乙醇2:1進(jìn)行重結(jié)晶得純品55. llg，產(chǎn)率83. 2%，熔點(diǎn)： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0019] 實(shí)施例4 2-氨基煙酸（27.6g，200mmol)與 N-碘代丁二酰亞胺（NIS) (54.00g，240mmol)用乙腈 作溶劑，在零下15°C下反應(yīng)7小時(shí)，制得2-氨基-5-碘煙酸；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的溶劑乙 醇，加入250mmol (49. 06g)40%的氯乙醛水溶液，70°C反應(yīng)11小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，然 后放入冰箱中繼續(xù)降溫4小時(shí)，冷抽濾得粗品。用飽和的碳酸鈉水溶液溶解粗品，然后滴加 濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值至3-6,滴加過(guò)程中有棉絮狀物產(chǎn)生，滴加完畢后靜置6小時(shí)，抽濾，洗滌 得粗品。用水和乙醇1.5:1進(jìn)行重結(jié)晶得純品52. 25g，產(chǎn)率75. 6 %，熔點(diǎn)：110. 5-112. (TC， 核磁共振分析