專利名稱：甲狀腺受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新化合物，其是甲狀腺受體(thyroid receptor, TR)配體并且優(yōu)選地對甲狀腺激素受體β具有選擇性，所述通式(I)的新化合物包括其互變異構(gòu)形式、其異構(gòu)體(包括其立體異構(gòu)體和區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer))、其可藥用鹽、其多晶形式以及其合成中所涉及的新中間體。此外，本發(fā)明涉及制備這些化合物、其互變異構(gòu)形式、其合成中所涉及的新中間體、其可藥用鹽的方法，還涉及使用這些化合物的方法以及含有它們的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.通式⑴的化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中&選自線性或有支鏈的(C1-C6)烷基、苯基、苯甲?；⑵S基、羧酰胺或磺酰胺基團(tuán)，這些基團(tuán)的每一個(gè)進(jìn)一步被合適的取代基取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R8表示(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述芳基選自苯基、萘基、四氫萘基、茚滿、聯(lián)苯基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述雜芳基基團(tuán)選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 P惡唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異#惡唑基7惡二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜二氫吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮雜喹唑啉基、批啶并呋喃基、批啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、批唑基、喹唑啉基、噠嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、 吩·ρ惡嗪基、苯并ρ惡唑基、苯并噻唑基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中在烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳基或環(huán)烷基上的所述取代基選自羥基、鹵素、氰基、選自以下的任選取代的基團(tuán)=(C1-C6)烷基、鹵代烷基、烷氧基、氧代、芳基、芳氧基、芳烷基、酰基、烷硫基、硫代烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)&上存在取代基時(shí)，其選自鹵素、羥基、氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其選自2-(((3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((4-(3-(仲丁基)-4-羥基苯氧基)-3，5-二氯苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3,5-二氯-4-((6-羥基-[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3-芐基-4-羥基苯氧基)-3，5-二氯苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸； 2-(((3,5-二溴-4-((6-羥基-[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3-芐基-4-羥基苯氧基)-3，5-二溴苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸； 2-(((3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3,5-二溴-4-((6-羥基-[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丁酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；2-(( (3-芐基-4-羥基苯氧基)-3，5-二溴苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(( (3-芐基-4-羥基苯氧基)-3，5-二溴苯亞甲基)氨基)氧基)丁酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)-2-苯基乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丁酸； 2-(((3,5-二溴-4-((6-羥基-[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸；2-(((3,5-二溴-4-((6-羥基-[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丁酸；2- (((4- (3-芐基-4-羥基苯氧基)-3，5- 二溴苯亞甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸； 2-(((4-(3-(仲丁基)-4-羥基苯氧基)-3，5-二氯苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(叔丁基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3,5-二溴-4-(3-乙基-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲酰基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-溴苯甲?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙2-(((3，5-二溴-4-(3-((4-溴苯基)(羥基)甲基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-((3-氯苯基)(羥基)甲基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-((3-氯苯基)(羥基)甲基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羥基-3-(哌啶-1-基磺?；?苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羥基-3-(N-異丙基氨磺?；?苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(N，N-二乙基氨磺?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-環(huán)己基氨磺?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2- (((4- (3- (N- ((1R，2R，4S)-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)氨磺?；?~4~ 羥基苯氧基)-3， 5_ 二溴苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羥基-3-(吡咯烷-1-基磺?；?苯氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)乙酸；2-(((3，5-二溴-4-(4-羥基-3-甲苯磺?；窖趸?苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸。
9.一種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物以及可藥用載體、 稀釋劑或賦形劑。
10.一種預(yù)防或治療由血脂異?；蚍逝忠鸬募膊〉姆椒ǎㄏ蛴写诵枰幕颊呤┯糜行?、無毒量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或合適的藥物組合物。
11.一種用于治療/減輕血脂異?；蚍逝值乃幬铮浒ㄏ蛴写诵枰幕颊呤┯们笆鰴?quán)利要求中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物、其藥物組合物和含有其的藥物作為適用于治療前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述疾病的藥物的用途。
13.中間體，選自2-(((3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5-二氯-4-((6-甲氧基_[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)乙酸乙酯；2-(( (3-芐基-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5- 二溴-4- (3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-((6-甲氧基_[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)乙酸乙酯；2-(((3，5-二氯-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2- (((4- (3-芐基-4-甲氧基苯氧基)-3，5- 二溴苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯； 2-(((3，5-二溴-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-((6-甲氧基_[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-異丙基-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3,5- 二溴-4- (3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(( (3-芐基-4-甲氧基苯氧基)_3，5-二溴苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯； 2-(( (3-芐基-4-甲氧基苯氧基)_3，5-二溴苯亞甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯； 2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)-2-苯基乙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(仲丁基)-4-乙氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丁酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-((6-甲氧基_[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-((6-甲氧基_[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基)氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)丁酸乙酯；2- (((4- (3-芐基-4-甲氧基苯氧基)-3，5- 二溴苯亞甲基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(((4-(3-(仲丁基)-4-甲氧基苯氧基)-3，5-二氯苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(叔丁基)-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-(3-乙基-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯； 2-(((3,5- 二溴-4- (3- (4-氯苯甲?；?-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基) 丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-氯苯甲?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(4-溴苯甲酰基)-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(3-氯苯甲?；?-4-羥基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-基磺?；?苯氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(N-異丙基氨磺?；?-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(3-(N，N-二乙基氨磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)丙酸乙酯；2-(((3,5-二溴-4-(3-(N-環(huán)己基氨磺?；?-4-甲氧基苯氧基)苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((4-(3-(N-((lR，2R，4S)_ 雙環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基)氨磺酰基)_4_ 甲氧基苯氧基)-3，5-二溴苯亞甲基)氨基)氧基)丙酸乙酯；2-(((3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺?；?苯氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)乙酸乙酯；2-(((3,5- 二溴-4- (4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基磺?；?苯氧基)苯亞甲基)氨基) 氧基)丙酸乙酯。
14.權(quán)利要求13中的化合物，其適合作為制備式(I)化合物的中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新化合物，其為甲狀腺受體的配體并且優(yōu)選地對甲狀腺激素受體β(TR-β)具有選擇性。而且，本發(fā)明涉及制備這些化合物、其互變異構(gòu)形式、其合成中所涉及的新中間體、其可藥用鹽的方法，還涉及使用這些化合物的方法以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號C07D211/96GK102197019SQ200980142680
公開日2011年9月21日 申請日期2009年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月27日
發(fā)明者普雷蒂·拉瓦爾, 紹林·拉瓦爾 申請人:卡迪拉保健有限公司