作為類香草素受體配體的被取代的、含有雜芳環(huán)吡唑的羧酰胺和脲衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及被取代的、含雜芳環(huán)吡唑(heteroaromaticpyrazole)的羧酰胺與脲衍生物，其為類香草素受體(vanilloidreceptor）的配體，本發(fā)明還涉及含此類化合物的藥物組合物，以及使用此類化合物治療和/或預防疼痛及其它疾病和/或失調(diào)。
【專利說明】作為類香草素受體配體的被取代的、含有雜芳環(huán)吡唑的羧酰胺和脲衍生物
[0001]本發(fā)明涉及被取代的、含雜芳環(huán)吡唑(heteroaromatic pyrazole)的羧酰胺與脲衍生物，其為類香草素受體(vanilloid receptor)的配體，本發(fā)明還涉及含此類化合物的藥物組合物，以及使用此類化合物治療和/或預防疼痛及其它疾病和/或失調(diào)。
[0002]疼痛治療，尤其是神經(jīng)性疼痛，在醫(yī)學界極為重要。世界各地都需要有效治療疼痛的方法。對慢性及非慢性疼痛狀態(tài)給予患者關(guān)注的及目標導向的治療的迫切需求，這被認為是成功的且有效的治療患者疼痛的方式，其也被記載在許多科學研究中，這些研究近期出現(xiàn)在應用止痛藥領(lǐng)域或?qū)Ω惺艿幕A(chǔ)研究中。
[0003]類香草素受體亞型I (VR1/TRPV1)，通常也稱為辣椒素受體，是治療疼痛的一合適起始點，尤其是選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛與內(nèi)臟疼痛的疼痛。尤其是，該受體會被類香草素(例如辣椒素)、熱與質(zhì)子激發(fā)，且在形成疼痛上扮演著核心角色。此外，該受體對許多其它生理與病理生理過程也極為重要，且是在治療許多其它疾病，例如偏頭痛、抑郁癥、神經(jīng)退化性疾病、認知疾患、焦慮狀態(tài)、癲癇癥、咳嗽、腹瀉、瘙癢癥、炎癥、心血管系統(tǒng)疾病、飲食異常、藥物依賴、藥物濫用及尿失禁時的合適靶標。
[0004]還需要其它的化合物，需要該其它化合物不僅對類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)本身具親和性(效力，療效)，還要具有類似的或更好的性能。
[0005]因此，改善該化合物的代謝穩(wěn)定性、在水性介質(zhì)中的溶解度或可透性是有利的。這些因素有益于口服生物利用率，或可改變PK/PD(藥物動力學/藥效學)的性質(zhì)；例如，其可導致更有利的效力期限。
[0006]因此，本發(fā)明的目標是提供新穎化合物，優(yōu)選具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物的優(yōu)點。尤其是，該化合物應該適合做為藥物組合物的藥理活性成分，優(yōu)選，在治療和/或預防至少部分地由類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)介導的失調(diào)或疾病的藥物組合物中的活性成分。
[0007]此目標已通過本權(quán)利要求的主題及本文描述的主題達成。
[0008]意外地發(fā)現(xiàn)，如下所示通式(I)的被取代化合物，對類香草素受體亞型I (VRl/TRPVl受體)具有相當強的親和性，因此特別地適合用于預防和/或治療至少部分地由類香草素受體I (VR1/TRPV1)介導的失調(diào)或疾病。
[0009]因此，本發(fā)明涉及通式(I)的取代化合物，
【權(quán)利要求】
1.通式（I)的取代化合物
2.按照權(quán)利要求1的取代的化合物，其特征在于：n代表1。
3.按照權(quán)利要求1或2的取代的化合物，其特征在于：Y代表O。
4.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，其特征在于： R1代表子結(jié)構(gòu)（Tl)，其中
5.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，其特征在于： R2代表CV4脂族殘基，其未被取代，或被一個或多個各自相互獨立地選自下列的取代基單或多取代：F、Cl、Br、I，或代表未取代的C3_6環(huán)脂族殘基。
6.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，其特征在于： R3選自H、甲基和乙基。
7.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，其特征在于： R3a選自H、甲基和乙基， R4a代表H、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，其中苯基未被取代，或被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO2, CN、CF3> CF2H, CFH2,CF2Cl' CFCl2' OH、NH2, NH (C1^4 烷基)和 N (C1^4 烷基)(C1^4 烷基)、C1^4 烷基和 O-C1^4-烷基；R4b代表H、甲基或乙基， 或R4a和R4b與連接它們的碳原子共同形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
8.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，其特征在于： Z代表N，R4a代表H;或 Z代表CR4b，R4a和R4b各自代表H ;或 Z代表CR4b，R4a代表甲基，R4b代表H。
9.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，其特征在于：通式（I)的子結(jié)構(gòu)（T2)
10.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，其特征在于： R5和R9各自相互獨立地選自
H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、CF2H、CFH2、0H、0CF3、0CF2Cl、0CFCl2、SH、SCF3、NH2、C(=0) -NH2,甲基、乙基、叔丁基、O-甲基、NH-甲基和N(甲基）2 ； R6和R8各自相互獨立地選自
H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、CF2H、CFH2、0H、0CF3、0CF2Cl、0CFCl2、SH、SCF3、NH2、C(=0) -NH2,甲基、乙基、叔丁基、O-甲基、NH-甲基和N(甲基）2， R7選自
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2, CF3> CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, OH、OCF3> OCF2H, OCFH2, OCF2Cl,OCFCl2、SH、SCF3> SCF2H, SCFH2、SCF2Cl、SCFCl2、NH2、C (=0) -NH2 ；C1,脂族殘基、(C1^8脂族基）-OH、（Cu脂族基）-O-C1,脂族殘基、(C1^8脂族基）-O- (Cu脂族基）-OH, (C1^8脂族基）-O- (C1^8脂族基）-O-C1,脂族殘基、（(V8脂族基）-NH-C1,脂族殘基、（(V8脂族基）-NH- ((V8脂族殘基）-OH、（(V8脂族基）-N (C1,脂族殘基）-(C1^8脂族殘基)-OH、（(V8 脂族基)-NH-S (=0) 2-Ch。脂族殘基、（(V8 脂族基)-NH-S (=0) 2_NH2、(C1^8 脂族基）-S (=0) 2-C^o脂族殘基、C (=0) -C1,脂族殘基、C (=0) -NH-C1,脂族殘基， O-C1^10脂族殘基、O- (C1^8脂族基）-O-C1^10脂族殘基、O- (C1^8脂族基）-0H, NH-C1,脂族殘基、N (C1,脂族殘基）2、NH- (C1^8脂族基）-O-C1,脂族殘基、NH- (C1^8脂族基）-OH,NH-C (=0) -C1,脂族殘基、N (C1,脂族殘基）（C (=0) -C1,脂族殘基）,N (Cwo脂族殘基）[(C^8 脂族基）-O-C1,脂族殘基]、N (C1,脂族殘基）[(C1^8 脂族基）-OH]、NH-S (=0) 2-Ch。脂族殘基、N (C1,脂族殘基）[S (=0) 脂族殘基]， S (=0) 2-C^o 脂族殘基、S (=0) ^NH-Cwo 脂族殘基、S (=0) 2-N (C1,脂族殘基）2、S-C1,脂族殘基， 其中每個上述C1,脂族殘基和Ci_8脂族基在每種情況下可以未被取代，或被OH單取代； C3-10環(huán)脂族殘基、c(=0)-c3_10環(huán)脂族殘基、C (=0) NH-C3,環(huán)脂族殘基、O-C3,環(huán)脂族殘基、O- (C^8脂族基）-C3-J0環(huán)脂族殘基、S_C3_1(I環(huán)脂族殘基、S- (C^8脂族基）-C3-J0環(huán)脂族殘基、NH-C3,環(huán)脂族殘基、NH-C (=0) -C3_10環(huán)脂族殘基、NH- (C1^8脂族基）_C3_1(I環(huán)脂族殘基、N (C1,脂族殘基）（C3_1(l環(huán)脂族殘基）、3至10元雜環(huán)脂族殘基、C (=0) - (3至10元雜環(huán)脂族殘基）、C (=0) -NH- (3至10元雜環(huán)脂族殘基）、0_ (3至10元雜環(huán)脂族殘基）、0_ (C1^8脂族基）-(3至10元雜環(huán)脂族殘基）、S- (3至10元雜環(huán)脂族殘基）、S- ((V8脂族基）-(3至10元雜環(huán)-脂族殘基）、NH- (3至10元雜環(huán)脂族殘基）、NH-C (=0) - (3至10元雜環(huán)脂族殘基）、NH_ (C1^8脂族基）-(3至10元雜環(huán)脂族殘基）、N (C1,脂族殘基）（3至10元雜環(huán)脂族殘基）， 其中每個上述殘基在每種情況下可以任選通過Q_8脂族基橋接， 其中在每種情況下，相互獨立地，C1,脂族殘基和CV8脂族基可以未被取代，或被OH單取代， 其中在每種情況下，相互獨立地，C3_1(l環(huán)脂族殘基和3至10元雜環(huán)脂族殘基分別可以未被取代，或被一個或多個各自相互獨立地選自下列的取代基單或多取代：F、Cl、Br、I、NO2, CN、OH、=0、O-Ch 烷基、OCF3> C1^4 烷基、CF3> SH、S-C1^4 烷基、SCF3> NH2, NH(C1^4 烷基)和N(C^4 烷基）2， 芳基、C (=0)-芳基、C (=0) -NH-芳基、O-芳基、O- (C1^8脂族基）-芳基、S-芳基、S- (Cu脂族基）-芳基、NH-芳基、NH-C (=0)-芳基、NH-S (=0) 2_芳基、NH- (C1^8脂族基）_芳基、N (C1,脂族殘基）（芳基）、雜芳基、C (=0)-雜芳基、C (=0) -NH-雜芳基、O-雜芳基、O- ((V8脂族基）-雜芳基、S-(雜芳基）、S- (C1^8脂族基）-(雜芳基）、NH-(雜芳基）、NH-C (=0)-雜芳基、NH-S (=0) 2-雜芳基、NH- (Cm脂族基）（雜芳基）、N (C1,脂族殘基）（雜芳基）， 其中每個上述殘基在每種情況下可以任選通過Q_8脂族基橋接， 其中在每種情況下，相互獨立地，上述殘基的C1,脂族殘基和Q_8脂族基可以未被取代，或被OH單取代， 其中在每種情況下，相互獨立地，上述殘基的芳基和雜芳基分別可以未被取代，或被一個或多個各自相互獨立地選自下列的取代基單或多取代：F、Cl、Br、I、NO2, CN、OH、O-C1^4烷基、O-Ch 亞烷基-O-Ch 烷基、0CF3、C^4 烷基、Ch 亞烷基-0-(^_4-烷基、CF3、CF2H、CHF2>SH、S-CV4烷基、SCF3、NH2, NHd4烷基)、Ν((^4烷基）2、苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分別未被取代，或被一個或多個各自相互獨立地選自下列的取代基單或多取代：F、Cl、Br、I、N02、CN、OH、0-Ch烷基、。_。卜4亞烷基-O-C^4烷基OCF3> C^4烷基、C^4亞烷基-0_。卜4_燒基、C(=0)-0H、CF3> CF2H' CHF2' NH2、NH(C1^4 烷基)、N(C1^4 烷基）2、SH、S-C1^4 烷基、SCF3 和S(=0) 20H。
11.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，其特征在于： R1代表子結(jié)構(gòu)（Tl)
12.按照前述權(quán)利要求的任一項的取代的化合物，選自： 1N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-2-(批啶-2-基）乙酰胺； 2N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (吡啶-2-基）丙酰胺；3N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(批啶-2-基）丙酰胺；4I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(批啶-2-基）脲；51-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基）-3-(批啶-2-基）脲；6N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (吡啶-3-基）乙酰胺； 7N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(批啶-3-基）乙酰胺； 8N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(批啶-3-基）丙酰胺；91-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基）-3-(批啶-3-基）脲；10N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (吡啶-4-基）乙酰胺； 11N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(吡啶-4-基）乙酰胺；12I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(批啶-4-基）脲； 13N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(嘧啶-4-基）乙酰胺；14IN-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (吡嗪-2-基）乙酰胺；151-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）_3_(噠嗪-4-基）脲； 16N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(嘧啶-5-基）乙酰胺； 17N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-2-(6-氯代吡啶-3-基)乙酰胺；18I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(5-氟吡啶-3-基）脲； 191-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-3-(2-甲基嘧啶-5-基）脲； 201-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-3-(1，3，5-三嗪-2-基）脲； 21I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-(甲磺?；┮一┻拎?3-基）脲； 22I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (5-氟-6-(2-(甲磺?；┮一┻拎?3-基）脲；23I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(5-氟-6-(2-(甲磺?；?乙基)吡啶-3-基）脲； 24I-((I-(3-氯苯基）-3-環(huán)丙基-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(5-氟-6-(2-(甲磺?；┮一┻拎?3-基）脲； 255-(3-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲基）吡啶一 2—甲酰胺； 265-(3-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）脲基）吡啶一 2 —甲酰胺； 27N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(甲磺酰氨基甲基）吡啶-3-基）丙酰胺； 28N-((5-(3-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）脲基）吡啶-2-基）甲基）甲磺酰胺； 29N-((5-(3-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）脲基）吡唳~2~基）甲基）氨基磺酰胺； 30N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-(羥甲基）吡唳_3_基)丙酰胺； 31(E)-l-((l-(3，3-二甲基丁-I-烯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-346-(羥甲基）吡啶- 3-基）脲； 32I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(羥甲基）吡唳_3_基）脲； 33I-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(羥甲基）吡唳_3_基）脲； 34I-((I-(3-氟-4-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(羥甲基)吡唳-3-基）脲； 35I-((I-(3-氟-4-甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(羥甲基)吡唳-3-基）脲； 361-(6-(羥甲基）吡啶-3-基）-3-((1-間甲基苯基-3-(三氟甲基）_1Η_吡唑-5-基）甲基）脲； 371-(6-(羥甲基）吡啶-3-基）-3-((1-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 381-(6-(羥甲基）吡啶-3-基）-3-((I-(3-異丙基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 39I-((I-(3-叔丁基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(羥甲基）吡啶-3-基）脲； 401-(6-(羥甲基）吡啶-3-基）-3-((1-(3-(甲氧基甲基）苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 411-((1-(3-( 二氟甲基）苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(羥甲基)吡唳-3-基）脲；42I-((I-(3-氰基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(羥甲基）吡啶-3-基）脲； 431-((1-(3-(二甲基氨基）苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(羥甲基)吡唳-3-基）脲； 44I-((I-(5-氯代吡啶-3-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(羥甲基)吡唳-3-基）脲； 451-(6-(羥甲基）吡啶-3-基）-3-((1-(6-甲氧基吡啶_3_基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 461-((1-(苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-346-(羥甲基）吡啶-3-基）脲； 47I-((I- (1H-吲哚-6-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(羥甲基)吡啶-3-基）脲； 48I-((1-(呋喃-3-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_ (6-(羥甲基）吡啶-3-基）脲； 49I-(6-(羥甲基）吡啶-3-基）-3- ((I-(噻吩-2-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 50I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(5-氟-6-(羥甲基)吡啶-3-基）脲； 51N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(2-羥乙基）吡啶-3-基)丙酰胺； 52I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羥乙基）吡啶-3-基）脲； 53N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-2-(6-((2-羥乙氧基）甲基）吡啶-3-基）丙酰胺； 54I-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基）脲； 555-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶一 2—甲酰胺； 565-(I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙_2_基）吡啶一 2 —甲酰胺； 575-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-苯基吡啶一 2 -甲酰胺； 585-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-氟苯基)吡啶一 2 -甲酰胺； 595-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-(4-(三氟甲基）苯基）吡啶一 2—甲酰胺； 605-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-氟苯基)吡啶一 2 -甲酰胺； 615-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-(4-(三氟甲基）苯基）吡啶一 2—甲酰胺；625-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-苯基嘧啶-2-甲酰胺； 635-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺； 645-(1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-(三氟甲基）苯基）嘧啶-2-甲酰胺； 655-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N-苯基嘧啶-2-甲酰胺； 665-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺； 675-(1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）-N- (4-(三氟甲基）苯基）嘧啶-2-甲酰胺； 681-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 691-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶_3_基）脲； 701-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）脲； 71I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羥乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 72I-((I-(3-氯苯基）-3-環(huán)丙基-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）脲； 73I-((I-(3-氯苯基）-4-甲基-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-羥乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 741-(6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((1-戊基-3-(三氟甲基）_1Η_吡唑-5-基）甲基）脲； 751-((1-(環(huán)丙基甲基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-羥乙基氨基)吡唳-3-基）脲； 76I-((I-環(huán)己基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）脲； 771-(6-(2-羥乙基氨基)吡啶-3-基）-3-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 78I-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羥乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 79I-((I-(3，4-二氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(2-羥乙基氨基)吡啶_3_基）脲； 801-(6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((1-(3-甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲；811-(6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((I-間甲基苯基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 82I- (6- (2-輕乙基氨基）吡唳-3-基）-3- ((I- (3-異丙基苯基）-3- ( 二氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 83I-((I-(3-叔丁基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羥乙基氨基)吡啶_3_基）脲； 84I-((3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基）苯基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_ (6-(2-羥乙基氨基)吡啶_3_基）脲； 85I-((3-叔丁基-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）脲； 861-(6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((1-(4-甲氧基苯甲基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 87I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-((2-羥乙基）（甲基)氨基)吡啶_3_基）脲； 88N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-((2-甲氧基乙基）（甲基）氨基）吡啶-3-基)丙酰胺； 89I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-((2-甲氧基乙基）（甲基）氨基)吡唳_3_基）脲； 90I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-((2-羥乙基）(甲基）氨基)吡唳_3_基）脲； 91N-(5-(l-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基）苯甲酰胺； 92N-(5-(I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基）苯甲酰胺； 93N-(5-(l-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺； 94N-(5-(I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺； 95N-(5-(l-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基）_1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基)-4-氯苯甲酰胺； 964-氯-N-(5-(l-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基)甲基氨基）-1_氧代丙-2-基）吡啶-2-基）苯甲酰胺； 974-氯-N-(5-(I-氧代-I-((1-(吡啶-3-基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基氨基)丙_2_基)吡唳-2-基)苯甲酰胺； 98N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (6-(甲基磺酰氨基）吡啶-3-基)丙酰胺； 99N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-(甲基磺酰氨基)吡啶_3_基)丙酰胺； 100N-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)丙酰胺；101N-(5-(3-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）脲基）吡啶-2-基）甲磺酰胺； 102N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (5-氟-6-(甲基磺酰氨基)吡啶_3_基)丙酰胺； 103N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(5-氟-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)丙酰胺； 104N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-2-(5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)丙酰胺； 105N-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_ (5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)丙酰胺； 106I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-( 二甲基氨基）-5-( 二氟甲基)吡唳-3-基）脲； 107I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-( 二甲基氨基）-5-( 二氟甲基)吡唳-3-基）脲； 108I- (6-(氮雜環(huán)丁燒-I-基)吡唳-3-基)-3- ((3-叔丁基-I- (3-氯苯基)-IH-批唑-5-基）甲基）脲； 1091-(6-(氮雜環(huán)丁烷-I-基)吡啶-3-基）-3-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 110I-((3-叔丁基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(3-羥基氮雜環(huán)丁燒-I-基)吡唳-3-基）脲； 111I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁燒-I-基)吡啶-3-基）脲； 112I-((I-(3-氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁燒-I-基)吡啶-3-基）脲； 1131-((1-(3-氯-4-氟苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-I-基)吡啶-3-基）脲； 114I-(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-I-基）吡啶-3-基）-3-((I-間甲基苯基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 1151-(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-I-基）吡啶-3-基）-3-((1-(3-異丙基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 116I-((I-(3-叔丁基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3-出-(3_羥基氮雜環(huán)丁烷-I-基)吡啶-3-基）脲； 117I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(3-羥基氮雜環(huán)丁燒-I-基)批唆-3-基） 脲； 1181-((1-(3-( 二甲基氨基）苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3- (6- (3-羥基氮雜環(huán)丁燒-I-基)吡啶-3-基）服； 1191-(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-I-基）吡啶-3-基）-3-((1-(3-甲氧基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲；120I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(吡咯烷-I-基）批唳-3-基）脲；1211-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基）甲基）-3-出-(吡咯 燒-I-基)卩比唳-3-基）脲；122I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(5-氟-6-(吡 咯燒_1_基)批唆_3_基）脲；1231-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基）甲基）-3-(5-甲氧 基-6-(吡咯烷-I-基)吡啶-3-基）脲；124(R)-I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(3-羥 基吡咯烷-I-基)吡啶-3-基）脲；125(S)-I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(3-羥 基吡咯烷-I-基)吡啶-3-基）脲；126(R)-I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(3-羥基吡 咯燒_1_基)批唆_3_基）脲；127(S)-I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(3-羥基吡 咯燒_1_基)批唆_3_基）脲；128I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-羥基吡 唳_3_基）脲；129N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-甲氧基吡 唳_3_基)丙酰胺；130I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(2-甲氧基嘧 啶-5-基）脲；131I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-甲氧基乙氧 基)吡啶-3-基）脲；132I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(2-甲氧基 乙氧基)卩比唳_3_基）服；133I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(2-羥乙氧 基)吡啶-3-基）脲；134I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-((2-羥乙 基氨基)甲基）卩比唳_3_基）脲；135I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-￠-(((2-羥乙 基）（甲基）氨基）甲基）吡啶-3-基）脲；1361-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-甲基吡 唳_3_基）脲；1371-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基）甲基）-3-(5-甲基吡 唳_3_基）脲；138I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(4，6-二甲基吡 唳_3_基）脲；139I- ((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-3-(5-(羥甲基）吡 唳~2~基）脲；140I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (5-(羥甲基）吡唳_3_基）脲； 1411-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-3-(6-(羥甲基)-2-甲基吡唳-3-基）脲； 142N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(5-氟-6-(羥甲基)吡啶-3-基)丙酰胺； 143I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_3_(6-(2-羥乙基)-2-甲基吡唳-3-基）脲； 144I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(1，2-二羥基乙基)吡啶-3-基）脲； 145I-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(1，2-二羥基乙基）吡 啶-3-基）脲； 146N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(2-羥乙基氨基)吡啶-3-基)丙酰胺； 147N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-2-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡唳_3_基)丙酰胺； 148N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）_2_(6-((2-羥乙基）（甲基）氨基）吡啶-3-基)丙酰胺； 149N-((l-(3-氯-4-氟苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基）-2-(6-(2-羥乙基)吡唳-3-基)丙酰胺； 150N-((I-(3-氯苯基）-3-環(huán)丙基-IH-吡唑-5-基）甲基）_2_(6-(2-羥乙基）批唳_3_基)丙酰胺； 1512-(6-(2-羥乙基）吡啶-3-基）-N-((I-間甲基苯基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）丙酰胺； 152I-((3-叔丁基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(2-羥乙基）批唳_3_基）脲； 153I-((3-叔丁基-I-(3-甲氧基苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_(6-(2-羥乙基)吡啶-3-基）脲； 154I-((3-叔丁基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(2-羥乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 155I-((I-(3，5-二氟苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）-3-(6-(2-羥乙基氨基)吡啶-3-基）脲； 1561-((1-(4-氯-3-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(6-(2-輕乙基氨基)吡唳-3-基）脲； 157I-(6-(2-羥乙基氨基）吡啶-3-基）-3-((I-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）脲； 1581-((1-(4-氟-3-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(6-(2-輕乙基氨基)吡唳-3-基）脲；159I-((3-叔丁基-I-(3-氯苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(甲基磺?；谆┻拎?3-基）脲； 160I-((3-叔丁基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(羥甲基）吡唳_3_基）脲； 161N-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基）甲基）-2-(6-(2-(甲磺?；?乙基)吡唳-3-基)丙酰胺； 162N-((5-(3-((I-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-5-基)甲基）脲基）嘧啶-2-基）甲基）甲磺酰胺；和 163I-((3-環(huán)丙基-I-(3-氟苯基）-IH-吡唑-5-基）甲基）_3_ (6-(羥甲基）吡唳_3_基）脲； 任選單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物形式、游離化合物和/或其生理上可接受的鹽形式。
13.藥物組合物，其含有至少一種按照權(quán)利要求1至12的任一項的取代化合物。
14.按照權(quán)利要求1至12的任一項的取代化合物，用于治療和/或預防一或多種選自下列的疾病和/或失調(diào)：疼痛，優(yōu)選，疼痛選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏；觸摸痛；灼痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)??；軸突損傷；神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選選自多發(fā)性腦硬化、阿爾茲海默氏疾病、帕金森氏癥和亨廷頓氏舞蹈癥；認知功能障礙，優(yōu)選認知缺失狀態(tài)，特別優(yōu)選記憶紊亂；癲癇；呼吸系統(tǒng)疾病，優(yōu)選選自哮喘、支氣管炎和肺部炎癥；咳嗽；尿失禁；膀胱活動過度（OAB);胃腸道的失調(diào)和/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風；眼發(fā)炎；皮膚刺激；神經(jīng)皮膚?。贿^敏性皮膚??；牛皮癬；白癜風；單純性皰疹；炎癥，優(yōu)選腸、眼睛、膀胱、皮膚或鼻粘膜的炎癥；腹瀉；瘙癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；風濕性疾??；進食障礙，優(yōu)選選自貪食癥、惡病體質(zhì)、厭食癥和肥胖癥；藥物依賴性；藥物濫用；藥物依賴性的戒斷癥狀；出現(xiàn)對藥物的耐受性，優(yōu)選對天然或合成的阿片樣物質(zhì)；藥物依賴性；濫用藥物；藥物依賴性的戒斷癥狀；酒精依賴性；酒精濫用和酒精依賴性的戒斷癥狀；多尿；尿鈉排泄抑制；影響心血管系統(tǒng)；失眠癥加劇；治療傷口和/或灼傷；治療隔斷神經(jīng)；增加性欲；調(diào)節(jié)運動行為；焦慮癥；局部麻醉和/或抑制不合需要的副作用，優(yōu)選，選自給予類香草素受體UVR1/TRPV1受體）激動劑所引發(fā)的高熱癥、高血壓和支氣管收縮,該激動劑優(yōu)選選自辣椒素、仙人掌毒素（resiniferatoxin)、奧伐尼（olvanil)、arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、nuvanil 和 capsavanil。
15.治療和/或預防選自下列的失調(diào)和/或疾病的方法：疼痛，優(yōu)選，疼痛選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏；觸摸痛；灼痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)病；軸突損傷；神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選選自多發(fā)性腦硬化、阿爾茲海默氏疾病、帕金森氏癥和亨廷頓氏舞蹈癥；認知功能障礙，優(yōu)選認知缺失狀態(tài)，特別優(yōu)選記憶紊亂；癲癇；呼吸系統(tǒng)疾病，優(yōu)選選自哮喘、支氣管炎和肺部炎癥；咳嗽；尿失禁；膀胱活動過度（OAB)；胃腸道的失調(diào)和/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風；眼發(fā)炎；皮膚刺激；神經(jīng)皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白癜風；單純性皰疹；炎癥，優(yōu)選腸、眼睛、膀胱、皮膚或鼻粘膜的炎癥；腹瀉；瘙癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；風濕性疾?。贿M食障礙，優(yōu)選選自貪食癥、惡病體質(zhì)、厭食癥和肥胖癥；藥物依賴性；藥物濫用；藥物依賴性的戒斷癥狀；出現(xiàn)對藥物的耐受性，優(yōu)選對天然或合成的阿片樣物質(zhì)；藥物依賴性；濫用藥物；藥物依賴性的戒斷癥狀；酒精依賴性；酒精濫用和酒精依賴性的戒斷癥狀；多尿；尿鈉排泄抑制；影響心血管系統(tǒng)；失眠癥加??；治療傷口和/或灼傷；治療隔斷神經(jīng)；增加性欲；調(diào)節(jié)運動行為；焦慮癥；局部麻醉和/或抑制不合需要的副作用，優(yōu)選，選自給予類香草素受體I (VR1/TRPV1受體）激動劑所引發(fā)的高熱癥、高血壓和支氣管收縮，該激動劑優(yōu)選選自辣椒素、仙人掌毒素（resiniferatoxin)、奧伐尼（olvanil)、arvanil、SDZ-249665 >SDZ-249482、nuvani l和capsavanil,該方法包括：給予哺乳動物有效量的至少一種按照權(quán)利要求I至12的任一項的化合物。
【文檔編號】C07D401/14GK103842357SQ201280036860
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月26日
【發(fā)明者】R.弗蘭克-福爾蒂恩, G.巴倫貝格, T.克里斯托弗, B.萊施, 李智雨 申請人:格呂倫塔爾有限公司